帕金森病相關(guān)惡性綜合征的研究進(jìn)展

董 寧 陳秋惠 張 穎 張醫(yī)芝 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

惡性綜合征(NMS)是指抗精神病藥物引起的一種少見且嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，臨床特征主要為發(fā)熱、肌強(qiáng)直、意識障礙和自主神經(jīng)功能紊亂。目前報(bào)道的NMS大多數(shù)發(fā)生于應(yīng)用抗精神病藥、抗抑郁藥物、抗躁狂藥物用藥過程中。1981年Toru等〔1〕最先報(bào)道在帕金森病(PD)治療過程中也可出現(xiàn)NMS以來，國內(nèi)外陸續(xù)開始有關(guān)于抗帕金森病藥物引起NMS的報(bào)道。據(jù)統(tǒng)計(jì)約有2.1%的PD患者在治療過程中出現(xiàn)NMS〔2〕，且PD相關(guān)NMS發(fā)病急、進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)。

1 病因及危險(xiǎn)因素

抗PD藥物，尤其是左旋多巴類藥物如美多芭、息寧的突然減量或停藥是引起NMS最常見的原因。其他抗PD藥物如普拉克索、安坦、金剛烷胺等減量或停藥也可能引起NMS。有報(bào)道左旋多巴“藥物假日療法”也容易引起NMS〔3〕。另外，PD患者用藥過程中若短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)高熱或PD原有癥狀突然加重，甚至無藥物治療變動(dòng)時(shí)也應(yīng)考慮是否有出現(xiàn)NMS的可能。PD患者在治療過程中有些因素可誘發(fā)NMS，較常見的有感染(呼吸道、泌尿道等)、氣溫升高、進(jìn)食不足、脫水、電解質(zhì)紊亂、月經(jīng)來潮、PD癥狀波動(dòng)、手術(shù)、便秘、腸梗阻及季節(jié)更換等〔4〕。

2 發(fā)病機(jī)制

目前，有關(guān)NMS的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。Figa-Talamanca等〔5〕認(rèn)為可能與PD患者突然停藥影響了多巴胺遞質(zhì)功能的平衡有關(guān)。還有部分學(xué)者認(rèn)為，抗PD藥物的突然減量或停藥，導(dǎo)致了下丘腦、黑質(zhì)-紋狀體以及皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)內(nèi)多巴胺能物質(zhì)的缺乏，遞質(zhì)間的平衡被打破，而引起谷氨酸物質(zhì)的功能相對亢進(jìn)，從而誘發(fā)NMS〔6〕。一般認(rèn)為，肌強(qiáng)直等PD原有癥狀的惡化與突然減量或停藥后黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的多巴胺濃度迅速下降，中樞及外周的多巴胺能神經(jīng)元的多巴胺抑制作用減弱，而膽堿能作用相對增強(qiáng)有關(guān)。發(fā)熱與下丘腦損害、感染以及橫紋肌溶解后釋放的致熱源等多種因素綜合作用所致。Horn等〔7〕尸檢發(fā)現(xiàn)NMS患者下丘腦前外側(cè)區(qū)域存在局灶性壞死，這些部位剛好參與體溫的調(diào)節(jié)。自主神經(jīng)功能紊亂主要與下丘腦損害有關(guān)。意識障礙等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與皮質(zhì)多巴胺能物質(zhì)的缺乏有關(guān)。感染誘發(fā)NMS可能因?yàn)楦腥竞筢尫诺募?xì)胞因子導(dǎo)致全身的炎癥反應(yīng)，同時(shí)部分細(xì)胞因子直接影響了神經(jīng)遞質(zhì)的運(yùn)輸或傳遞，引起顱內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元功能的缺陷〔8〕。

3 臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)類似抗精神病藥引起的NMS，以發(fā)熱、肌強(qiáng)直、意識障礙和自主神經(jīng)功能紊亂為主要表現(xiàn)，較常見的并發(fā)癥包括橫紋肌溶解、急性腎衰竭(ARF)、吸入性肺炎、肺水腫、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)和深靜脈血栓。(1)缺乏感染基礎(chǔ)的高熱是NMS患者最常見的臨床表現(xiàn)，且往往先于其他癥狀出現(xiàn)，典型者體溫在1～2 d內(nèi)達(dá)39℃ ～41℃，解熱鎮(zhèn)痛藥物治療一般無效。疾病的后期可能并發(fā)肺部、泌尿道等感染，也成為發(fā)熱的重要來源之一。(2)原有PD癥狀的惡化:明顯肌強(qiáng)直，同時(shí)可能出現(xiàn)構(gòu)音障礙和吞咽困難，嚴(yán)重者出現(xiàn)緘默、木僵。有的還可能出現(xiàn)屈曲體姿、步態(tài)異常、情緒異常及認(rèn)知功能下降等。(3)意識障礙:意識障礙的程度包括昏睡、譫妄及昏迷?；杳曰颊咄榘l(fā)高熱、吸入性肺炎、DIC及ARF等嚴(yán)重并發(fā)癥。(4)自主神經(jīng)功能紊亂:表現(xiàn)為心動(dòng)過速、呼吸急促、皮膚血管擴(kuò)張、多汗或無汗、非阻塞性腸梗阻、血壓波動(dòng)及聲帶麻痹等。(5)血清肌酸激酶(CK)升高:PD相關(guān)NMS患者血清CK水平較無NMS的PD患者明顯升高。NMS患者多數(shù)伴有橫紋肌溶解。心肌損害在NMS患者中亦十分常見，除表現(xiàn)為心肌酶學(xué)如CK、CK-MB及血清肌球蛋白輕鏈1(MLC1)明顯增高外，心電圖上還可出現(xiàn)QT間期延長、異常Q波、ST段上抬及T波倒置等異常表現(xiàn)〔9〕。故血清CK增高考慮主要與橫紋肌溶解及心肌損害有關(guān)。(6)DIC:DIC是NMS最嚴(yán)重的并發(fā)癥。重癥肺炎合并缺氧、橫紋肌溶解等是DIC的主要原因。(7)ARF:主要由橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿阻塞腎小管所致?；颊呖赡芏虝r(shí)間內(nèi)出現(xiàn)少尿、無尿，腎功能進(jìn)行性惡化。

4 診斷及鑒別診斷

目前國內(nèi)外尚無關(guān)于PD相關(guān)的NMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本病的診斷主要根據(jù)用藥史及臨床表現(xiàn)。日本學(xué)者建議采用改良的Levenson〔10〕NMS診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下3個(gè)主要表現(xiàn)或2個(gè)主要表現(xiàn)同時(shí)伴有4個(gè)次要表現(xiàn)即可診斷:(1)主要表現(xiàn):發(fā)熱，PD原有癥狀的惡化，血清CK升高。(2)次要表現(xiàn):心動(dòng)過速，血壓異常，呼吸頻率加快，意識障礙，出汗異常，白細(xì)胞增多。

臨床上PD相關(guān)的NMS、抗精神病藥物引起的NMS和惡性高熱的臨床表現(xiàn)極其相似，主要注意從以下幾個(gè)方面鑒別〔11〕:(1)遺傳學(xué):PD相關(guān)的NMS和抗精神病藥物引起的NMS屬于散發(fā)性，而惡性高熱呈常染色體遺傳與散發(fā)并存。(2)基礎(chǔ)疾病。(3)誘因:PD相關(guān)的NMS的誘因是抗PD藥物(特別是左旋多巴)的減量或停藥;抗精神病藥物引起的NMS的誘因?yàn)榭咕癫∷幬锘蚰承┌捕▌┑膽?yīng)用;惡性高熱的誘因多為吸入性麻醉。(4)三者均可出現(xiàn)體溫顯著升高、肌張力增高、意識障礙、血清CK增高和橫紋肌溶解的表現(xiàn)，但惡性高熱不存在自主神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)。

5 治療原則

早期診斷和治療是非常重要的，一經(jīng)診斷應(yīng)立即開始治療，避免出現(xiàn)DIC、ARF等并發(fā)癥。目前尚無PD相關(guān)NMS的規(guī)范治療指南，一般可以參考日本學(xué)者2003年發(fā)表的對于該病的診療專家共識〔12〕。主要包括以下幾個(gè)方面:(1)靜脈輸液:維持水及電解質(zhì)的平衡。注意補(bǔ)液量及補(bǔ)液速度，以免加重其他器官損害。(2)物理降溫:NMS患者存在持續(xù)性高熱，但對藥物降溫效果又不明顯，所以物理降溫尤為重要。(3)藥物治療:左旋多巴、溴麥角環(huán)肽和丹曲林是目前發(fā)現(xiàn)對治療有效的藥物〔11，12〕。原則上應(yīng)盡早給予NMS發(fā)病前劑量的抗PD治療藥物，口服困難者采取胃管給藥;胃腸吸收差或胃腸手術(shù)后禁食水者可靜脈給藥。Sato等〔13〕發(fā)現(xiàn)，甲潑尼松龍沖擊療法可縮短N(yùn)MS患者的病程，加速緩解癥狀，但尚無大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)，故激素在NMS治療中的療效還需要進(jìn)一步觀察。(4)合并感染、DIC及ARF:合并感染者給予足量、有效的抗生素抗感染治療。DIC一旦診斷應(yīng)立即靜脈給予肝素治療。出現(xiàn)ARF時(shí)應(yīng)積極透析治療，直到患者尿量恢復(fù)正常。最近有報(bào)道顯示適當(dāng)補(bǔ)充堿性液體如碳酸氫鈉溶液有利于預(yù)防腎衰竭的發(fā)生〔14〕。

6 預(yù)后

盡管本病發(fā)病急、進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)，但是如果及時(shí)盡早發(fā)現(xiàn)并給予左旋多巴類藥物和對癥治療，多數(shù)患者預(yù)后良好。超過三分之二的患者經(jīng)過早期積極治療后惡性綜合征的癥狀可以得到明顯緩解。高齡、顯著肌強(qiáng)直、意識障礙、出現(xiàn)DIC及ARF等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者預(yù)后不良。本病易誤診或漏診，并發(fā)DIC和ARF是本病的主要死因〔15〕。

1 Toru M，Matsuda O，Makiguch K，et al.Neuroleptic malignant syndrome like state following a withdrawal of antiparkinsonian drugs〔J〕.J Nerv Ment Dis，1981;169(5):324-7.

2 Harada T，Mitsuoka K，Kumagai R，et al.Clinical features of maligant syndrome in Parkinson's disease and related neurological disorders〔J〕.Parkinsonism Relat Disord，2003;9(suppl 1):15-23.

3 Di Rosa AE，Morgante L，Coraci MA，et al.Functional hyperthermia due to central dopaminergic impairmen〔tJ〕.Funct Neurol，1988;3(2):211-5.

4 Shimada J，Sakakibara R，Uchiyama T，et al.Intestinal pseudo-obstruction and neuroleptic malignant syndrome in a chronically constipated parkinsonian patient〔J〕.Eur J Neurol，2006;13(3):306-7.

5 Figa-Talamanca L，Gualandi C，Di Meo L，et al.Hyperthermia after discontinuance of levodopa and bromocriptine therapy:impaired dopamine receptors a possible cause〔J〕.Neuroloy，1985;35(2):258-61.

6 Kornhuber J，Weller M.Neuroleptic malignant syndrome〔J〕.Curr Opin Neurol，1994;7(4):353-7.

7 Horn E，Lach B，Lapierre Y，et al.Hypothalamic pathology in the neuroleptic malignant syndrome〔J〕.Am J Psychiatry，1988;145(5):617-20.

8 王紅星，楊曉蘇，張 樂，等.帕金森病撤藥惡性綜合征(附1例報(bào)告)〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011;28(8):731.

9 Sato Y，Honda Y，Asoh T，et al.Cardiac involvement in malignant syndrome in Parkinson's disease〔J〕.Eur Neurol，2005;54(2):88-92.

10 Levenson JL.Neuroleptic malignant syndrome〔J〕.Am J Psychiatry，1985;142(10):1137-45.

11 Mizuno Y，Takubo H，Mizuta E，et al.Malignant syndrome in Parkinson's disease:concept and review of the literature〔J〕.Parkinsonism Relat Disord，2003;9(Suppl 1):3-9.

12 Ikebe S，Harada T，Hashimoto T，et al.Prevention and treatment of malignant syndrome in Parkinson's disease:a consensus statement of the malignant syndrome research group〔J〕.Parkinsonism Relat Disord，2003;9(Suppl 1):47-9.

13 Sato Y，Asoh T，Metoki N.Efficacy of methylprednisolone pulse therapy on neuroleptic malignant syndrome in Parkinson's disease〔J〕.J Neuol Neurosurg Psychiatry，2003;74(5):574-6.

14 Reubach U，Dutsch C，Biemann T，et al.Mannaging an effective treament for neuroleptic malignant syndrome〔J〕.Crit Care，2007;11(1):R4.

15 Takubo H，Haraada T，Hashimoto T，et al.A collaborative study on the malignant syndrome in Parkinson's disease and related disorders〔J〕.Parkinsonism Relat Disord，2003;9(Suppl 1):31-41.