阿爾茨海默病治療的研究進(jìn)展

溫蒲圓 周 軍 (中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長沙 4003)

阿爾茨海默病(AD)是一種多病因神經(jīng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為近期記憶功能障礙，隨后為持續(xù)性學(xué)習(xí)能力減退，判斷推理喪失、失語、運(yùn)動(dòng)障礙等，病理特征為廣泛的大腦皮質(zhì)萎縮(尤以額葉、顳葉更明顯)，鏡檢可見皮質(zhì)神經(jīng)元丟失，伴有膠質(zhì)細(xì)胞增生與皮質(zhì)下繼發(fā)脫髓鞘;在大腦皮層和海馬區(qū)域出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)以及腦內(nèi)局部炎癥構(gòu)成的老年斑(SPs)，神經(jīng)元內(nèi)形成病理性的纖維纏結(jié)(NFTs)，突觸異常、星形細(xì)胞增生樣反應(yīng)，神經(jīng)元內(nèi)也呈現(xiàn)顆粒空泡變性等。AD病因十分復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Aβ沉積激活小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎性反應(yīng)是AD的核心病理機(jī)制〔1〕。目前尚無根治或完全逆轉(zhuǎn)病程的藥物，但人們對(duì)AD的研究從未停止過，研究者們嘗試了多種藥物和多種治療策略來改善AD患者的癥狀，本文就近年來AD的治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物

神經(jīng)化學(xué)研究表明，AD患者腦內(nèi)有明顯的中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)不足，導(dǎo)致患者記憶力減退，定向力喪失，行為和個(gè)性改變等。因此，增強(qiáng)膽堿能作用是治療AD的重要途徑。加強(qiáng)膽堿能神經(jīng)效應(yīng)有三種途徑:給乙酰膽堿酯前體藥物、膽堿酯酶抑制劑(ChEI)及膽堿能受體激動(dòng)劑。目前重點(diǎn)研究的是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)。AChEI可通過減少ACh的降解來提高突觸間隙中ACh的濃度，從而提高中樞膽堿活性，它是目前最常用并被認(rèn)為是治療AD最有希望的藥物之一?，F(xiàn)今臨床應(yīng)用較廣的是第二代AChEI，即鹽酸多奈哌齊(安里申，aricept)〔2〕、重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)〔3〕、加蘭他敏、石杉?jí)A甲。①多奈哌齊，能減緩海馬萎縮的進(jìn)程，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。研究表明多奈哌齊可改善 AD癥狀，近期的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照(RCT)研究顯示輕-中度AD患者服用多奈哌齊較安慰劑或未治療者能減慢病情進(jìn)展〔4〕。②加蘭他敏，是石蒜科植物中的生物堿，不僅能抑制ACh而增加Ach水平，還可調(diào)節(jié)腦外部煙酸受體而增加Ach的釋放。研究表明，加蘭他敏可安全用于老年重度AD患者的治療，使患者的認(rèn)知功能得到改善，但日常生活參數(shù)改變不明顯〔5〕。③卡巴拉汀，是毒扁豆堿的氨基甲酸衍生物，能選擇性增強(qiáng)腦皮質(zhì)和海馬等部位的Ach活性，減慢β淀粉樣前體蛋白(APP)的形成，從而改善AD患者的認(rèn)知功能。有研究表明，AD患者口服卡巴拉汀后，進(jìn)展性病情惡化量表評(píng)分有顯著改善。④石杉?jí)A甲是劉嘉森等從民間草藥千層塔(蛇足石杉)中分離得到的一種新型石松類生物堿有效單體，是一種可逆性AChEI，具有促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持的作用。任曉蕾等〔6〕對(duì)國內(nèi)5項(xiàng)RCT研究進(jìn)行薈萃分析表明，石杉?jí)A甲可顯著提高輕-中度 AD患者的《簡易精神狀態(tài)檢查表，MMSE》評(píng)分，顯著降低《日常生活量表》評(píng)分。

2 抗Aβ治療

APP可被分泌蛋白酶切割，產(chǎn)生可溶性APP片段羧基末端片段(β-CTF)，后者再經(jīng) γ-分泌酶切割產(chǎn)生 Aβ40 或 Aβ42，余下的細(xì)胞內(nèi)主鏈AICD在胞質(zhì)內(nèi)代謝。AD患者腦中APP主要經(jīng)分泌酶途徑降解，從而使Aβ生成增多。Aβ是老年斑的主要成分，具有極強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，能導(dǎo)致神經(jīng)元膜上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，引起神經(jīng)元細(xì)胞膜破壞，通透性增加，大量Ca離子涌入細(xì)胞內(nèi)，依次激活鈣依賴性激酶、蛋白酶、脂肪酶，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷乃至死亡〔7〕。因此，Aβ積聚是AD發(fā)病的起始因素。針對(duì)Aβ的產(chǎn)生，其常用藥物有分泌酶抑制劑、調(diào)節(jié)膽固醇藥物等。應(yīng)用分泌酶抑制劑治療AD尚在研究階段，還面臨諸多問題，有文獻(xiàn)報(bào)道只要部分抑制其中任一種分泌酶，使Aβ水平下降30% ～50%即可獲得明顯療效。

近年來人們認(rèn)識(shí)到膽固醇是AD發(fā)病一個(gè)確定的危險(xiǎn)因素。Arvik報(bào)道，臨床研究顯示膽固醇和AD關(guān)系密切，膽固醇水平的調(diào)節(jié)影響著A的合成，降低血膽固醇的他汀類藥物對(duì)AD有防治性作用。Sparks等〔8〕在一項(xiàng)入選67例輕-中度AD患者的單中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究中使用阿托伐他汀治療后，結(jié)果表明治療組的認(rèn)知功能優(yōu)于對(duì)照組。但在另一項(xiàng)研究中報(bào)道，他汀類不僅降低寡聚肽Aβ水平而且降低纖維型Aβ的水平，但他汀類的保護(hù)性效應(yīng)與高脂水平無關(guān)，可能與他汀類的抗炎效應(yīng)或改變腦和血漿中Aβ的循環(huán)有關(guān)，而不是直接與膽固醇相互作用〔9〕。

3 腦循環(huán)改善劑和腦代謝激動(dòng)劑

研究表明，AD患者存在糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等代謝障礙，同時(shí)其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦循環(huán)改善藥與具有腦血管擴(kuò)張作用的腦代謝激活藥成為AD治療的一大類可供選用的藥物。腦細(xì)胞代謝激活藥(益智劑)為一類γ-氨基丁酸衍生物，有吡拉西坦(腦復(fù)康)、奧拉西坦、氨基酸/低分子肽(腦活素)等。70例AD經(jīng)服用奧拉西坦或吡拉西坦后其MMSE分?jǐn)?shù)明顯升高，說明病人在總體上有明顯的改善〔10〕。最新研制的萘非西坦被認(rèn)為更有效，更安全。腦血液循環(huán)促進(jìn)藥包括雙氫麥角堿、尼麥角林等。

4 抗氧化治療

老年人的防御體系功能減弱，腦內(nèi)自由基的清除能力降低。當(dāng)AD患者腦內(nèi)氧化程度增高，自由基產(chǎn)生增多，膜脂質(zhì)的過氧化作用以及蛋白質(zhì)、DNA的氧化作用使細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境、能量代謝和遺傳等方面均發(fā)生了破壞性的變化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡而引起AD。多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明:維生素E和維生素C有延緩AD發(fā)病的作用〔11〕。維生素C具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜。綠茶及綠茶多酚是公認(rèn)的抗氧化劑，可減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制氧化性DNA損傷，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程，并可能抑制AchE活性，干預(yù)APP的產(chǎn)生，減輕A的沉積，從而干預(yù)AD的病理過程，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用〔12〕。褪黑素是一種內(nèi)源性自由基清除劑，能降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，從而發(fā)揮抗自由基作用。其他自由基清除藥TA9902、甲磺酸去鐵胺、艾地苯醌等也有較強(qiáng)的抗氧化作用。

5 抗炎與免疫療法

近年來，補(bǔ)體系統(tǒng)在AD的作用機(jī)制、預(yù)防與治療的重要性越來越受到人們的重視。補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的損害是Aβ細(xì)胞毒性作用機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)之一。Aβ能與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的受體結(jié)合，激活腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞〔13〕，激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，上調(diào)補(bǔ)體成分的表達(dá)，從而促使Aβ沉積以及SPs和NFTs的形成，導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷和死亡。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體片段C5a被認(rèn)為是致炎作用最強(qiáng)的補(bǔ)體成分〔14〕，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，補(bǔ)體可通過受損的血腦屏障進(jìn)入腦組織，在大腦內(nèi)由侵入或固有免疫細(xì)胞合成而大量增高激活〔15，16〕。因此C5a參與介導(dǎo)AD的炎癥反應(yīng)。C5a與C5a受體(C5aR)或C5L2受體相結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用，其中又以C5aR發(fā)揮生物學(xué)作用最為重要〔17〕。

鑒于C5a-C5aR在炎性病理反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，試圖探討阻斷C5a來治療補(bǔ)體過度活化誘發(fā)AD的新思路，設(shè)計(jì)開發(fā)特異性的拮抗藥物，阻斷C5a信號(hào)向下游傳導(dǎo)，減輕炎癥反應(yīng)，成為當(dāng)前研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。目前C5a的阻斷劑包括抗C5aR抗體、C5a反義肽、細(xì)菌來源的抑制性蛋白和C5a受體拮抗劑等，其中使用最廣的是C5a受體拮抗劑。C5a受體拮抗劑根據(jù)其結(jié)構(gòu)大致分為肽類和非肽類〔18〕。PMX-53〔19〕是應(yīng)用最廣泛的環(huán)肽類C5a受體拮抗劑。已報(bào)道的非肽類C5a受體拮抗劑包括W-54011、5，6，7，8-四氫喹啉類衍生物等。隨著補(bǔ)體與 AD在預(yù)防和治療的不斷深入研究，C5a及其受體的拮抗劑有望為炎性疾病、血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來新的希望。

神經(jīng)病理學(xué)研究表明，AD患者與年齡匹配的健康人群相比，腦內(nèi)的急性期反應(yīng)物、細(xì)胞因子和補(bǔ)體蛋白等物質(zhì)水平明顯增高。AD患者的大腦局部炎癥反應(yīng)明顯〔20〕，該觀察結(jié)果引發(fā)了采用類固醇或非類固醇抗炎藥(NSAIDs)進(jìn)行的一系列臨床試驗(yàn)。許多研究支持抗炎藥物可延遲AD的發(fā)生和發(fā)展，一項(xiàng)回顧性流行病學(xué)研究顯示NSAIDs和固醇類抗炎藥物的治療可使AD的危險(xiǎn)性減低50%〔21〕。流行病學(xué)的研究提示，經(jīng)常服用阿司匹林或消炎鎮(zhèn)痛藥物的老年人患AD和認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減緩AD惡化，這是因?yàn)榘⑺酒チ志哂性黾幽X血流量、改善腦功能障礙的作用。臨床NSAIDs常用藥物有布洛芬，雙氫麥角胺，吲哚美辛〔22〕。有研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs有降低Aβ42的作用，可能與改變?chǔ)?分泌酶活性有關(guān)〔23〕，體外實(shí)驗(yàn)也證明NSAIDs還可抑制Aβ聚集。但最近的研究卻發(fā)現(xiàn)NSAIDs并不能降低AD患者Aβ的產(chǎn)生，反而增加AD出血的風(fēng)險(xiǎn)〔24〕。NSAIDs對(duì)AD的治療還需要進(jìn)一步研究。

特異性抗體結(jié)合Aβ通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用而發(fā)揮Aβ的清除作用，在AD腦組織內(nèi)，可通過誘導(dǎo)Aβ成為抗原而使自身產(chǎn)生抗體(主動(dòng)免疫)或直接使用特異性抗體(被動(dòng)免疫)兩種方法實(shí)現(xiàn)。Elan公司進(jìn)行了 AN-1792疫苗(含Aβ1～42肽段和免疫佐劑QS-21)Ⅰ期和Ⅱa期臨床試驗(yàn)后，對(duì)免疫成功的AD患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)老年斑明顯減少，但神經(jīng)心理測定未發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組有明顯差別。以Aβ免疫AD病人，其免疫效果目前有待進(jìn)一步研究。目前有兩個(gè)二代疫苗在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，分別是諾華公司的CAD1和輝瑞公司的PF-04360365。被動(dòng)免疫系應(yīng)用抗Aβ抗體直接注射至體內(nèi)與Aβ結(jié)合、然后通過吞噬細(xì)胞加速Aβ的清除來實(shí)現(xiàn)。由Elan和惠氏公司研制的抗Aβ人源化抗體Bapineuzumab是第一個(gè)用于治療AD的抗體。研究表明，該抗體可清除聚集在AD病人大腦中的Aβ斑塊，目前正進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)〔25〕。

6 雌激素治療

雌激素在各種生理和生物過程中起重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病有明顯的性別差異。數(shù)據(jù)顯示老年女性更易患AD，而老年女性絕經(jīng)后雌激素水平急劇下降，雌激素缺乏可能是AD的危險(xiǎn)因素。實(shí)驗(yàn)表明，雌激素可以介導(dǎo)APP的降解水平，減少腦內(nèi)具神經(jīng)毒性的Aβ1～42產(chǎn)生和沉積，對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)也有調(diào)節(jié)作用，并調(diào)節(jié)載脂蛋白E的表達(dá)，維持細(xì)胞內(nèi)的鈣平衡，增加大腦的血流供應(yīng)，誘導(dǎo)海馬樹突棘的形成，抑制興奮性氨基酸的毒性，抗氧化和抗自由基的作用，以及抗凋亡作用，從而可以用于AD的治療。近年來，人們發(fā)現(xiàn)雌激素替代療法能延緩AD的發(fā)生，改善由其導(dǎo)致的認(rèn)知和記憶功能障礙。雌激素治療AD的確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步探討。

7 神經(jīng)干細(xì)胞治療和基因治療

自從在成人腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)后，闡明NSCs的增殖、遷移、分化機(jī)制引起了人們的重視。NSCs不僅能促進(jìn)神經(jīng)元的再生和腦組織的修復(fù)，而且通過基因修飾還可以用于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療。表達(dá)外源性神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)干細(xì)胞，在一定的誘導(dǎo)條件下，可分化成臨床所需的神經(jīng)細(xì)胞，修復(fù)各種病理引起的神經(jīng)元缺失和受損的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為〔26〕，NSCs可能是作為對(duì)抗Aβ誘發(fā)神經(jīng)元凋亡的阻斷劑，通過防止線粒體膜電位水平降低，保護(hù)線粒體內(nèi)環(huán)境的平衡和穩(wěn)定而實(shí)現(xiàn)這一功能，NGF和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)對(duì)前腦膽堿能神經(jīng)元均具有營養(yǎng)作用〔27〕。NSCs的激活時(shí)機(jī)、激活條件以及定向分化的控制是目前科研需要解決的關(guān)鍵問題。在目前的研究性治療中，發(fā)現(xiàn)NSCs種植入大腦后能誘導(dǎo)獲得膽堿能神經(jīng)元表型，但還不清楚移植到體內(nèi)后能否獲得成熟神經(jīng)元的全部特征，也沒有獲得功能性神經(jīng)元的直接證據(jù)。

目前AD的基因治療還處于理論探索和積累實(shí)驗(yàn)室資料時(shí)期。分子遺傳學(xué)上的新進(jìn)展，載脂蛋白E4、早老素-1、早老素-2、基因突變的發(fā)現(xiàn)，已激起更多研究者的興趣。認(rèn)為利用克隆基因工程、選擇恰當(dāng)?shù)妮d體，將可產(chǎn)生神經(jīng)生長因子的重組體植入腦部，促使腦功能恢復(fù)，有望成為防治手段。

8 中藥治療

近年來中藥單體及有效部位治療AD的研究進(jìn)展很快，發(fā)現(xiàn)了一些很有前途的活性成分，包括皂苷類、黃酮類和多糖類等。皂苷類成分在治療AD和延緩衰老方面顯示出良好的應(yīng)用前景。研究表明，三七總皂苷延緩衰老的作用可能與其對(duì)抗自由基生成，降低血清膽固醇水平有關(guān)〔28〕。酸棗仁皂苷除具有抗脂質(zhì)過氧化和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用外，還是鈣調(diào)蛋白質(zhì)的一種新型天然拮抗劑，調(diào)節(jié)細(xì)胞各種依賴Ca2+的生理過程。銀杏葉提取物中的黃酮類物質(zhì)、淫羊霍黃酮等能保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞的有效成分，阻抑氧自由基誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療AD的作用〔29〕。而Dodge等〔30〕進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究表明，在無校正分析中銀杏葉提取物并未顯示出預(yù)防認(rèn)知功能減退的優(yōu)勢(shì)，而在校正藥物依從性水平后的分析顯示。當(dāng)歸黃酮可抑制血小板聚集和提高纖溶酶活性，改善腦部微循環(huán)和供氧。中藥多糖防治老年癡呆的研究目前主要集中在免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和延長生物壽命等方面。

隨著人類壽命的延長和社會(huì)老齡化問題的日益突出，AD的治療成為文明社會(huì)的一重大課題。由于目前對(duì)AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，加上所用藥物在病灶部位聚集量有限，故尚無理想的根治效果。目前ChEI是AD治療的首選藥物，ChEI是否具備多靶點(diǎn)治療作用，還期待更多的研究?？寡趸幬?、中草藥也得到認(rèn)可。非甾體抗炎藥只能用作輔助治療，免疫治療、雌激素替代法、防止淀粉樣蛋白合成和沉積及基因治療仍需進(jìn)一步深入研究。相信隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的不斷深入了解，今后可從更多環(huán)節(jié)、更多靶點(diǎn)和更多途徑研究相關(guān)治療藥物，從而在AD防治方面取得突破性進(jìn)展。

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