難治性腎病綜合征的原因分析及治療對(duì)策

周 慧

(臨沂市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 臨沂 276002)

國(guó)內(nèi)外對(duì)于難治性腎病綜合征在目前尚無(wú)統(tǒng)一定義，大部分學(xué)者認(rèn)為難治性腎病綜合征專(zhuān)指原發(fā)性腎病綜合征中經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后仍頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴和激素抵抗的腎病綜合征〔1〕。頻繁復(fù)發(fā)是指短期內(nèi)多次復(fù)發(fā)，即患者對(duì)皮質(zhì)激素治療有完全效應(yīng)，但在6個(gè)月內(nèi)有2次或1年內(nèi)有3次以上復(fù)發(fā)。激素依賴是指激素治療有效，激素減量或停藥后2 w內(nèi)復(fù)發(fā)〔2〕。激素抵抗是指使用足量潑尼松(龍)1 mg·kg－1·d－1或甲潑尼龍0.8 mg·kg－1·d－1，8 ～12 w 無(wú)效，局灶節(jié)段性腎小球硬化的判斷時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)為16 w〔2〕。難治性腎病綜合征患者由于病程較長(zhǎng)，病情往往比較復(fù)雜，是目前臨床治療最為棘手和預(yù)后差的病種之一。

1 原因分析

1.1 與腎臟病理類(lèi)型密切相關(guān) 頻繁復(fù)發(fā)型或激素依賴型原發(fā)腎病綜合征患者主要見(jiàn)于腎臟病理類(lèi)型為腎小球微小病變和輕度系膜增殖性腎小球腎炎。而膜性腎病單用激素治療無(wú)效，必須同時(shí)加用細(xì)胞毒類(lèi)藥物或免疫抑制劑，局灶階段性腎小球硬化癥需大劑量激素應(yīng)用較長(zhǎng)時(shí)間才可顯效，膜性腎病則對(duì)此類(lèi)藥物無(wú)效，因此在臨床上可表現(xiàn)為激素抵抗型腎病綜合征。10年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，5% ～10%的激素抵抗型腎病綜合征存在某些基因突變。

1.2 藥物使用不規(guī)范導(dǎo)致原發(fā)性腎病綜合征難治 糖皮質(zhì)激素是治療原發(fā)性腎病綜合征的主要藥物，在治療過(guò)程中使用原則可概括為“足量、慢減、適當(dāng)維持”八個(gè)字，但在實(shí)際臨床工作中，由于各種各樣的原因，部分患者接受了劑量不足、減量過(guò)快，甚至自行停藥的不規(guī)范治療，導(dǎo)致腎病綜合征頻繁復(fù)發(fā)。

不注意藥物在吸收、代謝、排泄等環(huán)節(jié)因素，影響其療效的發(fā)揮。重度水腫的腎病綜合征患者由于胃腸道黏膜存在嚴(yán)重水腫，此時(shí)再使用口服劑型糖皮質(zhì)激素勢(shì)必影響藥物的吸收。合并肝功能損害的患者使用潑尼松，由于該藥需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為潑尼松龍而發(fā)揮作用，故影響其生物利用度。據(jù)臨床報(bào)道，卡馬西平和利福平可分別使?jié)娔崴升堅(jiān)隗w內(nèi)的排泄速度增快60%和143%，從而降低潑尼松龍的血藥濃度。

1.3 各種并發(fā)癥影響治療效果

1.3.1 感染 目前認(rèn)為感染是腎病綜合征的首要因素，同時(shí)也可能成為激素依賴產(chǎn)生的主要原因。主要為肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等引起的腹膜炎、胸膜炎、皮下感染、呼吸道感染等〔3〕。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常加重細(xì)菌感染、特別是對(duì)結(jié)核菌的易感性增加。應(yīng)用細(xì)胞毒類(lèi)藥物則增加病毒如麻疹病毒、皰疹病毒的易感性。

1.3.2 低蛋白血癥 糖皮質(zhì)激素進(jìn)入血液后，大部分與類(lèi)固醇結(jié)合球蛋白及白蛋白結(jié)合，只有少量游離狀態(tài)的糖皮質(zhì)激素。低蛋白血癥時(shí)，激素在血液中游離濃度增高，代謝速度加快，作用時(shí)間相對(duì)縮短，療效相對(duì)減弱。

1.3.3 血栓、栓塞 腎病綜合征時(shí)存在高凝狀態(tài)，肝臟合成Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等凝血因子增多，抗凝血酶Ⅲ以及尿激酶等纖溶酶從尿中大量丟失，加之低蛋白、高脂血癥所致血液濃縮、血液黏稠度增加使凝血、血栓形成傾向更嚴(yán)重;加上不適當(dāng)?shù)睦蛑委煟菀壮霈F(xiàn)血栓、栓塞并發(fā)癥，特別是在出現(xiàn)深靜脈主干血栓，患者可出現(xiàn)腎病綜合征加重以及對(duì)激素抵抗。

1.3.4 急性腎損傷 嚴(yán)重低蛋白血癥可引起有效循環(huán)學(xué)容量不足，從而出現(xiàn)腎前性、特發(fā)性腎衰竭乃至急性腎小管壞死，患者可表現(xiàn)為激素抵抗。

2 治療對(duì)策

2.1 規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征的使用原則為“足量、慢減、適當(dāng)維持”，臨床中可參考以下治療方案:(1)起始足量:1 mg·kg－1·d－1，口服 8 ～12 w，一般40～60 mg/d。(2)緩慢減量:足量治療后每2～3 w減10% ～20%，20 mg/d后減量更慢。(3)適當(dāng)維持:以最小有效劑量(10～15 mg/d)適當(dāng)維持治療，激素總療程半年至1年〔4〕。

2.2 積極治療各種并發(fā)癥

2.2.1 感染 感染一旦確立，需及時(shí)選用敏感、強(qiáng)效和無(wú)腎臟毒性抗生素治療，同時(shí)加強(qiáng)支持治療，調(diào)整激素用量。出現(xiàn)反復(fù)感染者可予丙種球蛋白100～200 mg/kg靜脈點(diǎn)滴，1次/2 w。

2.2.2 低蛋白血癥 攝入少量、高質(zhì)量蛋白0.7～1 g·kg－1·d－1;應(yīng)用ACEI和(或)ARB降低腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài)，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性，減少尿蛋白丟失。

2.2.3 血栓、栓塞 對(duì)于血漿白蛋白低于20 g/L的患者應(yīng)該給予抗凝治療。一般選擇華法林口服，需監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)需控制在1.8～2.0，腎病綜合征糾正之后可停藥;血栓、栓塞發(fā)生在6 h之內(nèi)，則應(yīng)盡快進(jìn)行溶栓治療;確診時(shí)已失去了治療時(shí)機(jī)，采用普通肝素、低分子肝素或華法林維持治療，強(qiáng)度為INR 2～3，持續(xù)半年至1年，緩慢撤藥。

2.2.4 急性腎損傷 血液透析治療可適當(dāng)脫水，減輕腎間質(zhì)水腫，改善存活率;呋塞米可擴(kuò)張血管，降低腎小血管阻力，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，調(diào)節(jié)腎內(nèi)血流分布，減輕腎小管和間質(zhì)水腫。

2.3 依據(jù)當(dāng)前最佳循證醫(yī)學(xué)，針對(duì)不同病理類(lèi)型采取個(gè)體化治療方案

2.3.1 微小病變型腎病 建議潑尼松40～60 mg/d，待尿蛋白轉(zhuǎn)陰3 d后減為20 mg/d，隔日頓服，4 w后再緩慢減量，至維持量連續(xù)使用12個(gè)月。在此基礎(chǔ)上可加用CTX(2 mg·kg－1·d－1，總量為 6 ～8 g)或 CsA(3 ～5 mg·kg－1·d－1，連用 6 個(gè)月)。最近也有學(xué)者使用MMF治療激素依賴或無(wú)效的NS患者，每次服用0.5～1.0，每日2次，治療半年，可使所有患者獲得緩解，其中63%可完全緩解。

2.3.2 系膜增生性腎炎 系膜輕度增生、無(wú)廣泛IgM和C3沉積者，可參照難治性微小病變的治療方案;系膜細(xì)胞增生顯著，激素治療反應(yīng)較差，需加用細(xì)胞毒藥物。

2.3.3 局灶階段性腎小球硬化癥 潑尼松起始劑量為1 mg·kg－1·d－1治療12 ～16 w，以后緩慢減量，總療程6 ～12 個(gè)月。同時(shí)合用環(huán)孢素，具體方案與微小病變型腎病基本相同。一些非對(duì)照性的隊(duì)列研究結(jié)果顯示MMF〔5〕、FK-506對(duì)難治性FSGS有較好療效。

2.3.4 膜性腎病 首選足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，CsA也是選擇的藥物之一，服用FK-506(0.05 mg·kg－1·d－1)治療6個(gè)月以后逐漸減量，總療程12個(gè)月，大部分可獲得緩解。

2.3.5 系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎 推薦使用抗血小板聚集藥物阿司匹林或雙嘧達(dá)莫聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療。

3 治療前景

對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征的治療基本上針對(duì)免疫抑制與細(xì)胞增生的抑制，這方面的治療措施在自身免疫性疾病、抑制免疫抑制劑及腫瘤藥物方面有很大的進(jìn)展，同樣對(duì)于難治性原發(fā)性腎病綜合征的治療也有借鑒作用。具體包括:(1)一些新型免疫抑制藥物如霉酚酸酯、來(lái)氟米特、他克莫司等。(2)從細(xì)胞生物學(xué)的角度有:抑制B細(xì)胞(利妥昔單抗)，腫瘤細(xì)胞因子阻滯劑(依那西普)，白細(xì)胞介素1抗體，針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的治療以及具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子的應(yīng)用如白細(xì)胞介素10等〔6〕。深入闡明腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制和大量蛋白尿的原因，預(yù)防、阻斷并應(yīng)用更有針對(duì)性的藥物干預(yù)免疫炎癥過(guò)程的不同環(huán)節(jié)，才能提高難治性腎病綜合征臨床療效，減少?gòu)?fù)發(fā)、激素依賴和激素抵抗。

1 劉 彤，李學(xué)旺.難治性腎病綜合征的治療進(jìn)展〔J〕.臨床內(nèi)科雜志，1994;11:13-5.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì).腎病綜合征診斷及治療指南〔J〕.臨床診療指南腎臟病分冊(cè)，2011:9-14.

3 Krensky AM，Ingelfinger JR，Grupe WE，et al.Peritonitis in childhood nephrotic syndrome〔J〕.Am J Dis Child，1982;136:732-6.

4 王海燕.免疫-炎癥抑制藥在腎臟疾病治療中的應(yīng)用〔M〕.北京:人民軍醫(yī)出版社，2005:79-82.

5 趙明輝，陳香美，諶貽璞，等.霉酚酸酯治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床觀察〔J〕.中華腎臟病雜志，2001;3:86-8.

6 王海燕.腎病綜合征〔M〕.第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:940-60.