腦轉(zhuǎn)移癌放射治療186例臨床分析

李多杰 段詩苗 李紅偉 張亞軍 彭開桂 江 浩 沈?qū)W明

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 蚌埠 233003)

腦轉(zhuǎn)移瘤全腦放療(WBRT)是常用治療手段，但單純WBRT療效有限，目前腦轉(zhuǎn)移治療方案仍存在一定爭論。本文回顧性分析腦轉(zhuǎn)移瘤患者放射治療的療效及其預(yù)后因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料 我科2007年1月至2010年12月行WBRT的腦轉(zhuǎn)移瘤患者186例中男122例、女64例，年齡23～79歲，中位年齡56歲。肺癌129例，乳腺癌26例，食管癌7例，胃癌3例，大腸癌6例，肝癌5例，黑色素瘤4例，婦科腫瘤3例，其他3例。原發(fā)灶明確的原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診，且原發(fā)腫瘤有136例得到控制，有50例伴有顱外轉(zhuǎn)移。所有患者放療前均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)。其中單發(fā)腦轉(zhuǎn)移癌82例，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移癌(鄰近多發(fā)和散在多發(fā))104例(2～3個轉(zhuǎn)發(fā)移灶56例，3個以上48例)。病灶分布以額葉、顳葉、頂葉為多。頭痛67例，惡心嘔吐48例，偏癱28例，肢體麻木37例，昏迷4例，顱神經(jīng)損害13例，癲癇12例，同時有2種以上癥狀者46例。＜50歲52例，50～59歲50例，≥60歲84例。KPS評分＜70者69例，70～89者76例，90～100者41例，顱外轉(zhuǎn)移60例，無轉(zhuǎn)移126例。開始放療時間＜1個月者118例，≥1個月者68例。

1.2 治療方法 186例中有8例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶行病灶切除術(shù)后加放療，放療采用6 MV-X線，先用兩側(cè)相對平行對穿野作全腦照射，每次2 Gy，劑量達(dá)到30 Gy后改用加量照射。136例病灶做追加照射，分次量為2 Gy單發(fā)或鄰近多發(fā)病灶(單側(cè)同一葉內(nèi)多個病灶，如單側(cè)顳葉內(nèi)2個或以上的病灶)縮野加至50～54 Gy，全腦散在多發(fā)病灶則全腦照射加至46～48 Gy，16例全腦照射后接受γ刀治療。127例行單純放射治療，59例患者放療前或(和)后配合了2～4周期化療，常用化療方案為采用順鉑為主輔以替尼泊甙、VM26(威猛)、長春瑞濱、吡柔比星、紫杉醇和多西他賽等的治療方案。放療前CT或MRI顯示有明顯腦水腫者，放療期間給予靜滴地塞米松5～20 mg/d及甘露醇等藥物脫水。

1.3 近期療效評估標(biāo)準(zhǔn) 腦轉(zhuǎn)移腫瘤治療后的評價根據(jù)以下療效判斷標(biāo)準(zhǔn):放療后1個月根據(jù)影像學(xué)檢查同時結(jié)合臨床癥狀的緩解程度進(jìn)行綜合評判，腫瘤完全消失或臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)定位體征完全消除為完全緩解(CR)、腫瘤部分消失或臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)定位體征不同程度緩解為部分緩解(PR)、腫瘤沒有縮小甚至增大或臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)定位體征無緩解甚至出現(xiàn)加重趨勢為無變化(NC)和進(jìn)展(PD)。

1.4 預(yù)后因素觀察指標(biāo) 在預(yù)后分組分析中根據(jù)腫瘤放療組織(RTOG)提供的兩個預(yù)后指數(shù)遞歸分隔分析(RPA)〔1〕和預(yù)后評估分級(GPA)〔2〕進(jìn)行分組討論。RPA分三組分析，Ⅰ組:年齡＜65歲，KPS≥70，原發(fā)腫瘤控制，無顱外轉(zhuǎn)移;Ⅱ組:所有不在Ⅰ組和Ⅲ組的患者;Ⅲ組:KPS＜70。GPA是根據(jù)RTOG 9508號試驗(yàn)結(jié)論所推薦的一種新的評價腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后指數(shù)。見表1。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 生存時間的統(tǒng)計為從腦轉(zhuǎn)移診斷時間到患者死亡或末次隨訪時間，采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，生存率的計算采用Kaplan-Meier法，各亞組生存率差異的比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。

表1 分級預(yù)后評估(GPA)

2 結(jié)果

2.1 近期療效 除46例無癥狀或體征者外，患者放療后1個月腦轉(zhuǎn)移神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失者(CR)82例，明顯緩解者(PR)45例，無明顯改善者(SD)或加重者(PD)17例，后者生存期均不超過3個月。臨床緩解率(CR+PR)為90.9%。

2.2 總生存情況 隨訪3～36個月，中位隨訪時間17個月，共隨訪186例患者。至最后隨訪時間2011年8月1日，共有141例患者死亡，存活45例。全組患者中位生存期為7個月(95%CI:6.12～8.14個月)，6個月、1年和2年總生存率分別為61.8%、28.5%、9.7%。單因素分析顯示放射治療前的KPS評分、原發(fā)腫瘤控制情況、年齡、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、顱外轉(zhuǎn)移情況、確診腦轉(zhuǎn)移到接受放療的時間是影響生存率的相關(guān)預(yù)后因素。見表2。

2.3 RPA分析 全組患者均可進(jìn)入回歸分層分析(RPA)，進(jìn)入RPAⅠ組68人，RPAⅡ組49人，RPAⅢ組69人。RPA分組分析結(jié)果為:Ⅰ組中位生存期12個月(95%CI:11.22～14.16)，6個月和1年生存率分別為94.1%和55.9%;Ⅱ組中位生存期7個月(95%CI:6.55～8.16)，6個月和1年生存率分別為71.4%和20.4%;Ⅲ組中位生存期3個月(95%CI:2.38～4.14)，6個月和1年生存率分別為23.2%和7.2%。三組生存差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 186例腦轉(zhuǎn)移瘤患者臨床指標(biāo)單因素分析

2.4 GPA分析 根據(jù)GPA分組規(guī)則，有50人進(jìn)入GPA 0～1分組，43人進(jìn)入GPA 1.5～2.5分組，41人進(jìn)入GPA 3分組，52人進(jìn)入GPA 3.5～4分組。GPA分組分析結(jié)果為:GPA 0～1分組中位生存期3個月(95%CI:2.47～4.23)，6個月和1年生存率分別為18.0%和0;GPA 1.5～2.5分組中位生存期9個月(95%CI:7.2～11.7)，6個月和1年生存率分別為65.1%和14.0%;GPA 3分組中位生存期12個月(95%CI:10.64～14.86)，6個月和1年生存率分別為80.5%和43.9%;GPA 3.5～4分組中位生存期15個月(95%CI:12.12～28.76)，6個月、1年和2年生存率分別為86.5%、55.8%和28.8%。四組間生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

本組資料男性患者明顯多于女性，男性占65.6%，這與文獻(xiàn)報道較一致〔3〕，分析原因主要與最常見原發(fā)灶的組成相關(guān)，肺癌和乳腺癌是最為常見的原發(fā)灶，其組成直接影響性別組成。但在腦轉(zhuǎn)移瘤來源具體構(gòu)成比方面，本組患者中，肺癌來源的占69.4%，而乳腺癌來源的僅占14.0%，食管癌來源的占3.8%，與牟永告等〔4〕報道有一定的不同，分析引起差異的原因可能是，不同病種在不同地區(qū)的發(fā)病率不同，也可能與各醫(yī)院、各個科室發(fā)展規(guī)模、收治病源情況不同相關(guān)。

隨著磁共振成像(MRI)在臨床診斷中的廣泛應(yīng)用，早期和無癥狀性腦轉(zhuǎn)移癌的發(fā)現(xiàn)率增加;此外，由于惡性腫瘤治療療效的改善，患者生存期延長，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也出現(xiàn)了上升趨勢;而近年來各種新型化療及靶向藥物在對血腦屏障起滲透作用的同時也可能不同程度地破壞了其屏障功能，從而使腦轉(zhuǎn)移更易發(fā)生〔5〕?；颊咭坏┏霈F(xiàn)腦轉(zhuǎn)移則預(yù)后不良，而且由于顱壓增高和神經(jīng)功能損傷給患者帶來極大的痛苦，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。腦轉(zhuǎn)移的自然生存時間為1個月，使用糖皮質(zhì)激素治療的生存時間約為2個月，經(jīng)過放射治療的處理，生存期可望延長至6個月以上。因此，控制腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展及緩解癥狀，對改善患者的生存質(zhì)量，延長生命有重要的臨床價值。放療是治療腦轉(zhuǎn)移癌安全而有效的方法，有較好的姑息治療作用。

RTOG根據(jù)腦轉(zhuǎn)移腫瘤臨床試驗(yàn)中的患者情況、腫瘤特點(diǎn)及治療變量與預(yù)后的關(guān)系，采用回歸分層分析后認(rèn)為，患者KPS評分、年齡與顱外原發(fā)腫瘤是否控制均為影響腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的重要因素，并根據(jù)分析結(jié)果提出了RPA分組模型。Lagerwaard等〔6〕對1 292例腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究都驗(yàn)證了RPA分層分析的可行性，這些資料均一致認(rèn)為KPS評分是影響生存的決定性因素。RPA是一種目前被廣泛應(yīng)用的良好的腦轉(zhuǎn)移癌預(yù)后分析指數(shù)，但也具有一定的局限性:未細(xì)化患者年齡、KPS評分;未對原發(fā)腫瘤控制情況、顱外轉(zhuǎn)移情況這兩個重要變量行單獨(dú)評估;未考慮腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目對預(yù)后的影響。這些缺點(diǎn)影響了RPA對患者治療措施的指導(dǎo)。為此，RTOG 9508號試驗(yàn)數(shù)據(jù)提出了一種新的預(yù)后指數(shù)GPA，新的GPA預(yù)后指數(shù)細(xì)化了預(yù)后組群，對各項(xiàng)預(yù)后因子進(jìn)行了單獨(dú)評分，并增加了腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目這一獨(dú)立的預(yù)后因子。在隨后的臨床研究中，Sperduto等〔7〕總結(jié) RTOG 5 個臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(7 916、8 528、8 905、9 104、9 508)共1 960例患者，驗(yàn)證了 GPA是一種良好的預(yù)后指數(shù)。本研究與GPA模型相一致。同時，本研究結(jié)果與國內(nèi)文獻(xiàn)〔8〕研究也基本相似。

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2 Andrews DW，Scott CB，Sperduto PW，et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases:phaseⅢresults of the RTOG 9508 randomised trial〔J〕.Lancet，2004;363(9422):1665-72.

3 Chang EL，Wefel JS，Hess KR，et al.Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation:a randomized controlled trial〔J〕.Lancet Oncol，2009;10(11):1037-44.

4 牟永告，蔣小兵，楊群英，等.腦轉(zhuǎn)移瘤1448例臨床資料分析〔J〕.中國神經(jīng)腫瘤雜志，2010;8(3):154-9.

5 Gori S，Rimondini S，De Angelis V，et al.Central nervous system metastases in HER-2 positive metastatic breast cancer patients treated with transtuzumab:incidence，survival，and risk factors〔J〕.Oncologist，2007;12(7):766-73.

6 Lagerwaard FJ，Levendag PC，Nowak PJ，et al.Identification of prognostic factors in patients with brain metastases:a review of 1292 patients〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999;43(4):795-803.

7 Sperduto PW，Berkey B，Gaspar LE，et al.A new prognostic index and comparison to three other indices for patients with brain metastases:an analysis of 1，960 patients in the RTOG database〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008;70(2):510-4.

8 郭金棟，趙 蕾，呂長興，等.288例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放射治療的預(yù)后因素分析〔J〕.腫瘤學(xué)雜志，2009;15(6):495-9.