氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展

陳慧慧 趙 勇 李 叢 王建春 (山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250021)

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，多累及大動(dòng)脈和中動(dòng)脈血管壁;血管內(nèi)皮損傷和脂質(zhì)沉積是其主要病理改變。血壓升高時(shí)湍流和剪切應(yīng)力增高，易導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，從而增加低密度脂蛋白(LDL)在動(dòng)脈血管壁的沉積和氧化。高血壓患者常合并血脂異常、高齡、吸煙、肥胖、高血糖、心血管病早發(fā)家族史等其他危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素協(xié)同作用加劇AS的發(fā)生、發(fā)展。ASCOT-LLA研究〔1〕證實(shí)，在降壓治療基礎(chǔ)上，對(duì)血脂不高〔當(dāng)時(shí)認(rèn)為不需要治療的水平，LDL膽固醇(LDL-C)＜135 mg/dl〕但合并多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的高血壓人群，聯(lián)合阿托伐他汀治療可在單純降壓降低冠心病事件10%的基礎(chǔ)上，使致死性冠心病和非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)再降低36%。為高血壓患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施降壓聯(lián)合抗AS治療的新策略提供了依據(jù)，而他汀是抗AS的基石。鈣通道阻滯劑(CCB)和他汀類(lèi)藥物的聯(lián)合應(yīng)用日趨廣泛。本文就苯磺酸氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥理學(xué)特性

1.1 苯磺酸氨氯地平 苯磺酸氨氯地平屬于第三代二氫吡啶類(lèi)CCB，其分子側(cè)鏈帶正電荷，可與帶負(fù)電荷的血管平滑肌細(xì)胞膜結(jié)合，能持久地發(fā)揮阻滯血管平滑肌細(xì)胞L型鈣通道的作用。并同時(shí)阻滯N型鈣通道，發(fā)揮減輕反射性交感活性增強(qiáng)及阻止腎小球內(nèi)囊壓力升高的作用。苯磺酸氨氯地平分子是光學(xué)異構(gòu)左旋體與右旋體的外消旋體，左旋體主要起鈣通道阻滯作用;右旋體則可能有抗氧化應(yīng)激，促進(jìn)內(nèi)源性一氧化氮(NO)釋放等其他作用。苯磺酸氨氯地平具有水、脂雙重溶解特性，口服后緩慢吸收，6～12 h達(dá)到血藥高峰濃度(8～12 ng/ml);生物利用度較高，達(dá)64% ～90%，而且不受進(jìn)食影響;分布容積較大(21 L/ks);血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)30～50 h。苯磺酸氨氯地平在體內(nèi)90%通過(guò)肝臟廣泛代謝為無(wú)活性的代謝物〔2〕。

1.2 阿托伐他汀 阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細(xì)胞合成及儲(chǔ)存膽固醇，加快LDL-C的代謝清除，從而降低血中總膽固醇、LDL-C水平。并能不同程度地提高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平〔3〕。阿托伐他汀除調(diào)脂作用外，還能夠改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、穩(wěn)定AS斑塊、減少炎癥、抗血栓形成等，從而發(fā)揮抗AS的作用〔4〕。阿托伐他汀口服后吸收迅速，1～2 h內(nèi)血漿濃度達(dá)峰。因經(jīng)肝內(nèi)、腸道廣泛首過(guò)效應(yīng)，口服10 mg阿托伐他汀后，其絕對(duì)生物利用度約為14%。其首步代謝主要是由肝臟的細(xì)胞色素P4503A4代謝成鄰羥基阿托伐他汀酸和對(duì)羥基阿托伐他汀酸(均是其活性成分)及其他氧化產(chǎn)物(包括母藥在內(nèi)的3個(gè)相對(duì)應(yīng)的非活性?xún)?nèi)酯衍生物)。

1.3 氨氯地平聯(lián)用阿托伐他汀 氨氯地平/阿托伐他汀兩種成分藥的吸收率和程度(生物利用度)與單藥比較無(wú)明顯差異〔5〕，食物不影響氨氯地平的生物利用度。阿托伐他汀的吸收率和吸收程度受食物影響分別降低約32%和11%〔6〕，同單獨(dú)服用時(shí)相似，食物對(duì)其中阿托伐他汀成分降低LDL-C的作用無(wú)影響〔7〕。但在另一項(xiàng)聯(lián)用氨氯地平10 mg和阿托伐他汀80 mg研究中，雖然氨氯地平成分的藥代動(dòng)力學(xué)未改變，阿托伐他汀成分的藥物峰值濃度(Cmax)也未受影響，但其曲線(xiàn)下面積(AUC)增加18%。

2 氨氯地平聯(lián)用阿托伐他汀的臨床療效與安全性

2.1 協(xié)同降壓 程艷杰等〔8〕將老年性高血壓患者104例，隨機(jī)分為A組和B組，A組給予苯磺酸氨氯地平5 mg，日1次口服，B組在A(yíng)組的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀20 mg，日1次口服，治療6個(gè)月后，兩組患者血壓均顯著下降，B組降壓明顯。兩組降壓幅度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，降壓總有效率A組為78.8%，B組為90.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀比單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平血壓下降幅度更明顯，達(dá)標(biāo)率更高，提示兩者有良好的協(xié)同降壓作用。Ge等〔9〕的研究結(jié)果與此類(lèi)似。協(xié)同降壓的可能機(jī)制:(1)改善內(nèi)皮功能。NO通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)內(nèi)皮，從而使血管舒張，血壓降低。在分別給予氨氯地平、阿托伐他汀以及聯(lián)合應(yīng)用兩者后，檢測(cè)NO釋放，觀(guān)察到聯(lián)合應(yīng)用組在改善NO的釋放方面具有協(xié)同作用并且呈劑量依賴(lài)性〔10〕。(2)改善動(dòng)脈順應(yīng)性。動(dòng)脈順應(yīng)性與高血壓密切相關(guān)。AVALON-AWC試驗(yàn)入選668例高血壓合并血脂異常的患者，隨機(jī)分為4組:安慰劑組、氨氯地平5 mg組、阿托伐他汀10 mg組，或同時(shí)服用氨氯地平5 mg和阿托伐他汀10 mg。在28 w的隨訪(fǎng)期內(nèi)，每4 w用儀器評(píng)價(jià)動(dòng)脈血管的順應(yīng)性。結(jié)果顯示，在第28周時(shí)，盡管所有組的小動(dòng)脈順應(yīng)性與基線(xiàn)相比都有所改善，但同時(shí)服用氨氯地平和阿托伐他汀組改善更多，與其他治療組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)〔11〕。(3)改善胰島素抵抗。胰島素抵抗是高血壓發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一，改善胰島素抵抗有助于血壓的降低。相比單用氨氯地平，聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀可以更好地抑制膽固醇正常的肥胖高血壓患者炎癥因子釋放和改善胰島素抵抗。在4 w洗脫期后，隨機(jī)給予10 mg氨氯地平或10 mg氨氯地平加20 mg阿托伐他汀治療12 w，結(jié)果顯示氨氯地平組可以改善胰島素抵抗，且聯(lián)合組與氨氯地平組相比，改善胰島素抵抗更著(P ＜0.05)〔12〕。

2.2 協(xié)同調(diào)脂 氨氯地平影響阿托伐他汀調(diào)脂作用的報(bào)道并不多見(jiàn)。AVALON研究〔13〕結(jié)果提示聯(lián)合應(yīng)用氨氯地平與阿托伐他汀較單獨(dú)應(yīng)用兩者其一低密度脂蛋白下降幅度更大，血脂達(dá)標(biāo)率更高。Cohn等〔11〕入選848例血脂異常的高血壓患者，其中183例服用安慰劑，159例服用氨氯地平(5 mg)和安慰劑，155例服用阿托伐他汀(10 mg)和安慰劑，171例服用氨氯地平(5 mg)和阿托伐他汀(10 mg)。8 w后顯示氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)合組較阿托伐他汀單用組，LDL-C降低更明顯(P＜0.01)。另外，單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平可以改善血脂水平也有報(bào)道。Nandeesha等〔14〕的臨床研究顯示，氨氯地平可以升高HDL-C水平，可以使HDL-C/LDL-C明顯升高，總膽固醇(TC)/HDL-C明顯下降，提示氨氯地平可以改善患者的血脂水平。馬文輝等〔15〕的研究亦有類(lèi)似結(jié)果。

2.3 協(xié)同調(diào)脂的可能機(jī)制

2.3.1 抑制P-糖蛋白 P-糖蛋白是能量依賴(lài)型外向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。分布于腸道、肝臟、腎臟、腦等部位。P-糖蛋白可形成轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-通道-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)ATP的產(chǎn)生，使P-糖蛋白利用ATP水解的能量將疏水親脂性藥物泵出胞外，也能把藥物從腸上皮細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至腸腔，使其吸收減少。抑制或增強(qiáng)P-糖蛋白作用可對(duì)以P-糖蛋白為底物的藥物藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程產(chǎn)生較大影響。阿托伐他汀、洛伐他汀等是P-糖蛋白的底物，而硝苯地平、非洛地平、維拉帕米等CCB為P-糖蛋白的抑制性藥物〔16，17〕。氨氯地平可通過(guò)抑制P-糖蛋白增加胃腸道對(duì)阿托伐他汀的吸收，減少其膽道排泄，并可與其非特異性結(jié)合，減少他汀的分布容量，進(jìn)而增強(qiáng)他汀藥理作用。

2.3.2 影響細(xì)胞色素P450 藥物在體內(nèi)代謝包括兩相反應(yīng):Ⅰ相反應(yīng)是氧化還原反應(yīng)，主要涉及CYP酶家族;Ⅱ相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)，涉及谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸鹽和甘氨酸等。絕大多數(shù)藥物在腸道和(或)肝臟中經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP酶系)代謝，維拉帕米、米貝拉地爾、硝苯地平等CCB是CYP3A4的抑制性藥物，CYP酶系被抑制或被誘導(dǎo)是導(dǎo)致代謝性藥物相互作用的主要原因。Nishio等〔18〕的研究顯示，辛伐他汀聯(lián)用氨氯地平與單用辛伐他汀比較，Cmax增大、AUC增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有資料〔19〕顯示，阿托伐他汀與米貝拉地爾聯(lián)用與單用阿托伐他汀比較，Cmax增大、AUC增加，且血漿半衰期增加60%左右，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，隨著人年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞色素P450的活性總體上是降低的，老年人由于肝血流量減少藥物在肝的代謝率也會(huì)減少，從而引起細(xì)胞色素P450代謝藥物效率降低。

2.3.3 氨氯地平影響LDL受體代謝途徑 LDL主要在肝臟內(nèi)降解，當(dāng)血漿中LDL與受體結(jié)合后，則受體聚集成簇，內(nèi)吞入細(xì)胞與溶酶體融合。在溶酶體中，LDL中的膽固醇酯被膽固醇酯酶水解為游離膽固醇及酯酸，而游離膽固醇能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HMG-CoA還原酶。Chiou等〔20〕推測(cè)氨氯地平降低血漿LDL水平可能與抑制膽固醇酯酶有關(guān)。

2.3.4 氨氯地平在基因表達(dá)方面影響脂類(lèi)的合成與代謝LDL、HDL的合成與代謝受多種因素的影響，LDL受體增多可加速LDL的代謝，而抑制HMG-CoA的合成可降低LDL的來(lái)源。Block等〔21〕的研究顯示氨氯地平可以誘導(dǎo)LDL受體基因的表達(dá)并抑制HMG-CoA還原酶基因表達(dá)，從而加速外源性膽固醇的攝取，減少膽固醇的合成。

2.4 安全性 苯磺酸氨氯地平起效和緩，作用平穩(wěn)，反射性交感激活程度很低?？傮w上不良反應(yīng)相對(duì)較少和較輕，最常見(jiàn)不良反應(yīng)是下肢水腫和輕度乏力。并且不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)，例如下肢水腫的發(fā)生率，根據(jù)1 000例臨床調(diào)查資料，5 mg劑量時(shí)3.0%，10 mg劑量時(shí)10.8%。對(duì)糖、脂、尿酸代謝和電解質(zhì)均無(wú)影響，糖尿病、冠心病、腎功能不全患者均可安全使用〔2〕。

他汀類(lèi)藥物在預(yù)防粥樣硬化，改善預(yù)后方面已經(jīng)積累了大量一致的臨床研究證據(jù)。目前尚無(wú)證據(jù)提示他汀類(lèi)藥物增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)〔22〕，其新增糖尿病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于其心血管保護(hù)作用〔23〕。引起肝轉(zhuǎn)氨酶(主要是谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)升高發(fā)生率約為0.5% ～2.0%，而且絕大多數(shù)是輕度、無(wú)癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)需調(diào)整他汀劑量，也不能認(rèn)為是藥物的肝毒性作用〔24〕。臨床報(bào)道中出現(xiàn)他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的病例多是因合并用藥，如環(huán)孢素A、地高辛等所致，但尚無(wú)特效辦法完全避免相關(guān)肌病的發(fā)生，重在預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)〔25〕?？傮w來(lái)看，他汀類(lèi)藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用毋庸置疑，治療是安全的。

氨氯地平聯(lián)用阿托伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率較低，而且發(fā)生率與單用氨氯地平或阿托伐他汀類(lèi)似。例如根據(jù)AVALON和RESPOND實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)用與單用氨氯地平或阿托伐他汀谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率分別為1.4%、0.2%和0.8%，天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率率為1.2%、0.2%和0.5%〔26〕。

3 氨氯地平聯(lián)用阿托伐他汀對(duì)終點(diǎn)事件的影響

ASCOT研究〔27〕是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放、盲終點(diǎn)對(duì)照研究，共入選19 257例40～90歲得高血壓患者，在嚴(yán)格降壓基礎(chǔ)上(氨氯地平或阿替洛爾)，隨機(jī)聯(lián)合阿托伐他汀10 mg/d或安慰劑治療。相比阿托伐他汀聯(lián)合阿替洛爾組，阿托伐他汀聯(lián)合氨氯地平組能更好地降低主要終點(diǎn)事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(P=0.025)〔27〕。ASCOT-LLA研究也顯示了在腦卒中方面的顯著獲益:降壓基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀，與單用降壓藥物相比，進(jìn)一步顯著降低腦卒中事件27%(P=0.023 6)〔1〕。

前述AVALON亞組AVALON-AWC試驗(yàn)證實(shí)氨氯地平和阿托伐他汀可以協(xié)同增加小動(dòng)脈的順應(yīng)性，而AVALON試驗(yàn)結(jié)果顯示相比單藥，氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)用可以明顯提高血壓、LDL-C的同時(shí)達(dá)標(biāo)率并且降低冠心病(CHD)風(fēng)險(xiǎn)，8 w時(shí)，預(yù)示10年CHD風(fēng)險(xiǎn)F15.9%降低到8.6%(P＜0.000 1)。28 w時(shí)進(jìn)一步降低到6.9%〔13〕。

總之，氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)用不僅顯著增加血壓和血脂的達(dá)標(biāo)率，而且在抗氧化應(yīng)激、改善NO釋放和小動(dòng)脈順應(yīng)性方面具有協(xié)同作用，從而更好地保護(hù)血管內(nèi)皮，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。但臨床上的實(shí)際情況是他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用并不充分，許多需要應(yīng)用他汀藥物的患者并沒(méi)有服用或服用劑量不足。聯(lián)用氨氯地平可能增加阿托伐他汀的調(diào)脂作用，在節(jié)約成本、改善預(yù)后等方面可視為藥物臨床應(yīng)用的一個(gè)新亮點(diǎn)。

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