缺血后處理——心肌缺血再灌注損傷的另一種保護(hù)策略

丁福祥 阿佳宜 劉同庫(kù) (北華大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 吉林 132011)

缺血后處理是指在長(zhǎng)時(shí)間缺血后，緩慢地再灌注開(kāi)始時(shí)，通過(guò)反復(fù)短暫間斷的缺血/再灌注而誘導(dǎo)的心肌保護(hù)現(xiàn)象。這種干預(yù)在缺血后實(shí)施，與缺血預(yù)處理相比易于實(shí)施，其心肌再灌注損傷保護(hù)效果可與缺血預(yù)處理相媲美〔1〕。自二十世紀(jì)八十年代以來(lái)，隨著冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)及冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)的廣泛應(yīng)用，心肌再灌注損傷越來(lái)越受到心血管病醫(yī)生的重視。心肌再灌注損傷是指缺血后的心肌得到再灌注后給心肌帶來(lái)血液營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，也會(huì)加重心肌的損傷，甚至引起心肌細(xì)胞的凋亡和壞死。Zhao等〔2〕在對(duì)犬的缺血再灌注研究中發(fā)現(xiàn)，缺血后處理對(duì)再灌注的心肌損傷具有保護(hù)作用。本文重點(diǎn)就近年來(lái)缺血后處理對(duì)心肌再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的歸納總結(jié)，并對(duì)其臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了分析。

1 缺血后處理的心臟再灌注損傷保護(hù)機(jī)制

1.1 抑制再灌注心律失常 再灌注心律失常是閉塞的血管再通后，對(duì)心肌造成的心律失常，其中以室性心律失常最多見(jiàn)，也是缺血再灌注損傷死亡的重要原因，再灌注心律失常的發(fā)生與氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)過(guò)強(qiáng)有關(guān)?？赡苁峭蝗坏难茉偻▽?dǎo)致心肌電生理驟然改變，以致心肌傳導(dǎo)性與不應(yīng)期發(fā)生短暫的不均一性有關(guān)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究〔3～6〕，缺血后處理可以抑制再灌注所致的持續(xù)快速心律失常的發(fā)生，且后處理可使離體心肌從心室顫動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性心律。

1.2 缺血后處理的機(jī)械性保護(hù)作用 再灌注時(shí)血管內(nèi)突然增加的再灌注壓力可引起垂直應(yīng)力和切應(yīng)力增加，通過(guò)物理過(guò)度牽張血管內(nèi)皮而增加液體外滲，導(dǎo)致組織損傷與水腫。灌注壓的突然增加減少了內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張，造成血管對(duì)收縮藥反應(yīng)增強(qiáng)。缺血后處理可能改變?cè)俟嘧r(shí)機(jī)械活動(dòng)，再灌注早期調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)因素，從而減輕組織水腫與血管內(nèi)皮損傷。

1.3 減少鈣超載和氧自由基假說(shuō) 缺血再灌注損傷的主要機(jī)制之一是氧自由基和鈣超載〔5〕，缺血使心肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝障礙，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣的含量開(kāi)始增高，大量鈣進(jìn)入心肌細(xì)胞，并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，而鈣的流出相對(duì)增加較少，表明鈣超載主要發(fā)生在再灌注期。鈣離子激活內(nèi)皮細(xì)胞中黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，促進(jìn)氧自由基生成。大量Ca2+轉(zhuǎn)入線粒體同無(wú)機(jī)磷酸根結(jié)合形成鈣鹽在線粒體內(nèi)沉積加重了線粒體功能障礙，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開(kāi)放，選擇性地由胞質(zhì)向線粒體擴(kuò)散，導(dǎo)致線粒體電位破壞和功能障礙，使能量代謝障礙，引起心肌細(xì)胞死亡〔6〕。

細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多引起肌原纖維攣縮、斷裂引發(fā)生物膜機(jī)械損傷，細(xì)胞骨架破壞，最終發(fā)生心肌細(xì)胞損傷、壞死、凋亡〔7〕。再灌注開(kāi)始1 min即有大量氧類(lèi)物質(zhì)爆發(fā)式產(chǎn)生;在4～5 min即達(dá)到高峰，大量的氧自由基和超氧化負(fù)離子及其引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，是再灌注損傷發(fā)生的主要因素。缺血后處理可能抑制中性粒細(xì)胞聚集〔8〕，限制氧底物的傳遞，減少活性氧類(lèi)物質(zhì)的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，限制心肌梗死范圍和細(xì)胞凋亡。Hausenloy等〔9〕推測(cè)缺血后處理相當(dāng)于有控制的緩慢的間歇復(fù)氧，可減少突然復(fù)氧導(dǎo)致的氧自由基的爆發(fā)產(chǎn)生，并刺激細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶和自由基清除劑生成，減少活性氧對(duì)脂質(zhì)蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的破壞，穩(wěn)定生物膜而發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。Kin等〔10〕對(duì)在體大鼠心臟經(jīng)缺血后處理在再灌注開(kāi)始后即減少活性氧產(chǎn)生，且在再灌注開(kāi)始后1 min內(nèi)開(kāi)始缺血后處理其保護(hù)作用尤為有效，如果在再灌注10 min后進(jìn)行處理的保護(hù)效果將大為減弱。

1.4 再灌注損傷補(bǔ)救激酶(RISK)途徑 磷酸肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)途徑和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑的激活共同組成了RISK途徑，在心肌再灌注損傷中有重要的保護(hù)作用。Tsang等〔1〕在鼠的離體心臟模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在再灌注初期加入PI3K的抑制劑可以抵消缺血后處理的心肌保護(hù)作用。內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNos)和p70s6激酶(p70s6k)是PI3K-Akt途徑的下激靶點(diǎn)，它們的激活可能是缺血后處理發(fā)揮其心肌保護(hù)作用的機(jī)制之一。Yang等〔11〕證實(shí)缺血后處理中加入eNos阻滯劑，抵消缺血后處理減小心肌梗死面積的作用，從另一方面證實(shí)eNos是缺血后處理的保護(hù)機(jī)制之一。在缺血后處理組加入ERK抵制劑抵消了缺血后處理的心肌保護(hù)作用，證實(shí)ERK亦是缺血后處理心肌保護(hù)作用機(jī)制之一。另外，還觀察在再灌注組10 min之后還行缺血后處理，其心肌保護(hù)作用不再出現(xiàn);增加后處理時(shí)的再灌注/缺血循環(huán)的次數(shù)，其保護(hù)作用并不增加。

因此在再灌注早期施行缺血后處理，可能出現(xiàn)兩種效應(yīng)，其一是發(fā)揮逐漸再灌注的作用，可減少活性氧類(lèi)物質(zhì)的產(chǎn)生，減輕中性粒細(xì)胞聚集，以及抑制線粒體鈣超載。其二是上調(diào)了RISK的活性，激活 PI3K-Akt，ERK1/2及其下游靶點(diǎn) eNos和p70s6k，從而抑制線粒體mPTP的開(kāi)放，抑制心肌細(xì)胞凋亡及蛋白質(zhì)后轉(zhuǎn)錄，最終保護(hù)缺血心肌。

1.5 鉀通道功能的狀態(tài)變化 心肌細(xì)胞中存在兩種KATP通道，一種是位于線粒體上的線粒體KATP通道，而另一種是位于心肌細(xì)胞表面的肌膜KATP通道。線粒體KATP的開(kāi)放，引起K+內(nèi)流，使線粒體膜發(fā)生了去極化，降低了線粒體外Ca2+內(nèi)流的驅(qū)動(dòng)力，從而減少了Ca2+超載所導(dǎo)致的損傷;肌膜KATP開(kāi)放，縮短了動(dòng)作電位時(shí)程，也減少了Ca2+內(nèi)流。研究發(fā)現(xiàn)缺血后處理與KATP活化機(jī)制存在密切相關(guān)性。Yang等〔11〕報(bào)道在家兔心肌缺血/再灌注模型上發(fā)現(xiàn)KATP抑制劑可以抵消缺血后處理的心肌保護(hù)作用，Obal等〔12〕在麻醉劑后處理中也觀察到了同樣的現(xiàn)象，說(shuō)明KATP的開(kāi)放是缺血后處理的保護(hù)機(jī)制之一。

1.6 線粒體與缺血后處理 線粒體可以給予細(xì)胞供能、調(diào)節(jié)滲透壓、鈣平衡、pH值以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在缺血期間mPTP處于關(guān)閉狀態(tài)，再灌注時(shí)mPTP開(kāi)放，其開(kāi)放的范圍決定了再灌注損傷的程度，是心肌損傷從可逆變?yōu)椴豢赡娴臉?biāo)志。故延遲或阻斷心肌危險(xiǎn)區(qū)mPTP的開(kāi)放，可減輕心肌再灌注的損傷。mPTP是位于線粒體內(nèi)外膜之間的非特異性孔道，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體基質(zhì)中的Ca2+、pH和電荷，維持線粒體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。mPTP開(kāi)放后，膜間隙的細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子被放入胞質(zhì)，激活了線粒體凋亡途徑。Argaud等〔13〕在兔缺血模型中證實(shí)，缺血后處理可抑制缺血區(qū)心肌mPTP的開(kāi)放，縮小心肌梗死面積，缺血后給予mPTP特異性阻斷劑具有和缺血后處理相似的結(jié)果，提示缺血后處理是通過(guò)抑制mPTP開(kāi)放產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用。

1.7 腺苷與缺血后處理 腺苷的釋放和腺苷受體的激活也參與了缺血后處理的心肌保護(hù)作用〔14〕。腺苷受體有A1、A2、A3三種亞型，屬于G蛋白耦聯(lián)受體，它們是許多跨膜信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。腺苷通過(guò)這些受體激活胞漿面的G蛋白，G蛋白通過(guò)增加磷脂酶C和磷脂酶D的活性，使二磷酸酯肌醇(PIP2)分解為三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DAG)，DAG能使PKC激活，預(yù)先激活了PKC的心臟或離體心肌細(xì)胞對(duì)后續(xù)的缺血再灌注損傷有明顯的抵抗〔15〕。Kin等〔16〕在離體大鼠心臟進(jìn)行20 min全心缺血和30 min再灌注，在再灌注前給予10 s的短暫缺血和再灌注3～6個(gè)循環(huán)進(jìn)行后處理，結(jié)果后處理減少了再灌注后的心肌梗死面積。在分別給予受體阻滯劑后處理的保護(hù)作用被取消，證實(shí)了腺苷受體發(fā)揮抵抗心肌再灌注損傷作用。

1.8 抑制中性粒細(xì)胞的活化 中性粒細(xì)胞的激活、黏附，脫顆粒是心肌缺血再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)之一。缺血心肌再灌注后，活化的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子(P-選擇素)相互黏附，之后中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放顆粒內(nèi)的物質(zhì)致血管功能障礙和組織損傷，進(jìn)一步加重心肌再灌注損傷。Zhao等〔2〕通過(guò)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明后處理的缺血冠脈內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的黏附能力、血漿髓過(guò)氧化物酶活性和血管內(nèi)皮細(xì)胞P-選擇素的表達(dá)均明顯降低。說(shuō)明缺血后處理抑制缺血再灌注心肌的中性粒細(xì)胞的激活、黏附、脫顆粒作用而減輕心肌的再灌注損傷。氧自由基在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子P-選擇素、ICAM-1表達(dá)的迅速上調(diào)，中性粒細(xì)胞的黏附、聚集中發(fā)揮重要作用。缺血后處理可能通過(guò)減少氧自由基的堆積間接抑制中性粒細(xì)胞的黏附、聚集、脫顆粒作用，而減輕心肌的再灌注損傷。

1.9 抑制心肌細(xì)胞凋亡與缺血后處理 再灌注早期引起的細(xì)胞凋亡是引起再灌注損傷的一個(gè)重要因素。缺血再灌注心肌中存在壞死和凋亡兩種細(xì)胞死亡形態(tài)。不可逆轉(zhuǎn)的心肌細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在再灌注時(shí)期，這種不可逆轉(zhuǎn)的心肌細(xì)胞凋亡又可進(jìn)一步擴(kuò)大再灌注心肌的梗死面積〔17〕。因此抑制在再灌注時(shí)心肌細(xì)胞凋亡是拯救缺血心肌的主要途徑之一。李源等〔18〕使用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的脫氧尿苷三磷酸缺口末端標(biāo)記法檢測(cè)缺血心肌中的凋亡細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)后處理能使再灌注心肌的細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯下降，證實(shí)缺血后處理可能是通過(guò)激活RISK抑制心肌細(xì)胞凋亡而保護(hù)心肌。

2 缺血后處理與缺血預(yù)處理

缺血后處理的概念是相對(duì)于缺血預(yù)處理而提出的，預(yù)處理是在心肌缺血前應(yīng)用，刺激心肌產(chǎn)生一些適當(dāng)改變而增強(qiáng)心肌對(duì)缺血的耐受力，可在缺血前或缺血時(shí)發(fā)生，也可能在再灌注初期。后處理是在缺血后再灌注之前進(jìn)行，時(shí)間上和預(yù)處理有本質(zhì)的區(qū)別，刺激心肌產(chǎn)生心肌保護(hù)作用的時(shí)期只會(huì)在再灌注初期。比較二者的作用保護(hù)機(jī)制，有很多相似之處。缺血預(yù)處理與后處理有相同的G蛋白耦聯(lián)受體-腺苷受體參與;均經(jīng)再灌注RISK途徑，關(guān)鍵酶是PI3K-Akt或ERK，作用靶點(diǎn)均是線粒體和細(xì)胞膜KATP通道。有學(xué)者從心肌酶、心梗面積、血流動(dòng)力學(xué)方面，比較缺血預(yù)處理與缺血后處理對(duì)缺血再灌注損傷心肌的保護(hù)效應(yīng)。認(rèn)為兩者無(wú)顯著性差異〔1，11〕。Tsang 等〔1，2〕分別在大鼠和犬的試驗(yàn)中證實(shí)兩者沒(méi)有疊加效應(yīng)。Yang等〔11〕卻在實(shí)驗(yàn)中觀察到二者聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用更能減少心肌梗死范圍，心肌保護(hù)作用更滿(mǎn)意。因此疊加效應(yīng)目前不確定。

3 缺血后處理的時(shí)間選擇

3.1 再灌注開(kāi)始即刻進(jìn)行 Zhao等〔2〕阻斷了犬左前降支60 min后，再灌注開(kāi)始即刻，對(duì)其進(jìn)行30 s的無(wú)限制灌注和30 s的再缺血，交替3次，然后持續(xù)灌注3 h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)后處理組再灌注心肌的梗死百分比(梗死心肌與缺血心肌之比)、血漿肌酸激酶(CK)濃度與對(duì)照組相比明顯降低，與缺血預(yù)處理(夾閉前進(jìn)行5 min的缺血，10 min再灌注)相比無(wú)明顯差異。證實(shí)缺血后處理能減少缺血心肌的梗死面積，與預(yù)處理相當(dāng)。Kin等〔10〕夾閉小鼠冠脈的左主干30 min后，開(kāi)放即刻對(duì)左主干進(jìn)行10 s的無(wú)限制灌注和10 s的再缺血，交替3次，之后持續(xù)灌注3 h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)后處理組中再灌注心肌的梗死百分比、血漿CK濃度較未處理組明顯減少，但弱于預(yù)處理組。同時(shí)作者發(fā)現(xiàn)后處理的3次再缺血至6次并不能提高其保護(hù)效能，而將再灌注1 min后進(jìn)行將失去心肌保護(hù)作用。說(shuō)明缺血后處理的心肌保護(hù)效果與實(shí)施時(shí)間密切相關(guān)，并可能具有“封頂效應(yīng)”。

3.2 再灌注短時(shí)間后進(jìn)行 李源等〔18〕夾閉兔的冠脈左旋支(LCA)40 min后開(kāi)放，2 min灌注后反復(fù)3次阻斷LCA 2 min，其間間隔3 min、7 min無(wú)限制再灌注，之后持續(xù)灌注2 h。經(jīng)該方案處理的再灌注心肌的梗死面積較未處理組明顯減少，但與缺血預(yù)處理組無(wú)明顯差異。Petrishcher等〔4〕在體外造成鼠的局部缺血30 min后，再灌注15 min，將該期間發(fā)生持續(xù)室顫的心臟隨即分為后處理組(全心再缺血2 min，之后持續(xù)灌注)和未處理組。至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，后處理組全部心臟恢復(fù)了正常節(jié)律，而未處理組無(wú)一例恢復(fù)正常心律。因此缺血后處理可能具有抗心律失常和保護(hù)心臟舒張功能的作用。盡管后處理的方法及實(shí)施時(shí)間不盡相同，但都強(qiáng)調(diào)了在再灌注開(kāi)始后反復(fù)進(jìn)行缺血干預(yù)，而后處理的方法與實(shí)施時(shí)間可能影響心肌保護(hù)效果。

4 缺血后處理的臨床價(jià)值

急性心肌梗死后早期溶栓或介入治療是減少心肌梗死面積的最有效的方法，然而再灌注損傷不可避免，并且可產(chǎn)生致命性損傷。缺血預(yù)處理已被證明可減輕心肌再灌注損傷，但它需要在心肌缺血前處理，而臨床上無(wú)法預(yù)測(cè)急性心肌梗死的發(fā)生，這使預(yù)處理難以應(yīng)用于臨床。后處理可以減少氧自由基帶來(lái)的損傷，可以顯著減少梗死面積，凋亡、慢性血管內(nèi)皮損傷及再灌注心律失常〔19〕。有報(bào)道缺血后處理似乎有強(qiáng)大的抗心律失常、心律不齊的作用，甚至可使再灌注誘發(fā)的心室纖顫轉(zhuǎn)為正常節(jié)律〔4〕。后處理具有比預(yù)處理更可應(yīng)用于臨床的優(yōu)勢(shì)，它無(wú)需在再灌注前給予處理無(wú)需預(yù)測(cè)心梗的發(fā)生。操作簡(jiǎn)便易行，可控性強(qiáng)。Staat等〔20〕把缺血后處理用于臨床。在急性心梗冠脈成形術(shù)中，通過(guò)球囊的充氣與放氣，實(shí)現(xiàn)1 min再灌注和1 min再缺血的后處理模式，使此組患者于再灌注72 h血漿CK含量顯著降低，ST段抬高發(fā)生率明顯降低，增加充血級(jí)別，保護(hù)心肌組織。

缺血后處理可在冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)再灌注時(shí)實(shí)施，其再灌注心肌保護(hù)效應(yīng)可與缺血預(yù)處理媲美，與缺血預(yù)處理比較，缺血后處理是一種很有前途的心肌保護(hù)方法，具有預(yù)處理無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)，具有可預(yù)知性和可控制性的特點(diǎn)，且其操作簡(jiǎn)單方便、效果確切，具有更直接的臨床應(yīng)用價(jià)值，后處理在再灌注前給予處理無(wú)需預(yù)測(cè)心梗的發(fā)生，處理的實(shí)施時(shí)間、方法、作用機(jī)制、可行性和有效性仍需臨床實(shí)踐進(jìn)一步證實(shí)。

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