髓過氧化物酶與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

王大海 李 特 程 熠 劉 全 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院心血管診治中心，吉林 長春 130021)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病，CAD)是老年人的常見疾病。炎癥和氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)形成的因素，髓過氧化物酶(MPO)是促發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵酶。近年來，MPO與AS形成的研究進(jìn)展迅速，本文就MPO與AS的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MPO的結(jié)構(gòu)、來源及生物學(xué)作用

MPO基因位于人第17號(hào)染色體，其編碼蛋白翻譯修飾后形成2條輕鏈和2條重鏈，構(gòu)成四聚體糖基化蛋白。血液中95%的MPO來源于多形核白細(xì)胞。炎癥誘導(dǎo)白細(xì)胞的聚集和激活，中性粒細(xì)胞結(jié)合到受損的內(nèi)皮，氧化應(yīng)激導(dǎo)致氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)觸發(fā)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞過渡，而MPO正是這些巨噬細(xì)胞表達(dá)的主要氧化還原酶。機(jī)體處于氧化應(yīng)激或炎癥時(shí)，不能有效地清除自由基，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷和AS的形成。由氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的超氧自由基生成的H2O2，是MPO催化反應(yīng)的共同底物。MPO通過催化次氯酸、氯胺和硝基化自由基的生成，增強(qiáng)H2O2的氧化能力〔1〕。

2 MPO在AS形成過程中的作用機(jī)制

2.1 MPO氧化修飾LDL 在AS早期階段，低密度脂蛋白(LDL)發(fā)生氧化修飾，形成oxLDL。MPO是血管內(nèi)膜LDL氧化修飾的必要條件之一。oxLDL通過促使膽固醇沉積和巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，構(gòu)成AS的形成因素〔2〕。MPO是高度陽離子化的蛋白，可以結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和LDL上，在內(nèi)皮下滯留的LDL成為其主要的氧化靶點(diǎn)，增加oxLDL的形成〔3〕。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基又進(jìn)一步導(dǎo)致oxLDL的交聯(lián)和聚集，MPO催化的氨基甲酰化反應(yīng)可能增強(qiáng)LDL促粥樣化效應(yīng)〔4，5〕。由MPO單獨(dú)產(chǎn)生的3-氯酪氨酸可以作為MPO催化的氧化修飾的指紋分子，研究發(fā)現(xiàn):人晚期AS損傷中，3-氯酪氨酸含量比正常動(dòng)脈組織高6倍;從AS內(nèi)膜分離的LDL中3-氯酪氨酸水平比血液中的LDL高30倍〔6〕，而血漿總蛋白的3-氯酪氨酸水平卻差別不大，血漿MPO所產(chǎn)生的次氯酸并不足以導(dǎo)致蛋白的羰基化〔7〕。

2.2 MPO損傷HDL功能 隨著AS程度的加劇，高密度脂蛋白(HDL)顆粒呈現(xiàn)出功能缺陷，MPO是HDL顆粒功能缺陷的必要條件〔8〕。正常的HDL可以防止 MPO導(dǎo)致的LDL氧化。HDL可以結(jié)合過渡態(tài)金屬離子、去除氧化的磷脂和短鏈醛分子，由HDL中血小板激活因子乙酰水解酶和對(duì)氧磷酶水解，進(jìn)而由肝臟攝取使之最終消除。氧化的脂質(zhì)具有很強(qiáng)的促炎癥性質(zhì)，能夠?qū)е聞?dòng)脈炎癥的發(fā)生，正常的HDL因而具有抗炎作用。HDL顆粒能減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞與這些細(xì)胞的黏附和炎性細(xì)胞向內(nèi)膜的進(jìn)入，而功能缺陷的HDL顆粒具有促進(jìn)炎癥效應(yīng)，缺少抗AS的功能〔9〕。研究發(fā)現(xiàn):MPO上有載脂蛋白A-I(apoA-I)的結(jié)合位點(diǎn)，HDL結(jié)合的MPO保持其酶活性，MPO依賴的HDL修飾進(jìn)而增強(qiáng)HDL和MPO的結(jié)合〔10〕。從HDL分離的apoA-I的3-氯酪氨酸水平比血液中的其他蛋白高出100倍，而3-氯酪氨酸水平的提高與膽固醇外流能力的降低密切關(guān)聯(lián)，apoA-I的修飾水平也與心血管疾病(CVD)患病率密切關(guān)聯(lián)，由此可見apoA-I是MPO催化氧化的靶點(diǎn)，MPO催化的氧化修飾對(duì)HDL顆粒功能缺陷生成具有重要意義〔11，12〕。

2.3 MPO減少一氧化氮的生物利用度 內(nèi)皮型一氧化氮合酶產(chǎn)生的NO是強(qiáng)力的血管擴(kuò)張劑，在調(diào)節(jié)血管彈性中起重要的作用。NO阻止血細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。NO生成減少或清除過多都能損害血管功能和加速AS。研究發(fā)現(xiàn):NO是過氧化物酶和MPO的底物，MPO對(duì)NO的清除造成NO生物利用度降低〔13〕。MPO催化形成的次氯酸與一氧化氮合酶底物精氨酸反應(yīng)生成氯化精氨酸，抑制了一氧化氮合酶的活性〔14〕;同時(shí)，次氯酸誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)，使之成為超氧化物生成酶〔15〕。

2.4 MPO和斑塊易損性 MPO參與晚期AS病變發(fā)生急性心血管事件的過程。人類AS病變中MPO和次氯酸修飾蛋白有共定位現(xiàn)象〔16〕，斑塊的不穩(wěn)定和破裂是引發(fā)急性心血管事件的根本原因。斑塊的損傷激活了中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致了MPO的釋放〔17〕，MPO通過激活金屬蛋白酶而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，從而使纖維帽變薄〔18〕。MPO和住院患者心血管事件死亡率和急性心血管事件發(fā)病率呈正相關(guān)就是臨床佐證〔19〕。

3 MPO與AS的關(guān)聯(lián)

CAD患者中的MPO和AS標(biāo)志有關(guān)。Zhang等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)冠心病(CAD)患者的MPO水平明顯高于對(duì)照組，CAD危險(xiǎn)因素的多變量Logistic回歸分析表明，CAD患者白細(xì)胞中MPO濃度增加11.9倍，CAD患者血中 MPO濃度增加20.4倍。Düzgüncinar等〔5〕研究表明，CAD 患者 MPO 水平增加和冠脈血管粥樣硬化的范圍和嚴(yán)重度相關(guān)。Meuwese等〔1〕對(duì)比1 138例CAD患者和2 237例正常人的MPO水平，發(fā)現(xiàn)MPO與CAD危險(xiǎn)因素有關(guān)。有一個(gè)病例對(duì)照研究，其中382例患有穩(wěn)定性CAD，194例冠脈造影結(jié)果正常，CAD患者的MPO活性水平明顯高于正常組〔3〕。此外，MPO的濃度也與CAD有關(guān)。Mocatta等〔6〕研究512例確診急性心肌梗死患者的5年全因死亡率，發(fā)現(xiàn)全因死亡患者中MPO超過中位值的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是低于中位值患者的2倍。Baldus等〔4〕對(duì)1 090例患急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)MPO在急性心肌梗死和死亡率中有預(yù)測價(jià)值。Brevetti等〔21〕在156例外周動(dòng)脈疾病的患者中發(fā)現(xiàn)，在6個(gè)月的隨訪中，MPO對(duì)于不良事件是一個(gè)強(qiáng)力的預(yù)測因子。Exner等〔22〕在1 010例無癥狀CAD患者7.5個(gè)月的隨訪中研究患者頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展程度，發(fā)現(xiàn)狹窄有進(jìn)展的患者的MPO水平明顯高于病情穩(wěn)定的患者，MPO和血管狹窄進(jìn)展與HDL水平有關(guān)，MPO在中值以上的患者發(fā)生血管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)是HDL水平在均值以下患者的2.6倍。上述研究結(jié)果表明MPO是CVD事件有價(jià)值的標(biāo)志物。

綜上所述，MPO是炎癥和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，是一種獨(dú)立于其他炎癥因子的一種新的炎癥因子，它參與了CAD發(fā)病的病理生理機(jī)制，對(duì)于CAD的診斷和預(yù)后評(píng)估方面有很好的利用價(jià)值。但目前對(duì)于MPO的研究還相當(dāng)有限，對(duì)于其確切的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

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