中醫(yī)藥對于心力衰竭水潴留治療機(jī)制的研究進(jìn)展

張曉華 隋殿軍(吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院，吉林 長春 3002)

慢性心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能疾病損傷心室充盈和(或)射血能力的結(jié)果，以左右心室和(或)雙心室功能異常及它所造成的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常變化為特點，為各種心臟病的末期表現(xiàn)，伴有耐力、體力差、水腫、衰竭和壽命縮短。因其病人多伴有水腫、胸水、腹水等，故也屬于水液潴留性疾病之一。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于心衰水潴留機(jī)制的認(rèn)識

早在19世紀(jì)及20世紀(jì)初，Hope、Mackenzie等學(xué)者對心衰水潴留機(jī)制進(jìn)行了研究，提出了“后向性心衰學(xué)說”、“前向性心衰學(xué)說”，直到1949年Merrill提出了腎臟學(xué)說，把心腎聯(lián)系起來，認(rèn)為腎臟是充血性心衰發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)之一，腎臟調(diào)節(jié)功能異常是心衰鈉水潴留發(fā)生的機(jī)制〔1〕。較多的研究證實，腎排鈉減少、腎靜脈壓增高，腎小球濾過率減少、醛固酮、抗利尿激素分泌過多或滅活減少與水腫發(fā)病有關(guān)〔2〕;也有很多學(xué)者提出了心腎連接理論〔3，4〕。心力衰竭時，腎臟可通過兩種機(jī)制來調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈉水平衡，一是促進(jìn)鈉水重吸收:通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、精氨酸加壓素(AVP)系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)完成;二是促進(jìn)水鈉排泄:通過利鈉肽系統(tǒng)(心房利鈉肽、腦利鈉肽)〔5〕。由于心衰時腎臟本身的內(nèi)在功能是正常的，因此學(xué)者對引起腎臟鈉水潴留功能進(jìn)行大量研究，認(rèn)識到心衰的水鈉潴留的腎內(nèi)機(jī)制主要為:腎血流量減少，腎小球的濾過率降低，腎臟近曲小管和遠(yuǎn)曲小管對鈉水的重吸收增強(qiáng)，腎內(nèi)血流重新分布等等。

1988 年P(guān)eter Agre教授發(fā)現(xiàn)了一種蛋白，是一類存在于細(xì)胞膜上的水通透性蛋白，在哺乳動物各種組織中廣泛分布，即水通道蛋白(AQP)，在多種器官組織液體轉(zhuǎn)運的生理和病理中發(fā)揮重要作用〔6〕。目前在人類細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)的此類蛋白至少有13種(AQP 0-12)，AQP-2 是 1993年被克隆成功的，研究表明〔7〕，AQP-2表達(dá)在腎臟集合管主細(xì)胞的管腔側(cè)膜和胞質(zhì)的囊泡內(nèi)，主要受AVP調(diào)控，在調(diào)節(jié)機(jī)體水液代謝中起著重要作用。

許頂立等〔8〕指出充血性心力衰竭水潴留機(jī)制的主要途徑:心輸血量下降-血管加壓素水平升高-腎臟集合管V2受體激活-AQP2激活和/或基因表達(dá)上調(diào)-水重吸收增加。盧武生等〔9〕對心力衰竭患者的血漿腦鈉肽(BNP)及尿AQP-2進(jìn)行檢測，得出的結(jié)論是隨著心衰嚴(yán)重程度加重即紐約分級的升高，所測得的尿液中AQP-2及血漿BNP濃度水平均升高。盧武生等〔10〕還認(rèn)為隨著心衰等級的升高，血漿AVP水平升高，尿液中AQP-2排出增多。AQP-2可以反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，有望成為臨床防治心衰及鈉水失衡的監(jiān)測指標(biāo)。Nielen等〔11〕報道了在心力衰竭伴低鈉血癥時AQP-2表達(dá)增加，AQP-1、AQP-3沒用明顯增加，說明充血性心衰時，選擇性增加AQP-2。可見AQP-2在心衰水潴留機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。

2 中醫(yī)學(xué)對于心衰水潴留機(jī)制的認(rèn)識

心衰是由不同病因引起的心脈“氣力衰竭”，心體受損，心動無力，血流不暢，逐漸引起諸臟腑功能失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)心悸、喘促、尿少、水腫等為主要臨床表現(xiàn)的危重病證〔12〕。

2.1 古醫(yī)藉關(guān)于心衰的論述 古代中醫(yī)學(xué)就有“心衰則伏”(《備急千金要方·心藏門》)、“心衰則健忘”(《圣濟(jì)總錄·心藏門》)、“心主脈，爪甲色不華，則心衰矣”(《醫(yī)述·臟腑》)的記載，從后人的釋義來看屬心衰的癥狀、體征及脈象，而在宋代以前心衰主要以“水”(《黃帝內(nèi)經(jīng)》)、“心水”(《金匱要略》)為病名記載，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心衰癥狀、體征極為相似。《素問·平人氣象論》曰:“頸脈動，喘疾咳，曰水，……足脛腫曰水?！薄端貑枴つ嬲{(diào)論》曰:“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也。”《素問·水熱穴論》曰:“水病，下為胕腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標(biāo)本俱病也?！薄端貑枴ぴu熱病論》曰:“諸水病者，不得臥，臥則驚，驚則咳甚也。”《金匱要略·水氣病脈證治篇》明確提出“心水”之名，“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫?！薄靶南聢浴保笕绫P，邊如旋杯，水飲所作。而華佗、巢元方及唐、宋許多醫(yī)家提出“赤水”，說“赤水者，先從足腫，其根在心”。

2.2 水潴留的中醫(yī)病因病機(jī) 水潴留，中醫(yī)有廣義與狹義之分，狹義的水潴留即中醫(yī)的水停、水結(jié);廣義的水潴留應(yīng)包括體內(nèi)津液代謝異常的所有病變，包括痰、濕、飲、水等病理變化?！端貑枴そ?jīng)脈別論》中記載:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，指出肺、脾胃在水液輸布與代謝中起到了重要的作用，此外水液的代謝還與腎、膀胱有關(guān)，肺氣肅降，通調(diào)水道，下輸膀胱，“肺為水之上源”，“腎主水液，腎為水之主”，水液屬陰，賴腎氣與膀胱的氣化得以化液，如此水精外可布散于皮毛，內(nèi)而灌輸于五臟經(jīng)脈而營養(yǎng)全身。若上述臟腑功能失常，必然會致水液代謝輸布受阻而致水停、水結(jié)。

中醫(yī)痰、濕、飲、水本屬一類，為體內(nèi)水液停聚所形成的病理產(chǎn)物，難以截然分開，可相互轉(zhuǎn)化，“痰”質(zhì)地稠，流動性小，多停于肺，可隨氣流竄至全身，見癥復(fù)雜，一般以吐痰多為主;“濕”無形可見，彌漫性大，以肢體酸脹困重為主癥;“飲”質(zhì)地較痰稀，較水濁，常停于腔隙及胃腸，以停聚處的癥狀為主要表現(xiàn);“水”質(zhì)地稀，為液態(tài)，流動性大，以水腫、少尿為主癥。心衰非一個臟腑的病變，而是多個臟腑功能失調(diào)，即五臟同病，當(dāng)然根據(jù)所累及的臟腑而表現(xiàn)出痰、濕、飲、水不同癥狀，也有表現(xiàn)痰濕、痰飲、痰濕水飲并存的癥狀。

心肺同居上焦，為氣與血的關(guān)系，心病日久，必致氣機(jī)不暢，氣不得正常升降出入，肺的宣發(fā)肅降失常，通調(diào)水道功能異常，而致水液內(nèi)停;心為陽臟，屬火，能溫運血行，腎中陽氣為一身陽氣之本，能氣化水液，若心病日久，心陽虛衰，病久及腎，氣化失權(quán)，水濕內(nèi)停，泛溢肌膚，另外水氣又可上犯于心而發(fā)病;心脾為母子之臟，心主血脈，脾胃為氣血生化之源，故心與脾密切相關(guān)，母病及子，火不生土，心病即可使脾氣不足，脾陽不振而致脾不健運，痰濁內(nèi)生，水濕飲內(nèi)停，泛溢肌膚而致水腫、尿少;留于心肺、胸脅而致心包積液、肺水腫、胸水、腹水等?？梢娦乃サ乃罅舨⒎切囊慌K之病所發(fā)，而主要是肺的宣發(fā)肅降，脾胃的運化轉(zhuǎn)輸，腎的蒸騰汽化和吸清排濁功能異常而致。

3 中醫(yī)藥對于心衰水潴留機(jī)制的實驗研究

雖然中醫(yī)從“水”論述心衰的歷史由來已久，但應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)及實驗方法研究心衰“水停”機(jī)制還是從AQP被發(fā)現(xiàn)以后，太史春等〔13〕把腎主水液與AQP的關(guān)系進(jìn)行分析，指出AQP的正常表達(dá)可能是腎主水液的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，若腎陽對水液代謝的調(diào)節(jié)障礙，AQP表達(dá)可能異常，這可能是痰飲、水腫等病證中水液代謝異常的發(fā)生機(jī)制。王艷杰等〔14〕從AQP與肺、脾、腎三臟功能的關(guān)系進(jìn)行探討，并結(jié)合現(xiàn)代實驗研究分析，認(rèn)為AQP的正常表達(dá)可能是“肺主通調(diào)水道”、“脾主運化”和“腎主水液”功能的分子水平基礎(chǔ)之一。

3.1 單味中藥研究 中藥有利水滲濕、利尿作用，近20年的動物實驗表明，無論是單味中藥還是復(fù)方中藥均在不同程度上影響AQP-2的蛋白表達(dá)而改善水潴留狀態(tài)。有研究表明〔15〕茯苓和豬苓可引起正常大鼠尿量增加和尿滲量的降低，降低腎臟AQP-2的表達(dá)，引起AQP-2蛋白表達(dá)減少，對AQP-2 mRNA和蛋白的作用，豬苓強(qiáng)于茯苓，對于正常大鼠如此，相信對于有水潴留的大鼠同樣有效。伍小燕等〔16〕給予大鼠不同劑量澤瀉水提物連續(xù)8 d，結(jié)果提示各組均可降低AQP-2 mRNA含量表達(dá)，其中100 mg/kg組最顯著。鄔真力等〔17〕觀察豬苓、茯苓對左冠狀動脈結(jié)扎所致心衰大鼠模型尿液中AQP-2的影響，結(jié)果顯示與對照組比較，茯苓組、豬苓組尿滲量及尿液AQP排泄率均明顯降低。馬驥等〔18〕研究心衰時鈉水潴留的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣藥黃芪對心衰的治療作用是通過改善大鼠的AVP-AQP-2系統(tǒng)的異常表達(dá)來實現(xiàn)的。劉青等〔19，20〕研究大黃總蒽醌含藥血清及大黃素對大鼠腎細(xì)胞NRK的AQP-2及其mRNA表達(dá)的影響，提示大黃的利尿效應(yīng)是通過下調(diào)AQP-2的表達(dá)產(chǎn)生的。鮑軍強(qiáng)等〔21〕觀察大黃對大鼠腎臟AQP-2、4表達(dá)的影響，提示大黃能抑制大鼠腎臟AQP-2、AQP-4蛋白及mRNA表達(dá)水平，這可能是大黃利尿的機(jī)制之一。王輝等〔22〕研究絲瓜絡(luò)對心衰大鼠尿量及AQP-2的影響，結(jié)果提示絲瓜絡(luò)治療后，心衰大鼠的足趾水腫減輕，尿量增加，腎髓質(zhì)AQP-2的表達(dá)顯著下調(diào)。范全春〔23〕研究鹿茸提取物對心衰作用的研究，結(jié)果鹿茸提取物可減少AQP-2 mRNA的表達(dá)，減輕慢性心衰大鼠的水潴留。

3.2 中藥復(fù)方的研究 孟繁蘊等〔24〕研究強(qiáng)心通脈膠囊(由人參、黃芪、當(dāng)歸、桂枝、熟附子、五味子、車前子等藥組成)對心衰大鼠血流動力學(xué)及AQP-2的影響，結(jié)果顯示強(qiáng)心通脈膠囊可部分糾正AQP-2 mRNA的高表達(dá)，與模型組比較有統(tǒng)計學(xué)意義。馬民等〔25，26〕發(fā)現(xiàn)活血益氣復(fù)方(由人參、黃芪、車前子等組成)可部分降低心衰大鼠腎髓質(zhì)AQP-2 mRNA的表達(dá)水平，減少了心衰時機(jī)體內(nèi)的水鈉潴留，從而起到抗心衰作用。活血溫陽益氣復(fù)方(由人參、黃芪、車前子、蘇木、川芎、丹參、制附子、枳殼、桂枝組成)可降低血漿心鈉肽(ANP)水平、下調(diào)腎臟AQP-2的異常表達(dá)，最終減輕大鼠充血性心力衰竭的程度。王怡等〔27〕觀察加參方(由丹參、黃芪、桂枝、葶藶子、澤瀉等藥物組成)對結(jié)扎左冠狀動脈前降支造成心衰大鼠模型腎臟AQP mRNA表達(dá)的影響，與模型組及假手術(shù)組比較，加參方可降低心衰大鼠的AVP水平，抑制AVP-V2R受體的激活，降低心衰大鼠腎臟AQP-2 mRNA表達(dá)，使管腔液中的水通透性減少，心衰水鈉潴留減輕，尿液排泄增多，心臟容量負(fù)荷減輕。韓曼等〔28〕觀察參附芎澤方藥(由人參、丹參、附子、川芎、黃芪、澤瀉6味中藥組成)對阿霉素誘導(dǎo)心力衰竭大鼠心腎功能的影響，通過westernblot方法證實本方藥中劑量組和大劑量組可明顯降低大鼠腎髓質(zhì)中AQP-2的表達(dá)量，增加尿量，從而改善了心力衰竭大鼠的腎功能。張子臻〔29〕通過動物實驗研究觀察益氣升陷湯(由黃芪、黨參、云苓、柴胡、葛根、升麻、當(dāng)歸、川芎、益母草、澤蘭、桂枝等藥物)對于心衰大鼠AQP-2的影響，益氣升陷湯中劑量組和卡托普利組均可使AQP-2 mRNA的表達(dá)明顯下調(diào)，有統(tǒng)計學(xué)意義，提示益氣升陷湯能減少心衰模型大鼠AQP-2 mRNA的表達(dá)。蔡少杭等〔30〕觀察20例心衰患者在強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、吸氧等基礎(chǔ)治療外加用強(qiáng)心康片，觀察用藥1個月前后尿液AQP-2和血漿腎臟精氨酸血管加壓素濃度，結(jié)果隨著AVP水平的下降，患者尿液AQP-2表達(dá)也下調(diào)。

綜上所述，治療心衰所選藥物多遵循著益氣和(或)溫陽、活血、利水的原則，這是目前治療心衰公認(rèn)的治療大法，從實驗結(jié)果來看根據(jù)此法擬方用藥，確實可以下調(diào)AQP-2的表達(dá)，減輕水液潴留程度。雖然AQP-2被克隆成功只有20年，但是它的發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)藥治療水代謝疾病機(jī)制研究其中包括心衰的水潴留機(jī)制研究提供了一個新的靶點，需進(jìn)一步深入的研究。

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