膽固醇與淀粉樣蛋白代謝關(guān)系的研究進展

李成剛，晏 勇

阿爾茨海默病(AD)是引起老年癡呆的最常見的一種神經(jīng)元變性疾病，其臨床核心癥狀是逐漸發(fā)生的記憶力下降，語言、視空間功能障礙，患者可出現(xiàn)感覺、運動系統(tǒng)功能障礙。AD患者的平均生存期約為10年，但本病進展速度是可變的。隨著人們預(yù)期壽命的逐步提高，特別是在工業(yè)化國家，AD已成為很嚴(yán)重的健康問題。1994年，Sparks 等[1]報道，攝入高膽固醇飲食會增加兔腦組織中β-淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積；經(jīng)過20余年的研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇與AD的發(fā)病機制之間有著重要聯(lián)系。神經(jīng)元膜膽固醇水平的改變和(或)膽固醇在亞細胞結(jié)構(gòu)中的分布被認為與Aβ的形成、異常聚集、神經(jīng)毒性以及降解有著潛在關(guān)聯(lián)。本文就以上內(nèi)容做一綜述。

1 膽固醇與Aβ的產(chǎn)生

1.1 細胞水平的研究 Bodovitz等[2]和Frears等[3]采用原代神經(jīng)細胞以及周圍細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)提高胞內(nèi)膽固醇水平會明顯增加Aβ的產(chǎn)生，減少α分泌酶裂解淀粉樣前體蛋白(APP)的量。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用甲基-β-環(huán)糊精脫去細胞膜的膽固醇或使用羥甲基戊二酰單酰輔酶A還原酶抑制劑(HMGCRI)處理細胞后，α分泌酶的功能增強了且Aβ的產(chǎn)生減少了[4-6]。因此，有理由相信細胞膽固醇水平與APP的代謝有著重要關(guān)聯(lián)。已經(jīng)明確的APP代謝關(guān)鍵酶有3個，分別是α分泌酶、β分泌酶以及γ分泌酶；APP代謝有兩個路徑，即α路徑和β路徑。目前研究認為，α分泌酶主要存在于含膽固醇較低的非脂筏域(nonraft domains)，而β分泌酶以及γ分泌酶主要存在于含膽固醇豐富的脂筏域中。那么細胞膜中以及胞內(nèi)膽固醇的改變是如何引起APP代謝發(fā)生改變的呢？一種較合理的解釋是，膜脂質(zhì)成分發(fā)生改變后影響了APP在細胞膜中的定位，同時不同程度地影響了與APP代謝相關(guān)的剪切酶，從而引起APP的剪切發(fā)生改變，最終影響Aβ的產(chǎn)生。在海馬神經(jīng)元體外培養(yǎng)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細胞膜的膽固醇減少25%以內(nèi)時會促進β內(nèi)分泌酶裂解APP，從而增加Aβ的生成；當(dāng)細胞膜的膽固醇減少大于35%時，會引起Aβ生成減少。因此，有理由認為膽固醇減少的程度在Aβ的產(chǎn)生中可能具有重要作用。Abad-Rodriguez等[7]指出細胞膜膽固醇水平的輕微降低可以激發(fā)β位點剪切酶(BACE1)從脂筏移位，促進其與APP在非脂筏域中靠近，從而增加APP裂解為Aβ的可能。Marquer等[8]研究發(fā)現(xiàn)，局部膽固醇超載時不會直接影響B(tài)ase1的催化活性，卻能夠激發(fā)APP-Base1在脂筏聚集，從而使得Base1更容易與APP的β位點結(jié)合，最終引起Aβ產(chǎn)生增加。表明膜脂質(zhì)成分發(fā)生改變后影響了APP在細胞膜中的定位，同時會不同程度地影響與APP代謝相關(guān)的剪切酶特別是Base1，從而引起APP的剪切發(fā)生改變。

膽固醇除了影響膜脂的組成、物質(zhì)轉(zhuǎn)運外，其在亞細胞結(jié)構(gòu)中的分布還可能會影響APP的水解。Davis等[9]通過對膽固醇抑制劑U18666A進行研究發(fā)現(xiàn)，U18666A可減少Aβ的產(chǎn)生，且存在劑量依賴效應(yīng)。另外有研究發(fā)現(xiàn)，游離膽固醇在膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-乙酰輔酶A(ACAT)作用下衍化生成的膽固醇酯可以調(diào)節(jié)Aβ的產(chǎn)生，當(dāng)使用ACAT抑制劑CI-1011，或采用基因、藥物等手段抑制ACAT的功能后都可以降低Aβ的產(chǎn)生，而在提高膽固醇酯水平后可以提高Aβ的產(chǎn)生[10]，提示ACAT可以通過調(diào)節(jié)細胞游離膽固醇與總膽固醇的比例而間接調(diào)節(jié)APP的代謝以及Aβ的產(chǎn)生。Huttunen等[11]認為ACAT抑制劑可以引起APP在早期分泌路徑中成熟延遲，從而限制APP被內(nèi)切酶剪切；細胞膜的另一重要組成部分磷脂也具有調(diào)節(jié)APP代謝的功能。Beel等[12]認為膽固醇可以直接與APP的α剪切位點結(jié)合而抑制α分泌酶的活性，間接提高Aβ的產(chǎn)生。

總之，通過細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，改變膜膽固醇水平或其亞細胞分布均會影響APP的代謝，這其中涉及相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)以及APP在細胞內(nèi)的重新分布、APP裂解酶等方面。

1.2 動物實驗研究 Lu等[13]和Refolo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食會加重Aβ的產(chǎn)生以及沉積，使用降低膽固醇的藥物如他汀類藥物可以減少Aβ的產(chǎn)生，他汀類藥物可能成為阻止神經(jīng)元變性疾病進展的措施。但Cibickova等[15]認為他汀類藥物可以降低血漿膽固醇水平而對大腦的總膽固醇水平無影響，且高膽固醇飲食以及他汀類藥物不會影響Aβ水平；部分研究甚至認為飲食所致高膽固醇血癥可以降低腦Aβ水平。

在動物實驗中，關(guān)于改變血漿膽固醇水平對Aβ產(chǎn)生的影響尚存爭議，這可能與研究所用鼠的性別、鼠齡、基因型及轉(zhuǎn)基因鼠的使用等有關(guān)；或許更重要的是血-腦脊液屏障(BBB)的作用，因為周圍血中膽固醇水平對腦組織中膽固醇水平的影響甚微或根本就沒有影響。因為大部分研究只談到了飲食中膽固醇水平對Aβ產(chǎn)生的影響而沒有客觀地評估腦內(nèi)膽固醇水平變化，所以就無法確定是因為腦內(nèi)膽固醇水平變化還是由于周圍血中膽固醇水平的升高通過某種機制間接引起腦內(nèi)APP代謝的改變。

1.3 人體內(nèi)研究 尼曼-匹克病C型(NPC)是以膽固醇、鞘糖脂等脂質(zhì)在細胞內(nèi)涵體和溶酶體積累為特點的常染色體遺傳性疾病。脂質(zhì)積累將誘使中樞神經(jīng)系統(tǒng)逐步退化。NPC顯示了一些與AD相似的耐人尋味的病理表現(xiàn)。Mattsson等[16]研究發(fā)現(xiàn)，尼曼-匹克病患者的腦脊液中Aβ(38)、Aβ(40)及Aβ(42)的水平升高與依賴γ剪切酶的Aβ的釋放增加相一致。表明人體神經(jīng)細胞脂質(zhì)積累會促進依賴γ-剪切酶的Aβ的產(chǎn)生，支持膽固醇與Aβ的產(chǎn)生密切相關(guān)這一結(jié)論。

2 膽固醇與Aβ的聚集及神經(jīng)毒性

除影響Aβ的產(chǎn)生外，細胞培養(yǎng)以及動物實驗還發(fā)現(xiàn)膽固醇與Aβ的聚集以及細胞毒性相關(guān)。生理條件下，Aβ主要是以可溶性單體存在的，不會引起神經(jīng)細胞功能障礙和死亡，甚至對神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用[17]。但病理條件下或某些刺激因素存在時，Aβ可以出現(xiàn)變構(gòu)和自我聚集，進而形成具有較高分子量的低聚物、原纖維以及纖維。目前研究認為，Aβ低聚物有明顯神經(jīng)毒性作用，對AD的病理改變影響最大。雖然目前引起Aβ不正常聚集的具體作用機制還不太清楚，但有實驗證據(jù)表明含膽固醇豐富的脂筏是導(dǎo)致Aβ聚集的主要原因[18]。既往研究發(fā)現(xiàn)，從AD患者的腦組織分離的Aβ低聚物與脂筏微域之間存在聯(lián)系，且這種聯(lián)系是與膽固醇水平相關(guān)的，膽固醇耗竭可引起Aβ聚集減少。Hashimoto等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與膽固醇代謝密切相關(guān)的載脂蛋白E(APOE)會促進Aβ單體形成低聚物，且APOE-ε4/ε4型AD患者的腦組織Aβ低聚物水平是APOE-ε3/ε3型AD患者的2.7倍。Rushworth等[18]研究認為，膽固醇可以通過修飾脂筏的其他組件如神經(jīng)節(jié)苷脂(ganglioside：GM1)而促進Aβ的聚集；GM1還可在結(jié)合Aβ的同時促進其在脂筏微域中聚集[20]。Okada等[21]認為神經(jīng)節(jié)苷脂中的唾液酸可以誘導(dǎo)Aβ從α螺旋變?yōu)棣抡郫B，導(dǎo)致GM1-Aβ復(fù)合物的產(chǎn)生并成為形成Aβ低聚物和Aβ纖維的種子。Yahi等[22]采用膜重建技術(shù)發(fā)現(xiàn)膽固醇可以通過調(diào)節(jié)鞘糖脂的構(gòu)象而促進或阻止Aβ與脂筏結(jié)合。表明Aβ與神經(jīng)元脂筏域的結(jié)合以及Aβ的聚集可能是由多因素介導(dǎo)的。部分研究認為降低細胞膽固醇水平可以減少Aβ的神經(jīng)毒性，而提高細胞膽固醇水平可以增加Aβ的神經(jīng)毒性，但有研究卻得出完全不同的結(jié)論。

總之，膽固醇與Aβ神經(jīng)毒性之間有著復(fù)雜的關(guān)系，細胞膜膽固醇水平的微小改變或其在亞細胞結(jié)構(gòu)中的分布改變均會影響Aβ的神經(jīng)毒性，這可能與Aβ的產(chǎn)生、聚集、降解有關(guān)，而細胞膽固醇水平的波動會改變脂筏的物理學(xué)特性，進而可調(diào)節(jié)其與Aβ的結(jié)合以及細胞的生存能力。

3 膽固醇與Aβ的降解及在體內(nèi)的清除

3.1 Aβ的降解 膽固醇在Aβ的降解及體內(nèi)的清除中具有關(guān)鍵作用，主要是通過調(diào)節(jié)與Aβ清除相關(guān)酶的水平或酶活性而實現(xiàn)的。腦組織中存在多種Aβ相關(guān)蛋白水解酶，如胰島素降解酶(IDE)、中性溶酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶、纖溶酶等，Pacheco-Quinto等[23]認為內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶是Aβ的主要清除酶，其功能發(fā)生改變是胞內(nèi)Aβ沉積的重要原因[24]。IDE是一種主要表達于神經(jīng)元的鋅金屬肽鏈內(nèi)斷酶，在神經(jīng)膠質(zhì)細胞也有明顯表達，對胞外的Aβ降解具有重要作用；IDE的部分亞基存在于脂筏微域中，細胞膜膽固醇水平的改變可直接影響IDE的功能，導(dǎo)致Aβ降解減少[25]。中性溶酶對細胞內(nèi)外以及表面的Aβ均具有降解作用。纖溶酶是一種絲氨酸蛋白酶，是脂筏常駐蛋白，是纖溶酶原在組織型或尿型纖溶酶原激活物的作用下而產(chǎn)生的，AD患者中纖溶酶水平顯著降低。但Martorana等[26]通過對照試驗檢測腦脊液中纖溶酶系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液中組織型纖溶酶原激活物、纖溶酶原、纖溶酶原激活物抑制劑-1水平與對照組間無明顯差異，而活體腦脊液中纖溶酶水平不能反映死后病理學(xué)改變，因此，腦脊液中纖溶酶不能成為AD的可靠標(biāo)志物。

3.2 Aβ在體內(nèi)的清除 APOE可以通過減少細胞膜膽固醇水平而激發(fā)Aβ快速向溶酶體轉(zhuǎn)運，促進胞內(nèi)Aβ的清除；通過細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，APOE可能參與Aβ的清除。Lee等[27]研究發(fā)現(xiàn)，APOE與Aβ的結(jié)合可以減輕Aβ的神經(jīng)毒性，APOE等位基因中介導(dǎo)Aβ結(jié)合以及清除的是APOE-ε2以及APOE-ε3而非APOE-ε4，這個過程必須要有低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(LRP-1)的參與，提示LRP介導(dǎo)了Aβ的吸收以及降解。Deane等[28]研究發(fā)現(xiàn)，APOE-ε2及APOE-ε3與Aβ的親和力較APOE-ε4高，在極低密度脂蛋白受體(VLDLR)以及LRP-1的介導(dǎo)下Aβ-APOE-ε2和Aβ-APOE-ε3較Aβ-APOE-ε4復(fù)合物在BBB中清除的速度更快。因此，APOE/Aβ復(fù)合物的形成會促進Aβ的清除，但這個過程是由LRP-1/VLDLR等介導(dǎo)的，因APOE-ε4與Aβ的親和力差故不利于該復(fù)合物的形成，進而導(dǎo)致Aβ清除減少并最終引起Aβ的沉積以及老年斑的形成。人體內(nèi)Aβ可以在形成APOE/Aβ復(fù)合物后通過與位于BBB中的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-2(LRP-2)結(jié)合而進入腦內(nèi)，但是腦內(nèi)的Aβ主要是順濃度梯度跨越BBB，然后被轉(zhuǎn)運到肝臟降解，這也是體內(nèi)Aβ清除的主要途徑。Aβ跨越BBB需要LRP-1/VLDLR/APOE/P-糖蛋白等參與。簡言之，與膽固醇代謝和Aβ降解有關(guān)的酶有多種，影響Aβ清除的通路有多條，因此，很難準(zhǔn)確評估某一Aβ降解酶或某一通路的效力。

4 他汀類藥物與AD

既然細胞膜膽固醇及其在亞細胞的分布會影響Aβ的產(chǎn)生，那么通過改變膽固醇的代謝從而降低Aβ的水平是否會成為治療AD的策略？大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，AD與他汀類藥物存在明顯的負相關(guān)性。已有臨床試驗證實他汀類藥物可以降低24-S-羥基膽固醇水平及Aβ的水平。通過細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以減少Aβ的產(chǎn)生，進而減少Aβ低聚物形成，降低Aβ的神經(jīng)毒性。轉(zhuǎn)基因鼠動物實驗進一步證明他汀類藥物在高表達Aβ的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中可以減輕Aβ斑形成，但也有研究認為他汀類藥物對AD無益[29]。之所以會出現(xiàn)分歧，可能有以下幾方面的原因：(1)樣本人群的年齡段不同；(2)他汀類藥物使用劑量及患者耐受性不同；(3)某些前瞻性研究本身存在的限制，如他汀類藥物使用時間太短、缺乏癡呆的客觀分類、不可控制的血管因素、患者使用他汀類藥物的依從性等。他汀類藥物通過BBB的效率是不一樣的，但目前研究認為各種類型的他汀類藥物可能對AD發(fā)生風(fēng)險以及腦膽固醇產(chǎn)生了相似的影響，提示他汀類藥物可能通過外周作用間接產(chǎn)生中樞效應(yīng)。有研究表明，他汀類藥物可以通過抑制異戊二烯產(chǎn)生、抗氧化、抗凋亡、抗炎等途徑產(chǎn)生效力，且可能對AD有效，但仍需要大量臨床研究及動物實驗進一步證實。

5 小結(jié)

膽固醇與APP及Aβ密切相關(guān)，改變細胞膜膽固醇水平或其亞細胞分布均會影響APP的代謝、Aβ的產(chǎn)生、Aβ的聚集及Aβ的神經(jīng)毒性。與膽固醇代謝和Aβ清除均相關(guān)的蛋白或受體有很多種，但膽固醇在細胞以及亞細胞的分布是如何影響AD發(fā)病的，目前還沒有完整的解釋，這也許就是臨床上常規(guī)使用他汀類藥物可以降低膽固醇水平卻沒有達到改善AD的預(yù)期的理想效果的主要原因。膽固醇是大腦保持理想功能的關(guān)鍵物質(zhì)，受到復(fù)雜的調(diào)控，有研究指出Aβ可以反過來調(diào)節(jié)膽固醇的代謝[30-31]。Aβ與膽固醇之間可能存在某種循環(huán)，這種循環(huán)受嚴(yán)密調(diào)控，當(dāng)膽固醇穩(wěn)態(tài)失控或Aβ水平增高時都可能打破這一循環(huán)而導(dǎo)致AD。因此，還需要更多的研究以闡明膽固醇與Aβ的關(guān)系以及二者在AD發(fā)病機制中的作用，最終為AD的治療以及預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

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