肺癌腦轉(zhuǎn)移的診治進展

劉懿 陳軍

肺癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為23%-65%，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見的類型[1]。隨著肺癌發(fā)病率的逐年上升，各種診療技術(shù)的提高，肺癌腦轉(zhuǎn)移的檢出率也隨之增加。肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，其中位生存期為3.1個-12個月[2]。目前關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷和治療成為眾多研究的熱點之一，不斷有新方法新手段涌現(xiàn)出，且效果各有不同，現(xiàn)將其進展綜述如下。

1 肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床癥狀

肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床癥狀與轉(zhuǎn)移瘤所在部位處神經(jīng)的功能以及腫瘤的大小密切相關(guān)。臨床上常見的癥狀有逐步加劇的頭痛，可伴有惡心嘔吐、肢體運動及感覺障礙、失語、頭暈、記憶力減退等等，也可以無任何癥狀[3]。除了以上這些常見的轉(zhuǎn)移瘤癥狀外，此外，亦有一些不常見的個例報道，如Hui等[4]報道了1例19歲女孩首先發(fā)現(xiàn)顱腦孤立病灶，手術(shù)切除后診斷為轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），并且通過經(jīng)氣管鏡穿刺活檢，肺部也診斷為小細胞肺癌。這是迄今文獻報道年齡最小的首先以腦轉(zhuǎn)移診斷的肺癌患者。松果體區(qū)域不是常見腦轉(zhuǎn)移部位，且此處的轉(zhuǎn)移一般亦沒有癥狀，但Samanci等[5]報道了1例53歲肺癌患者出現(xiàn)劇烈頭痛，復(fù)視，進一步檢查及手術(shù)證實了為肺癌松果體處轉(zhuǎn)移。Ray等[6]報道了1例診為Lambert-Eaton肌無力綜合癥的患者，其頭部有孤立腫瘤，手術(shù)切除后病理提示轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌，但進一步的檢查卻沒有發(fā)現(xiàn)明確的肺部原發(fā)病灶。

2 肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷

影像學(xué)檢查中，頭顱CT可見低密度病灶，等密度及高密度病灶比較少見，增強現(xiàn)象明顯。頭顱核磁共振成像平掃可見典型長T1、長T2異常信號，病灶周圍不規(guī)則水腫，一般來說，病灶體積越大，水腫越明顯，增強掃描后可見病灶周圍環(huán)形強化。對于考慮頭部存在轉(zhuǎn)移的肺癌患者，兩倍劑量強化的頭顱核磁共振成像是推薦的必要檢查，因其可以檢測到CT檢查所不能發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶[7]。近年來，PET/CT在肺癌分期中的應(yīng)用越來越廣泛，有學(xué)者對其在顱腦轉(zhuǎn)移中的檢測做了一項回顧性的研究，其包括56項研究組和8,699例肺癌患者，分析發(fā)現(xiàn)PET/CT對腦轉(zhuǎn)移診斷的敏感性較低，為26.5%[8]。在另一組104例臨床無神經(jīng)癥狀的肺癌患者的研究中，同時應(yīng)用PET/CT和頭部MRI檢測腦轉(zhuǎn)移，PET/CT對于腦轉(zhuǎn)移診斷的敏感性僅為27.3%，特異性為97.6%。而且57%的用PET/CT檢測到的腦轉(zhuǎn)移，其腫瘤直徑均大于在MRI測量直徑，故認為MRI檢測腦轉(zhuǎn)移比PET/CT更準確[9]。此外，在一項關(guān)于選擇性頭顱PET/CT在小細胞肺癌中的應(yīng)用研究[10]表明，選擇性頭顱PET/CT對于小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷是有可利用臨床價值的。目前，雖然有多種肺癌輔助診斷的腫瘤標志物不斷涌現(xiàn)出，但真正對轉(zhuǎn)移檢測有價值的標志物還沒有確定。Lee等[11]報道在227例晚期肺癌患者血清中聯(lián)合檢測CEA、CYFRA 21-1、CA125、CA19-9和SCC的表達發(fā)現(xiàn)，只有CEA的表達在有無腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血清中具有顯著性差異（P=0.000,1），從而提示CEA在肺癌腦轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，對于晚期肺癌應(yīng)該監(jiān)測血清中CEA的變化。此外，還有研究[12]提示E-cadherin可以作為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）腦轉(zhuǎn)移的標志物。近年來亦出現(xiàn)MRI-PET在肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷中的作用研究，如一項143例NSCLC患者研究中，隨機應(yīng)用MRI-PET對比PET-CT聯(lián)合顱腦MRI檢測腦轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)MRI-PET在腦轉(zhuǎn)移中并不具有更大的優(yōu)勢[13]。除了明顯腫塊外，腦轉(zhuǎn)移的影像表現(xiàn)亦有為多發(fā)的小的鈣化結(jié)節(jié)[14,15]。

3 肺癌腦轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)研究

肺癌細胞侵入臨近血管和淋巴管，很容易經(jīng)過體循環(huán)到達遠處器官形成轉(zhuǎn)移。因腦的血供量約占全部體血循環(huán)的1/5，故發(fā)生轉(zhuǎn)移癌細胞的機會較多。在肺癌腦轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)研究方面，近年來的研究報道較多。有研究[16]表明在腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者中，CXCR4蛋白存在過表達，提示高表達CXCR4與肺癌腦轉(zhuǎn)移相關(guān)。在以特異性腦轉(zhuǎn)移肺癌細胞株P(guān)C14/B為研究對象的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制該高表達的S100B蛋白后，細胞增殖和遷移功能明顯降低，從而提示S100B蛋白的表達與腦轉(zhuǎn)移的存在密切相關(guān)[17]。microRNAs調(diào)控目標RNA的表達，在肺癌腦轉(zhuǎn)移中也有相應(yīng)研究，有研究[18,19]認為microRNA-328、microRNA-378在肺癌腦轉(zhuǎn)移中起著重要作用。亦有研究[20]表明在SCLC患者血清中，高水平表達胎盤生長因子（placenta growth factor, PLGF）的患者更易于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；應(yīng)用體外血腦屏障模型，進一步證實了PLGF可以使SCLC細胞透過血腦屏障，當抑制了PLGF的表達后，在模型中會抑制體外SCLC細胞發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率。巢蛋白（nestin）是一種中間絲類型的蛋白，對神經(jīng)元分化有作用，是神經(jīng)干細胞的特征性標志物。SKARDA等[21]用免疫組化檢測114例NSCLC標本，發(fā)現(xiàn)在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的肺鱗癌中表達明顯高于肺腺癌。

4 全腦照射（whole-brain radiotherapy, WBRT）

WBRT被廣泛應(yīng)用于治療肺癌腦轉(zhuǎn)移，總體來說，WBRT可以快速緩解神經(jīng)癥狀，提高患者生存期。WBRT對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移作用較好。對于手術(shù)切除后或者立體定向放療后的患者，WBRT也可以用來作為其后的輔助治療。關(guān)于WBRT同時聯(lián)合全身化療還是序貫性治療更使患者受益的問題，有報道[22]將60例確診為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分為兩組，一組為同時組即同時聯(lián)合WBRT和全身化療，另一組為序貫組即這兩種治療序貫性進行，兩組總體反應(yīng)率22%，腦部反應(yīng)率35.6%，中位PFS 3個月，總體患者1年、2年生存率分別為55%和24.4%；中位生存期16個月。在兩組中，總體反應(yīng)率、腦部反應(yīng)率、中位生存期和1年生存期沒有明顯差異，但2年生存率同時組為37.2%，序貫組為18.9%（P=0.011），并且序貫組的粒細胞減少發(fā)生幾率高于同時組（P=0.029）。在另一項針對肺癌的原發(fā)腫瘤治療研究[23]中，30例患者先經(jīng)過WBRT，然后經(jīng)過兩周期紫杉醇加順鉑化療，如果病情沒有進展的話，對于肺部原發(fā)腫瘤進行放化療同時治療，方案為紫杉醇加卡鉑，放療劑量為60 Gy，如果病情進展的話將會排除出組進行4個周期的化療。中位PFS和OS分別為8.43個月和31.8個月，1年和2年OS率分別為71.1%和60.2%。對于分期在N0-N1的3年生存率明顯高于N2-N3患者。以前的臨床研究認為對于通過放化療CR的SCLC應(yīng)該給予預(yù)防性全腦照射，但對于放化療反應(yīng)不佳的SCLC是否可以從預(yù)防性全腦照射中受益，在近期研究中已經(jīng)獲得證實，預(yù)防性全腦照射可以明顯降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生[24,25]。

5 立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery, SRS）

立體定向放射治療具有定位精確、劑量集中和安全快速等特點，并且具有非侵襲性、損傷相對較小和恢復(fù)快等優(yōu)點，可以快速控制局部腫瘤進展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。有研究[26]對于可手術(shù)切除的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的64例患者應(yīng)用伽瑪?shù)吨委?，平均生存期?3.5個月，平均OS為31.5個月，總結(jié)認為對于存在3個及以下腦部轉(zhuǎn)移灶的NSCLC，伽瑪?shù)妒怯行У?。Abacioglu等[27]總結(jié)了100例經(jīng)過伽瑪?shù)吨委煹腘SCLC患者，其中78例患者在伽瑪?shù)吨委熐昂蠼?jīng)過WBRT，有26例經(jīng)過手術(shù)切除腦部轉(zhuǎn)移灶，從伽瑪?shù)吨委熼_始中位生存期9個月，從診斷腦轉(zhuǎn)移開始中位生存期為14個月。局部腫瘤控制率達到95%。伽瑪?shù)吨委煏r間的選擇對于患者的受益情況也是有區(qū)別的，Rahn等[28]將NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者分為兩組，一組上午進行治療，另一組選擇下午治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者局部控制率為97%，而后者為67%（P=0.014）。Harris等[29]在一項確診腦轉(zhuǎn)移的51例經(jīng)過WBRT失敗的SCLC患者中，應(yīng)伽瑪?shù)蹲鳛楣孟⒅委?，可以使患者從中受益。Nakazaki等[30]總結(jié)了44例病例，亦得出了相同的結(jié)論。對于沒有臨床癥狀的，初次診斷為腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者中，有研究比較了應(yīng)用伽瑪?shù)逗推渌椒ㄖ委熌X部轉(zhuǎn)移灶，提示單獨應(yīng)用伽瑪?shù)吨委熀推渌鼧藴史桨钢委煴容^，患者受益率很接近[31]。在一項大分割立體定向放射治療初次診斷為腦轉(zhuǎn)移的NSCLC中，通過對171例患者治療觀察，大分割立體定向放射治療的整體生存率和其它治療相當[32]。

6 手術(shù)治療

對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移，手術(shù)是很重要的一項治療方式。手術(shù)可以快速緩解腫瘤壓迫癥狀并且取得確定的病理診斷，可以做到有效的局部控制。存在腫瘤壓迫造成致命性的病變，手術(shù)切除是最佳的選擇。一組17例肺癌伴單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病例中，同時行肺部手術(shù)及神經(jīng)外科手術(shù)切除病灶，中位生存期52個月，5年生存率27%[33]。在另一組數(shù)據(jù)中，41例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者經(jīng)過神經(jīng)外科手術(shù)治療的中位生存期15.4個月，而經(jīng)過WBRT的患者中位生存期僅為11.5個月（P=0.002）[34]。在另一個單中心的研究中，31例伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC中，26例有1處轉(zhuǎn)移灶，另外5例有2處轉(zhuǎn)移灶。10例患者行神經(jīng)外科手術(shù)治療，另外20例患者行SRS，還有1例患者同時用以上兩種方法治療。27例患者肺部腫瘤完整切除，4例患者姑息性切除。1年、2年和5年生存率分別為83%、47%和21%。中位生存期為22個月，認為對于有選擇的患者，用聯(lián)合的方法治療合并腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者可以取得滿意效果[35]。

7 化療

傳統(tǒng)觀點認為化療藥物難以通過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移的治療效果有限。但近期研究表明肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移血腦屏障已有破壞，存在一定的通透性。許多化療藥物可以透過血腦屏障進入腦內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤作用。在一項培美曲塞聯(lián)合順鉑同時行WBRT治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床研究中，入組42例患者，經(jīng)過6個周期培美曲塞加順鉑化療，同期行WBRT結(jié)果證實患者可以從中受益[36]。關(guān)于用培美曲塞作NSCLC腦轉(zhuǎn)移的維持治療，也有2例報道，這2例患者腦部腫瘤復(fù)發(fā)，在經(jīng)過立體定向放射治療后，以培美曲塞作維持治療，經(jīng)過2年隨訪，沒有腫瘤復(fù)發(fā)[37]。Rades等[38]報道1例聯(lián)合應(yīng)用放射標記的西妥西單抗和WBRT治療NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)最大轉(zhuǎn)移灶從治療前的40 mm×33 mm×27 mm減小為31 mm×22 mm×21 mm。

8 分子靶向治療

分子靶向治療已成為肺癌治療的重要手段，分子靶向藥物為肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了新的方法。Park等[39]在存在EGFR受體突變的一組28例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的NSCLC中，應(yīng)用厄洛替尼或者吉非替尼治療，23例患者為部分緩解，3例為疾病穩(wěn)定，疾病控制率達到93%，PFS和OS分別為6.6個月和15.9個月。在一項厄洛替尼聯(lián)合WBRT的臨床研究[40]中，40例診為腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者同期以厄洛替尼和WBRT治療，中位隨訪時間28.5個月，中位生存期11.8個月，其中野生型EGFR中位生存期為9.3個月，EGFR突變的患者中位生存期為19.1個月。Porta等[41]在69例診斷為腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中檢EGFR受體基因突變情況，其中17例患者存在外顯子19或者21突變，應(yīng)用厄洛替尼治療，存在突變患者反應(yīng)率82.4%，存在EGFR突變的患者中位生存期12.9個月，未突變的患者中位生存期3.1個月（P＜0.001）。一組吉非替尼聯(lián)合放療作為治療手段的研究中，38例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者口服吉非替尼聯(lián)合腦部放療作為觀察組，123例患者單用放療作為對照組，比較兩組患者，反應(yīng)率分別為31.6%和15.4%（P=0.027），疾病控制率分別為78.9%和60.2%（P=0.034）。觀察組治療后的PS評分明顯高于對照組（P=0.044），認為吉非替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移可以提高療效和患者生活質(zhì)量[42]。曾有觀點認為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用TKI治療會增加中樞神經(jīng)出血的幾率，Sandler等[43]經(jīng)過復(fù)習(xí)文獻，認為使用TKI藥物不會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血幾率，是一種安全的治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的方法。目前存在EGFR受體突變的腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，應(yīng)用TKI藥物的反應(yīng)率為70%-80%，已經(jīng)成為治療腦轉(zhuǎn)移的重要的手段之一[44]。

9 預(yù)后

有報道[45]分析了290經(jīng)歷各種治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，中位生存期為14個月，1年、2年和3年生存率分別為56%、28.3%和12%，指出KPS≥70分、病理類型為腺癌和長期應(yīng)用TKI藥物是影響預(yù)后的因素。有學(xué)者[46]報道了186例首先診斷腦部腫瘤后來確診為肺癌轉(zhuǎn)移的患者，中位生存時間為15個月。肺癌腦脊膜轉(zhuǎn)移惡性程度很高，病情進展快，Morris等[47]總結(jié)了125例此類患者，中位生存期只有3個月，WBRT的患者沒有效果，經(jīng)過鞘內(nèi)化療的患者，中位生存期達到18個月，存在EGFR突變并應(yīng)用TKI類藥物患者中位生存期達到14個月。

10 展望

原發(fā)性腫瘤的致死率約占10%，而腫瘤轉(zhuǎn)移致死率約90%。大多數(shù)的腦轉(zhuǎn)移來自于肺癌，對于其發(fā)生機制及治療方式的研究仍在繼續(xù)，不斷有新的理論和方法問世并應(yīng)用于臨床。比如最新研究應(yīng)用包括神經(jīng)干細胞表達自殺基因，導(dǎo)入血腦屏障，殺滅顱腦轉(zhuǎn)移病灶，在動物實驗中取得初步成果[48]，還需要進一步研究。