神經(jīng)外科急診合并凝血功能障礙的機制及治療進(jìn)展

王佳妮，魏俊吉

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100730

神經(jīng)外科急診涉及顱內(nèi)出血、顱腦創(chuàng)傷等，其致死率和致殘率較高。文獻(xiàn)報道重型顱腦損傷合并凝血功能障礙的發(fā)生率高達(dá)70%［1］。一方面，顱腦損傷會繼發(fā)凝血功能障礙;另一方面，由于抗凝、抗血小板藥物在心腦血管病的治療及預(yù)防中的臨床應(yīng)用逐年增加，使合并顱腦創(chuàng)傷或出血的患者死亡風(fēng)險明顯提高［2-3］。神經(jīng)外科急診合并凝血功能障礙的患者在顱內(nèi)壓增高時常常需急診手術(shù)干預(yù)，但凝血功能障礙又是手術(shù)的相對禁忌。因此，在圍術(shù)期，完善評估患者凝血狀況，選擇合理、快速、有效的干預(yù)措施糾正凝血功能和 (或)血小板功能，是優(yōu)化治療方案與改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

顱腦損傷繼發(fā)凝血功能障礙的病理生理機制

正常生理情況下，凝血系統(tǒng)保持著凝血纖溶間的動態(tài)平衡，顱腦損傷后，凝血功能異常［4］，其機制如下:

凝血活酶釋放增加 顱腦損傷后，腦組織與血管內(nèi)皮損傷，凝血活酶釋放入血，激活外源性和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，消耗大量凝血因子，血小板質(zhì)量發(fā)生改變，形成血栓阻塞血管，并激活纖溶酶原，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)。

神經(jīng)體液觸發(fā) 顱腦損傷后，會相繼發(fā)生缺氧、酸中毒、感染或休克等情況，兒茶酚胺、皮質(zhì)激素、甲狀腺素等激素的釋放，也可觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑和血小板聚集，甚至導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。而一旦患者合并了常見及罕見類型的導(dǎo)致凝血功能障礙發(fā)生的其他疾病，將使凝血纖溶間的動態(tài)平衡發(fā)生嚴(yán)重的破壞，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的出血傾向。

血液稀釋 人工膠體血漿代用品的大量輸注可引起稀釋性凝血因子和血小板數(shù)量減少，加速纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，降低纖維蛋白凝塊的彈性及張力，使其易于在纖溶酶的作用下溶解;同時降低血小板功能［5］。

凝血功能障礙所致顱內(nèi)出血的病理生理機制

臨床上，凝血功能障礙根據(jù)不同的病理生理機制可分為以下幾類［6-8］:

血管功能異常 血管功能異常多見于先天性血管發(fā)育異常，臨床罕見。

血小板異常 血小板異常包括計數(shù)異常及功能異常。其中，藥物造成血小板功能低下是臨床關(guān)注的重點，如長期服用阿司匹林、其他非甾體抗炎藥物及ADP受體拮抗劑。阿司匹林不可逆地抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，抑制血栓素A2的合成與釋放，最終不可逆地抑制血栓素A2誘發(fā)的血小板聚集，每天40～50 mg的阿司匹林就足以完全抑制血小板環(huán)氧化酶功能。噻氯匹啶和氯吡格雷是ADP受體拮抗劑，通過不可逆非競爭性阻斷血小板ADP受體，抑制血小板聚集作用。所以這些患者的血小板計數(shù)可能是正常的，但是其血小板功能異常。

凝血因子異常 凝血因子異常性疾病可由單因子缺乏或多因子缺乏所致，前者通常為先天性，如血友病A/B(即凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ缺乏)，后者則繼發(fā)于肝臟疾病或藥物造成的凝血功能異常，如應(yīng)用華法令。華法令是維生素K拮抗劑，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在無凝血活性前體階段，但其對已合成的凝血因子無此抑制作用?？诜A法令后，12 h即發(fā)揮作用，1～3 d達(dá)到高峰，停藥后抗凝作用能繼續(xù)維持2～5 d，故需至少4 d時間凝血功能才能恢復(fù)正常。抗凝過程中，使用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (international normalized ratio，INR)監(jiān)測凝血功能，INR應(yīng)維持在2.0～3.0。文獻(xiàn)顯示 INR＞2.5時顱內(nèi)出血傾向明顯［9］。

纖維蛋白原減少［10］纖維蛋白原 (fibrinogen，F(xiàn)bg)通過轉(zhuǎn)化為纖維蛋白在血凝塊的形成中發(fā)揮重要作用。在初級止血階段，通過與活化血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合幫助血小板聚集。先天性纖維蛋白原缺乏癥是一種罕見的出血性疾病，發(fā)病率為百萬分之一，呈常染色體隱性遺傳，大多數(shù)發(fā)生于近親婚配家族。實驗室檢查可見凝血時間、凝血酶原時間、凝血活酶時間同時延長，可用血漿或Fbg糾正，纖維蛋白原降低是確診的依據(jù);血小板黏附和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集在這些患者中也受損。研究表明Fbg一般小于50 mg/L時，即可發(fā)生出血［11］。

此外，妊娠狀態(tài)、急慢性中毒、血友病、肝病、彌散性血管內(nèi)凝血等也可以導(dǎo)致獲得性纖維蛋白原缺乏。

神經(jīng)外科急診合并凝血功能障礙圍術(shù)期評估

患者在圍術(shù)期，應(yīng)全面評估和綜合分析的臨床指標(biāo)包括年齡、營養(yǎng)狀況、意識狀態(tài)、臨床表現(xiàn)，創(chuàng)傷出血類型、顱內(nèi)出血部位及大小，既往病史及抗血小板、抗凝藥物治療史 (種類、應(yīng)用時間、劑型)。同時，行相關(guān)的實驗室檢查:如血小板計數(shù)，評估血小板數(shù)量;行血栓彈力圖、血小板聚集實驗，評估血小板功能;以及評估凝血因子異常程度的常規(guī)檢測項目［7，12］:凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、INR、Fbg、D二聚體。此外，還有一些有條件狀況下開展的特殊檢查:抗凝血酶、凝血酶原片段1+2、組織因子抗原濃度、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、組織型纖溶酶原激活物、纖溶酶-纖溶酶抑制物復(fù)合體:P-選擇素、蛋白C、蛋白S等。以上評估指標(biāo)對決策此類患者的臨床處理格外重要［13-14］。

D二聚體顯著升高預(yù)示著高凝狀態(tài)、纖溶亢進(jìn)及凝血因子的過度消耗。其變化除與患者創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度有關(guān)外，還與傷后時限及傷情的演變過程有關(guān)。因此，腦外傷患者血漿D二聚體含量可以作為判斷傷情和預(yù)后的敏感性與特異性極高的指標(biāo)［15］。

血栓彈力圖是應(yīng)用儀器描記血液凝固過程而形成的圖形，近年廣泛應(yīng)用于凝血功能障礙的研究。程磊和姚鑫［16］總結(jié)了31例重型顱腦創(chuàng)傷患者中實施血栓彈力圖的應(yīng)用情況，結(jié)果表明，應(yīng)用血栓彈力圖對重型顱腦創(chuàng)傷合并凝血功能障礙的患者進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，有利于調(diào)整止血替代治療藥物的劑量與時間，縮短患者凝血功能障礙的恢復(fù)時間，提高患者的生存率。

保健監(jiān)測點現(xiàn)已成為圍術(shù)期重要的凝血功能監(jiān)測方式［17］。主要檢測凝血酶原時間和激活全血凝固時間，但也有人認(rèn)為，這種監(jiān)測只能等到纖維蛋白形成才能發(fā)揮作用。另一方面是監(jiān)測全血的粘彈性，用以評估纖維蛋白形成、血凝塊固定及血小板功能和纖溶情況。

神經(jīng)外科急診合并凝血功能障礙的治療

抗血小板藥物治療的糾正 主要包括對阿司匹林及其他非甾體類抗炎藥及ADP受體拮抗劑 (如噻氯匹啶、氯吡格雷)應(yīng)用的處理［18］。阿司匹林對環(huán)氧合酶活性的抑制持久且不可逆，一次用藥可持續(xù)整個血小板的壽命周期，即5～7 d，直至骨髓巨核細(xì)胞生成新的血小板方能重新合成血栓素?？诜⑺酒チ只颊呷缧枋中g(shù)治療，停用阿司匹林后，大約24 h可以恢復(fù)大約10%的循環(huán)血小板;5～6 d可恢復(fù)50%，故擇期手術(shù)者至少需要在停用藥物7 d之后［19］。賀昭忠等［20］對4608例顱腦手術(shù)進(jìn)行了分析，術(shù)前長期服用阿司匹林的96例中5例 (5.2%)術(shù)后有顱內(nèi)血腫，而未服用阿司匹林的4495例手術(shù)中只有12例(0.3%)顱內(nèi)出血，術(shù)前服用阿司匹林的術(shù)后出血明顯多于未服用阿司匹林者。對于急性顱腦損傷的患者，迅速有效的方法是術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后靜脈輸入新鮮血小板，將患者的凝血狀態(tài)調(diào)整到相對正常。其他非甾體抗炎藥物的抗血小板效果，取決于它們對環(huán)氧化酶的作用大小。盡管其作用并未被確切證實，但如果發(fā)生需神經(jīng)外科急診的情況，且患者有確切的口服藥物史，則仍應(yīng)按照對待阿司匹林口服患者那樣處理。必要時可以考慮試用去氨加壓素，但使用時應(yīng)注意它可以導(dǎo)致尿少、稀釋性低鈉血癥等不良反應(yīng)［21］。ADP受體拮抗劑與阿司匹林常聯(lián)合協(xié)同應(yīng)用于動脈血栓高風(fēng)險患者。ADP受體拮抗劑使血小板功能永久性喪失，停藥后需7 d以上產(chǎn)生新的正常血小板恢復(fù)血小板功能。對于需急癥行神經(jīng)外科手術(shù)或血腫進(jìn)行性增大時，首先推薦輸注新鮮血小板，必要時可試用去氨加壓素［21］。

抗凝藥物治療的糾正 臨床上主要是對華法令作用的糾正［22-24］。逆轉(zhuǎn)華法令作用常用的選擇包括:維生素 K、新鮮冰凍血漿 (fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)、凝血酶原復(fù)合物濃縮物、重組人凝血因子Ⅶa。冷沉淀中缺乏足夠水平的維生素K依賴性因子，因此并不作為逆轉(zhuǎn)華法令效果的治療選擇。華法令效果可以被維生素K完全阻斷，維生素K可以口服、皮下注射、肌肉注射或靜脈注射，Goodnough和Shander［22］總結(jié)了多國指南，推薦5 mg口服或5～10 mg緩慢靜脈推注(＞30 min)。維生素K給予6 h后開始發(fā)揮作用，一般需要12～24 h逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙，INR多在24 h恢復(fù)正常。如果監(jiān)測INR水平仍持續(xù)升高，應(yīng)給予2次劑量的維生素K。FFP所含血小板及凝血因子濃度比新鮮全血提高1倍，其內(nèi)的凝血因子可立即轉(zhuǎn)化為活化因子，參與到凝血過程中。每給予12 ml/kg FFP可以提高凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子9～14 IU/dl。15～30 ml/kg作為無循環(huán)容量過多患者的推薦劑量［22-23］。但應(yīng)用FFP對于急診的患者往往時間緊迫，且存在誘發(fā)急性肺損傷及體循環(huán)容量過多心衰的風(fēng)險。此外，F(xiàn)FP中凝血因子Ⅸ的濃度較低，對凝血因子Ⅸ的提升作用十分有限。因此，當(dāng)用FFP治療時，INR并不能可靠地監(jiān)測凝血功能。這也可部分解釋為何某些患者INR正常后仍有血腫擴大。凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(prothrombin complex concentrates，PCC)臨床常用的包括3因子制劑 (凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ)與4因子制劑 (凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)，與FFP相比較，具有容量小、糾正速度快的特點。4因子制劑的推薦劑量為25 IU/kg(INR在治療范圍內(nèi))或35～50 IU/kg(INR在治療范圍外)，10 min內(nèi)即可起效。Hanger等［24］報道，與應(yīng)用維生素K、FFP相比較，應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物在逆轉(zhuǎn)華法林相關(guān)顱內(nèi)出血的治療中，對提高患者生存率、降低致殘率方面十分有益。

血友病患者的緊急處理 一般來說，血友病患者在診療的過程中應(yīng)該避免應(yīng)用阿司匹林等非甾體類藥物，減少肌肉注射。盡早地補充凝血因子，保證長期的替代治療是此類患者治療的關(guān)鍵，朱江等［25］認(rèn)為，對于重型血友病患者，均應(yīng)行預(yù)防性替代治療:血友病A患者應(yīng)予術(shù)前10 h輸注抗血友病球蛋白，血友病B患者應(yīng)予術(shù)前4 h輸注PCC，以后抗血友病球蛋白及PCC分別為每8～12小時及每12～24小時輸注1次，動態(tài)監(jiān)測并調(diào)整凝血因子水平。Ⅷ因子水平在術(shù)前應(yīng)提高到正常范圍60%～100%，Ⅸ因子水平提高至正常范圍60%～80%。此外，對于輕型及中間型血友病患者，術(shù)前可輸注去氨加壓素使Ⅷ因子水平升高發(fā)揮一定的止血作用，但此方法對重型患者無效［26］。

纖維蛋白原減少患者的處理 對于原發(fā)和繼發(fā)纖維蛋白原減少的患者，替代療法是此類患者治療的關(guān)鍵。血漿來源的纖維蛋白原濃縮物為首選，在其無法獲得的緊急情況時，也可以考慮應(yīng)用冷沉淀和新鮮冰凍血漿替代療法，但它們的Fbg含量往往較低。在神經(jīng)外科急診中，如考慮出現(xiàn)顱內(nèi)出血等危及生命的情況時，可行預(yù)防性輸注替代治療，F(xiàn)bg目標(biāo)水平是達(dá)到0.5 g/L。在手術(shù)前，F(xiàn)bg的理想水平應(yīng)提高到1 g/L，并保持在這一水平直到凝血功能的建立。術(shù)后，在傷口完全愈合前，F(xiàn)bg的水平應(yīng)始終保持0.5 g/L以上［27］。

術(shù)中血液稀釋造成凝血功能障礙的處理 神經(jīng)外科手術(shù)中，應(yīng)需注意凝血功能的變化及適度應(yīng)用人工膠體血漿代用品，筆者的臨床經(jīng)驗是量一般不超過1500 ml。如果術(shù)中的實驗室監(jiān)測結(jié)果表明凝血功能下降，如活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間延長，F(xiàn)bg及血小板計數(shù)下降，相應(yīng)的替代治療應(yīng)當(dāng)采用，如補充PCC、凝血因子XIII、輸注血小板等。足夠的纖維蛋白原水平在處理稀釋性凝血功能障礙是必不可少的。當(dāng)需要快速、有針對性恢復(fù)凝血因素時，血漿純化因子濃縮物及其多種重組成分也常被采用［28］。

神經(jīng)外科急診合并凝血功能障礙的術(shù)后處理 術(shù)后出血是神經(jīng)外科手術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，神經(jīng)外科急診合并凝血功能障礙的患者更應(yīng)高度關(guān)注術(shù)后的出血風(fēng)險。密切觀察患者病情，控制感染，及時復(fù)查頭顱影像學(xué)檢查及實驗室相關(guān)凝血項目，在仔細(xì)評估的基礎(chǔ)上追加輸注血小板、血FFP、Fbg及凝血因子，是此類患者術(shù)后處理的關(guān)鍵。

綜上，神經(jīng)外科急診合并凝血功能障礙是個矛盾而又復(fù)雜的問題?；颊叩念A(yù)后取決于對出凝血狀態(tài)全面而準(zhǔn)確的評估。每個病例必須堅持個體化原則，動態(tài)監(jiān)測凝血功能，在停用相關(guān)藥物并給予一般處理的情況下，權(quán)衡其獲益與風(fēng)險，謹(jǐn)慎選擇合理、快速、有效的干預(yù)措施糾正凝血功能和 (或)血小板功能的異常，選擇適宜的手術(shù)時機以改善預(yù)后，相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一定有更有效的臨床監(jiān)測及評估手段處理這些難題。

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