2型糖尿病患者腦部皮層下白質(zhì)及胼胝體體積定量分析

陳志曄，李金鋒，孫 杰，馬 林

中國人民解放軍總醫(yī)院放射科，北京100853

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，通常導(dǎo)致進(jìn)行性的終末器官損害，對于神經(jīng)系統(tǒng)通常導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降［1］，前期基于體素的腦形態(tài)學(xué) (voxel-based morphometry，VBM)研究顯示2型糖尿病患者可以表現(xiàn)為右側(cè)顳葉灰質(zhì)及白質(zhì)的萎縮［2］，進(jìn)一步證實(shí)了2型糖尿病患者腦部損傷的存在。2型糖尿病患者通常會伴發(fā)慢性高血糖，導(dǎo)致腦內(nèi)微血管的損害，在常規(guī)影像學(xué)上可表現(xiàn)為腦白質(zhì)缺血灶的產(chǎn)生。本研究對2型糖尿病患者各腦區(qū)皮層下白質(zhì)的體積以及胼胝體的體積進(jìn)行研究，并對胰島素治療后的體積變化進(jìn)行評估。

對象和方法

對象 從我院糖尿病門診共招募序貫2型糖尿病患者25例，其中16例符合入組標(biāo)準(zhǔn)，年齡47～70歲，平均(61.2±8.0)歲;病程7～30年，平均 (13.2±5.6)年。其中6例患有高血壓，病程為2～30年，平均 (5.7±9.4)年。

入組標(biāo)準(zhǔn):(1)空腹血糖大于7.0 mmol/L;(2)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖大于11.1 mmol/L;(3)既往診斷過2型糖尿病。

基線排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往接受過胰島素治療;(2)既往患有癡呆; (3)大血管并發(fā)癥 (腦梗死或腦軟化灶);(4)顱腦外傷;(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變;(6)近期服用過精神活性藥物或激素。

腦萎縮判定標(biāo)準(zhǔn)采用10級度量法:主要依據(jù)腦室的大小及腦溝的寬度分為10級，0級為正常，9級為明顯萎縮［3］。0級和1級患者入組，其他腦萎縮級別的患者被排除。

腦白質(zhì)損傷判定標(biāo)準(zhǔn)采用10級度量法:0級為正常，1級為幾乎看不到腦白質(zhì)病變，9級為融合性白質(zhì)病變［3］。0級和1級患者入組，其他級別患者被排除。

16例2型糖尿病患者中11例接受胰島素 (混合重組賴脯魚精蛋白鋅人胰島素，Lilly France S.A.S)治療1年。初始胰島素劑量為0.4～0.6 IU/(kg·d)(早飯前50%，晚飯前50%)。根據(jù)餐前血糖調(diào)整胰島素劑量，初始4周每周監(jiān)測兩次血糖，隨后的8周內(nèi)每2周監(jiān)測1次血糖。如果餐前血糖低于4.4 mmol/L，胰島素總劑量減去2 IU;如果餐前血糖位于4.4～6.1 mmol/L，維持胰島素總劑量不變;如果餐前血糖位于6.2～7.8 mmol/L，胰島素總劑量增加2 IU;如果餐前血糖位于7.9～10 mmol/L，胰島素總劑量增加4 IU;如果餐前血糖大于10 mmol/L，胰島素總劑量增加6 IU。在隨后的9個(gè)月內(nèi)，胰島素總劑量保持不變，必要時(shí)監(jiān)測血糖。

所有糖尿病患者均為右利手，接受體重指數(shù) (body mass index，BMI)、空腹血糖 (fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、糖化血紅蛋白(glycosylated haemoglobin，HbA1c)、總膽固醇 (total cholesterol，TC)、三酰甘油、尿蛋白(urine protein，UP)、肌酐清除率 (creatinine clearance rate，Ccr)和簡明精神量表 (mini-mental status examination，MMSE)評估［4］。

從患者家屬及社會招募16名健康志愿者，年齡52～73歲，平均 (59.6±7.0)歲，性別絕對匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)同上，所有志愿者無高血壓病史。

所有受試者均為右利手，并進(jìn)行MMSE除外癡呆。所有受試者均簽署知情同意書。

數(shù)據(jù)采集 磁共振成像數(shù)據(jù)采用3.0 T超導(dǎo)磁共振 機(jī) (GE Medical System，Milwaukee，Wisconsin，USA)和8通道頭顱相控陣列表面線圈進(jìn)行采集，梯度場40 mT/m，梯度切換率150 mT/(m·s)。橫軸位液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù) (fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列掃描，平行于前聯(lián)合-后聯(lián)合線，參數(shù)為重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間/反轉(zhuǎn)時(shí)間=9602/108/2400 ms，層厚=5 mm，間隔=1 mm，層數(shù)=22，視野=24 cm×24 cm，矩陣=320×224，采集次數(shù)=1.0。結(jié)構(gòu)像掃描采用三維 (3D)快速擾相梯度回波采集全腦結(jié)構(gòu)像，包含頭皮，參數(shù)為:重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間/反轉(zhuǎn)時(shí)間 =6.3/2.8/450 ms，層厚 =1.0 mm，間隔 =0 mm，層數(shù)=118，視野=24 cm×24 cm，矩陣=256×256，層面內(nèi)分辨率 0.9375×0.9375，采集次數(shù) =1.0。所有受試者均采用相同的掃描序列。掃描均由1名操作熟練的放射科醫(yī)生掃描。掃描前用海綿墊固定受試者頭部，并告知受試者掃描過程中保持頭部靜止。

圖像分析 將原始資料傳輸至PACS系統(tǒng)，對常規(guī)影像進(jìn)行觀察，除外腦內(nèi)有明確梗死、腦白質(zhì)損傷、腫瘤等影響腦結(jié)構(gòu)測量的受試者。3D結(jié)構(gòu)像利用freesurfer軟件 (4.3.0版本)進(jìn)行自動測量［5］，運(yùn)行環(huán)境為Linux 2.6.15-2.5。對自動測量后的數(shù)據(jù)進(jìn)行查對，如去頭皮、灰質(zhì)及白質(zhì)分割、膨脹及分割后的組織進(jìn)行檢查，并對分割錯(cuò)誤的點(diǎn)進(jìn)行修補(bǔ)之后重新進(jìn)行計(jì)算。分割后的皮層下白質(zhì)及胼胝體見圖1、2。

圖1 皮層下白質(zhì)分割圖，雙側(cè)顏色相同的腦區(qū)為同一類型腦區(qū)Fig 1 The segment of subcortical white matter and the bilateral region with same color was the identical brain region

圖2 胼胝體分割圖，從左至右依次為胼胝體后部、中后部、中央部、中前部及前部Fig 2 The segment of corpus callosum and the posterior，postmedian，central，median anterior and anterior part of corpus callosum are shown from left to right

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析軟件采用SPSS 19.0。一般資料采用描述性統(tǒng)計(jì)，結(jié)果用ˉ±s表示。年齡、MMSE、灰質(zhì)體積 (gray matter volume，GMV)、白質(zhì)體積 (white mater volume，WMV)和腦實(shí)質(zhì)體積 (brain parenchyma volume，BPV)采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BMI由于方差不齊采用Welch檢驗(yàn)。16例2型糖尿病患者與16例健康對照皮層下白質(zhì)體積及胼胝體體積采用協(xié)方差分析，年齡及BMI為協(xié)變量，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如果交互作用P＞0.05則排除。11例隨訪患者皮層下白質(zhì)體積及胼胝體體積采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床特征 16例2型糖尿病患者平均病程 (13.2±5.6)年，平均HbA1c(8.4±1.7)mmol/L;與16名正常對照相比，性別絕對匹配，年齡、BMI及MMSE兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。11例2型糖尿病患者僅接受胰島素治療1年，包括男性3例、女性8例，年齡47～75歲，平均年齡 (61.2±8.3)歲，病程7～30年，平均病程 (13.9±6.5)年 (基線水平)。11例患者中3例有高血壓病史，病程2～30年，平均4.7年。在基線水平及隨訪水平，兩組年齡、BMI、MMSE分?jǐn)?shù)、病程、FBG、HbA1c、總膽固醇、尿蛋白、Ccr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，隨訪水平三酰甘油含量較基線水平明顯降低 (P＜0.05)(表1)。

全腦皮層下白質(zhì)體積 2型糖尿病患者雙側(cè)皮層下白質(zhì)體積 ［左側(cè):(205.19±26.11)ml;右側(cè):(205.27±26.04)ml)］及總皮層下白質(zhì)體積 (410.47±52.00)ml較對照組雙側(cè)皮層下白質(zhì)體積［左側(cè):(224.76±20.46)ml;右側(cè):(227.89 ±20.20)ml］及皮層下白質(zhì)總體積 (452.66±40.42)ml呈降低趨勢(P＞0.05)。經(jīng)胰島素治療1年后，雙側(cè)皮層下白質(zhì)體積及皮層下白質(zhì)總體積兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

額葉皮層下白質(zhì)體積 2型糖尿病患者雙側(cè)額中回尾側(cè) ［左側(cè):(5.47±0.72)ml;右側(cè):(4.89±0.85)ml］及額葉島蓋部 ［左側(cè):(2.98±0.55)ml;右側(cè):(2.68±0.35)ml］皮層下白質(zhì)體積較對照組額中回尾側(cè) ［左側(cè):(6.34±0.80)ml;右側(cè):(5.71±0.85)ml］及額葉島蓋部 ［左側(cè):(3.56±0.73)ml;右側(cè):(3.27±0.58)ml)］顯著減小，其他腦區(qū) (外側(cè)額葉眶回、內(nèi)側(cè)額葉眶回、中央旁回、額葉眶部、額葉三角部、中央前回、額中回吻側(cè)、額上回及額極)皮層下白質(zhì)體積兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。對11例接受胰島素治療1年的2型糖尿病患者測量額葉皮層下白質(zhì)，結(jié)果顯示左側(cè)內(nèi)側(cè)額葉眶回及右側(cè)額中回吻側(cè)皮層下白質(zhì)體積較對照組增加 (P＜0.05)，而雙側(cè)中央旁回及右側(cè)額上回皮層下白質(zhì)體積較對照組減少 (P＜0.05)(表3)。

表1 2型糖尿病患者基線及隨訪水平臨床特征 (±s)Table 1 The clinical characteristics of type 2 diabetes mellitus at baseline and follow-up levels(±s)

表1 2型糖尿病患者基線及隨訪水平臨床特征 (±s)Table 1 The clinical characteristics of type 2 diabetes mellitus at baseline and follow-up levels(±s)

與基線相比，aP=0.003aP=0.003 compared with baseline

時(shí)間Time 例數(shù) (女性/男性)No.(Female/Male)年齡 (歲)Age(year)體重指數(shù)Body mass index(kg/mm2)簡明精神量表Mini-mental status examination病程 (年)Duration(year)空腹血糖Fasting blood glucose(mmol/L)基線Baseline 11(8/3)61.2±8.3 25.4±4.1 25.5±1.7 13.9±6.5 9.9±2.4隨訪Follow-up 11(8/3)62.2±8.3 24.7±3.5 23.4±5.0 14.9±6.5 7.4±2.2肌酐清除率Creatinine clearance rate(ml/min)基線Baseline 8.3±1.9 5.55±1.13 2.51±1.44 1.455±時(shí)間Time糖化血紅蛋白Glycosylated haemoglobin(mmol/L)總膽固醇Total cholesterol(mmol/L)三酰甘油Triglyceride(mmol/L)尿蛋白Urine protein(mg/dl)1.369±2.332 108.38±31.18

表2 2型糖尿病患者基線及隨訪水平皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 2 The total volumes of subcorticla white matter in patients with type 2 diabets mellitus at baseline and follow-up levels(x-± s，ml)

表2 2型糖尿病患者基線及隨訪水平皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 2 The total volumes of subcorticla white matter in patients with type 2 diabets mellitus at baseline and follow-up levels(x-± s，ml)

*為協(xié)方差分析，年齡及體重指數(shù)為協(xié)變量*analysis of covariance，age and body mass index as concomitant variables

?

表3 2型糖尿病患者額葉基線及隨訪水平皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 3 Comparison of subcortical white matter volume of frontal lobe in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

表3 2型糖尿病患者額葉基線及隨訪水平皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 3 Comparison of subcortical white matter volume of frontal lobe in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

ROI-02:額中回尾側(cè);ROI-10:外側(cè)額葉眶回;ROI-12:內(nèi)側(cè)額葉眶回;ROI-15:中央旁回;ROI-16:額葉島蓋部;ROI-17:額葉眶部;ROI-18:額葉三角部;ROI-22:中央前回;ROI-25:額中回吻側(cè);ROI-26:額上回;ROI-30:額極ROI-02:caudal middle frontal gyrus;ROI-10:lateral orbitofrontal gyrus;ROI-12:medial orbitofrontal gyrus;ROI-15:paracentral gyrus;ROI-16:pars opercularis;ROI-17:pars orbitalis;ROI-18:pars triangularis;ROI-22:precentral gyrus;ROI-25:rostral middle frontal gyrus;ROI-26:superior frontal gyrus;ROI-30:frontal pole

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region t值P值t值P值Pvalue ROI-02 5.52±0.83 5.52±0.97 －0.01 0.99 5.03±0.06 0.42±0.25 －1.34 0.21.76 4.73±0.89 2.28 0.05 ROI-10 5.78±0.96 5.58±0.85 1.28 0.23 5.81±0.71 5.60±0.79 1.41 0.19 ROI-12 3.52±0.90 3.98±0.66 －2.59 0.03 3.19±0.33 3.58±0.96 －1.63 0.13 ROI-15 3.54±0.50 3.16±0.55 2.44 0.04 4.28±0.73 3.83±0.78 2.81 0.02 ROI-16 3.06±0.59 3.12±0.98 －1.19 0.26 2.79±0.36 2.70±0.33 1.96 0.08 ROI-17 0.83±0.21 0.82±0.23 0.26 0.80 1.06±0.19 1.02±0.19 1.59 0.14 ROI-18 2.64±0.44 2.69±0.45 －1.27 0.23 3.11±0.52 3.19±0.54 －0.73 0.48 ROI-22 11.65±1.52 11.29±2.08 1.03 0.33 11.94±1.66 11.55±2.08 1.53 0.16 ROI-25 11.21±1.90 11.49±1.88 －1.03 0.33 11.19±1.98 11.50±1.92 －2.44 0.04 ROI-26 15.38±1.76 15.63±2.06 －1.25 0.24 15.39±1.77 14.93±1.78 2.95 0.02 ROI-30 0.25±0.07 0.25±0.06 －0.47 0.65 0.32±0基線Baseline隨訪Follow-up t value Pvalue基線Baseline隨訪Follow-up t value

頂葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積 2型糖尿病患者右側(cè)頂下回皮層下白質(zhì)體積 (8.98±1.15)ml顯著小于對照組 (10.94±1.39)ml(P＜0.05)，其他腦區(qū)(中央后回、頂上回及緣上回)皮層下白質(zhì)體積兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表4)。胰島素治療1年后復(fù)查顯示右側(cè)頂下回皮層下白質(zhì)體積顯著增加(P＜0.05)，其他頂葉皮層下白質(zhì)體積胰島素治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表5)。

枕葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積 2型糖尿病患者枕葉各腦區(qū) (楔葉、枕外側(cè)回、舌回、距狀回及楔前葉)皮層下白質(zhì)體積與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表6)。隨訪水平2型糖尿病患者右側(cè)舌回皮層下白質(zhì)體積較基線水平顯著增加，而右側(cè)楔前葉皮層下白質(zhì)體積較基線水平顯著減低 (P＜0.05)(表7)。

表4 2型糖尿病患者與對照組頂葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 4 Comparison of subcortical white matter volume of parietal lobe between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

表4 2型糖尿病患者與對照組頂葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 4 Comparison of subcortical white matter volume of parietal lobe between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

ROI-06:頂下回;ROI-20:中央后回;ROI-27:頂上回;ROI-29:緣上回;T2DM:2型糖尿病;NC:正常對照ROI-06:inferior parietal gyrus;ROI-20:postcentral gyrus;ROI-27:superior parietal gyrus;ROI-29:supramarginal gyrus;T2DM:type 2 diabetes mellitus;NC:normal control

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region P值P值Pvalue ROI-06 8.48±1.35 9.52±0.86 1.45 0.24 8.98±1.T2DM NC F值F value Pvalue T2DM NC F值F value 93 8.23±1.23 0.97 0.33 15 10.94±1.39 9.16 0.01 ROI-20 6.33±0.76 6.80±0.94 1.22 0.28 6.15±0.83 6.92±0.87 3.94 0.06 ROI-27 10.48±1.11 11.52±1.34 2.14 0.16 9.86±0.87 10.58±1.15 2.54 0.12 ROI-29 7.43±1.03 8.28±1.06 1.76 0.20 7.54±0.

表5 2型糖尿病患者基線與隨訪水平頂葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 5 Comparison of subcortical white matter volume of parietal lobe in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

表5 2型糖尿病患者基線與隨訪水平頂葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 5 Comparison of subcortical white matter volume of parietal lobe in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region t值P值t值P值Pvalue ROI-06 8.63±1.51 8.75±2.01 －0.38 0.72 9.18±1基線Baseline隨訪Follow-up t value Pvalue基線Baseline隨訪Follow-up t value.28 10.28±1.97 －2.55 0.03 ROI-20 6.52±0.80 6.48±0.90 0.40 0.70 6.34±0.77 6.44±0.79 －1.31 0.22 ROI-27 10.61±1.12 10.79±1.57 －0.56 0.59 10.05±0.85 10.35±1.65 －1.03 0.33 ROI-29 7.66±0.92 7.70±0.89 －0.15 0.88 7.72±0.83 7.72±1.04 0.02 0.99

表6 2型糖尿病患者與對照組枕葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 6 Comparison of subcortical white matter volume of occipital lobe between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

表6 2型糖尿病患者與對照組枕葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 6 Comparison of subcortical white matter volume of occipital lobe between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

ROI-03:楔葉;ROI-09:枕外側(cè)回;ROI-11:舌回;ROI-19:距狀旁回;ROI-23:楔前葉ROI-03:cuneus;ROI-09:latera loccipital gyrus;ROI-11:lingual gyrus;ROI-19:pericalcarine gyrus;ROI-23:precuneus

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region P值P值Pvalue ROI-03 2.03±0.47 2.19±0.42 0.22 0.64 2.06±0.T2DM NC F值F value Pvalue T2DM NC F值F value 01 9.39±1.22 1.12 0.30 48 2.48±0.46 2.89 0.10 ROI-09 7.83±1.28 8.30±1.42 0.50 0.49 7.86±1.45 8.27±1.18 0.09 0.77 ROI-11 4.86±0.94 5.32±1.18 0.02 0.88 5.14±1.06 5.76±1.22 0.46 0.50 ROI-19 2.75±0.82 2.98±0.57 0.29 0.59 3.00±0.85 3.39±0.69 0.28 0.60 ROI-23 7.86±0.93 8.76±1.28 3.15 0.09 8.78±1.

表7 2型糖尿病患者基線及隨訪水平枕葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 7 Comparison of subcortical white matter volume of occipital lobe in patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

表7 2型糖尿病患者基線及隨訪水平枕葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 7 Comparison of subcortical white matter volume of occipital lobe in patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region t值P值t值P值Pvalue ROI-03 2.16±0.49 2.00±0.58 1.04 0.32 2.17±0.基線Baseline隨訪Follow-up t value Pvalue基線Baseline隨訪Follow-up t value 53 2.14±0.55 0.17 0.87 ROI-09 8.18±1.07 7.80±0.94 1.54 0.16 8.26±1.49 7.85±1.25 1.48 0.17 ROI-11 4.94±1.04 5.08±0.76 －0.78 0.45 5.35±1.15 5.77±1.19 －2.55 0.03 ROI-19 2.84±0.86 2.81±0.64 0.16 0.88 3.05±0.88 3.19±0.69 －0.83 0.42 ROI-23 8.04±0.95 7.93±0.92 0.67 0.52 9.08±0.88 8.86±0.87 3.79 0.00

顳葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積 2型糖尿病患者右側(cè)顳下回、顳中回及左側(cè)顳橫回皮層下白質(zhì)較對照組顯著減小 (P＜0.05)，其他腦區(qū) (梭狀回、顳上回及顳極)皮層下白質(zhì)體積兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表8)。隨訪水平2型糖尿病患者右側(cè)顳下回、顳中回及左側(cè)顳橫回皮層下白質(zhì)體積較基線水平顯著增高 (P＜0.05)，其他顳葉腦區(qū) (梭狀回、顳上回及顳極)皮層下白質(zhì)體積基線與隨訪水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表9)。

邊緣系統(tǒng)及島葉皮層下白質(zhì)體積 2型糖尿病患者邊緣系統(tǒng) (前扣帶回吻側(cè)、前扣帶回尾側(cè)、扣帶回狹部、后扣帶回、內(nèi)嗅皮層、海馬旁回)及島葉皮層下白質(zhì)體積兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表10)。隨訪水平左側(cè)內(nèi)嗅皮層及右側(cè)島葉皮層下白質(zhì)體積較基線水平顯著增加 (P＜0.05)，其他腦區(qū)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表11)。

表8 2型糖尿病患者與對照組顳葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 8 Comparison of subcortical white matter volume of temporal lobe between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

表8 2型糖尿病患者與對照組顳葉各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 8 Comparison of subcortical white matter volume of temporal lobe between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

ROI-05:梭狀回;ROI-07:顳下回;ROI-13:顳中回;ROI-28:顳上回;ROI-31:顳極;ROI-32:顳橫回ROI-05:fusiform gyrus;ROI-07:inferior temporal gyrus;ROI-13:middle temporal gyrus;ROI-28:superior temporal gyrus;ROI-31:temporal pole;ROI-32:transverse temporal gyrus

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region P值P值Pvalue ROI-05 5.53±0.75 5.95±0.79 0.47 0.50 5.03±0.T2DM NC F值F value Pvalue T2DM NC F值F value 11 0.63±0.16 1.31 0.26 97 5.93±1.00 1.66 0.21 ROI-07 5.06±0.94 5.52±0.78 0.41 0.53 4.09±0.60 5.01±0.52 8.94 0.01 ROI-13 4.23±0.95 4.50±0.54 0.11 0.74 4.68±0.75 5.49±0.79 4.10 0.05 ROI-28 6.41±0.90 7.02±0.82 1.99 0.17 5.89±0.83 6.44±0.78 3.13 0.09 ROI-31 0.63±0.09 0.62±0.10 0.87 0.36 0.62±0.19 0.68±0.25 0.16 0.69 ROI-32 0.76±0.13 0.92±0.16 9.38 0.01 0.60±0.

表9 2型糖尿病患者基線與隨訪水平顳葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 9 Comparison of subcortical white matter volume of temporal lobe in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

表9 2型糖尿病患者基線與隨訪水平顳葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 9 Comparison of subcortical white matter volume of temporal lobe in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region t值P值t值P值Pvalue ROI-05 5.63±0.77 5.78±0.97 －0.78 0.45 5.20±1基線Baseline隨訪Follow-up t value Pvalue基線Baseline隨訪Follwo-up t value.11 5.71±1.42 －2.40 0.04 ROI-07 5.22±0.92 5.53±1.36 －1.20 0.26 4.16±0.57 4.79±1.08 －2.75 0.02 ROI-13 4.38±1.00 4.74±1.48 －2.06 0.07 4.88±0.80 5.21±1.08 －2.10 0.06 ROI-28 6.61±0.84 6.72±1.11 －0.89 0.39 6.04±0.83 6.08±0.91 －0.36 0.73 ROI-31 0.63±0.08 0.72±0.17 －2.47 0.03 0.65±0.21 0.65±0.15 －0.00 1.00 ROI-32 0.78±0.13 0.74±0.14 1.16 0.28 0.60±0.10 0.59±0.14 0.26 0.80

表10 2型糖尿病患者與對照邊緣系統(tǒng)及島葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 10 Comparison of subcortical white matter volume of limbic system between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

表10 2型糖尿病患者與對照邊緣系統(tǒng)及島葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 10 Comparison of subcortical white matter volume of limbic system between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

ROI-01:前扣帶回尾側(cè);ROI-04:內(nèi)嗅皮層;ROI-08:扣帶回狹部;ROI-14:海馬旁回;ROI-21:后扣帶回;ROI-24:前扣帶回吻側(cè);ROI-33:島葉ROI-01:caudal anterior cingulate gyrus;ROI-04:entorhinal cortex;ROI-08:isthmus cingulate gyrus;ROI-14:parahippocampal gyrus;ROI-21:posterior cingulate gyrus;ROI-24:rostral anterior cingulate gyrus;ROI-33:insular lobe

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region P值P值Pvalue ROI-01 2.53±0.33 2.59±0.22 0.00 0.98 2.52±0.T2DM NC F值F value Pvalue T2DM NC F值F value 04 8.61±0.78 0.08 0.79 54 2.86±0.34 2.70 0.11 ROI-04 0.58±0.27 0.65±0.25 0.07 0.79 0.58±0.48 0.51±0.13 0.88 0.36 ROI-08 3.31±0.31 3.56±0.56 2.03 0.17 3.26±0.39 3.34±0.47 0.67 0.42 ROI-14 1.50±0.25 1.71±0.53 1.42 0.24 1.42±0.23 1.59±0.27 0.29 0.59 ROI-21 3.94±0.48 4.15±0.36 0.50 0.48 3.80±0.44 3.88±0.45 0.05 0.82 ROI-24 2.41±0.30 2.53±0.46 0.37 0.55 1.77±0.26 1.96±0.33 0.10 0.75 ROI-33 8.17±0.81 8.70±0.64 1.66 0.21 8.41±1.

胼胝體體積 2型糖尿病患者胼胝體各部 (后部、中后部、中央部、中前部、前部)及胼胝體總體積與對照組相比呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表12)。胰島素治療1年后，2型糖尿病患者胼胝體各部及總體均小于治療前水平，但僅中后部體積差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)(表13)。

討 論

糖尿病是一種常見的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，可導(dǎo)致進(jìn)行性的終末器官損害，包括心血管系統(tǒng)、腎臟、眼及周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對于糖尿病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，通常表現(xiàn)為認(rèn)知功能的下降［1］?？v向研究結(jié)果表明2型糖尿病患者與一般人群相比有較大發(fā)展為認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

腦影像學(xué)及影像分析技術(shù)的發(fā)展為探索糖尿病腦的變化提供了契機(jī)?；趥鹘y(tǒng)的磁共振影像，2型糖尿病患者的某些腦區(qū)可以看到腦萎縮改變，在T2-FLAIR上可以觀察到明顯腦白質(zhì)病變 (呈高信號)［7］。一個(gè)系統(tǒng)綜述［8］采用分級 (rating scales)［9］的方法研究表面2型糖尿病患者與腦萎縮之間有一定的相關(guān)性。一個(gè)基于人群的隊(duì)列研究表明2型糖尿病患者會出現(xiàn)腦室的增大［10］，另外也有研究表明2型糖尿病患者會出現(xiàn)顳葉的萎縮［11］。但是對于無明顯腦萎縮的2型糖尿病患者，采用分級的方法很難觀察到腦部細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化。

表11 2型糖尿病患者基線與隨訪水平邊緣系統(tǒng)及島葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 11 Comparison of subcortical white matter volume of limbic system in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

表11 2型糖尿病患者基線與隨訪水平邊緣系統(tǒng)及島葉皮層下白質(zhì)體積比較 (±s，ml)Table 11 Comparison of subcortical white matter volume of limbic system in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(±s，ml)

左側(cè)(Left hemisphere)右側(cè)(Right hemisphere)解剖學(xué)區(qū)域Anatomic region t值P值t值P值Pvalue ROI-01 2.57±0.28 2.57±0.51 －0.01 1.00 2.61±0基線Baseline隨訪Follow-up t value Pvalue基線Baseline隨訪Follow-up t value.63 2.60±0.58 0.19 0.86 ROI-04 0.57±0.28 0.69±0.23 －2.33 0.04 0.62±0.56 0.60±0.19 0.15 0.88 ROI-08 3.30±0.31 3.25±0.32 0.81 0.44 3.30±0.41 3.16±0.45 1.57 0.15 ROI-14 1.48±0.27 1.59±0.26 －1.77 0.11 1.48±0.25 1.52±0.28 －0.85 0.42 ROI-21 4.13±0.38 4.08±0.34 0.73 0.48 3.91±0.39 3.93±0.47 －0.21 0.84 ROI-24 2.55±0.25 2.30±0.49 1.75 0.11 1.78±0.25 1.88±0.28 －1.55 0.15 ROI-33 8.43±0.66 8.75±1.32 －0.97 0.36 8.70±1.03 9.39±1.46 －2.41 0.04

表12 2型糖尿病患者與對照胼胝體體積比較 (±s，ml)Table 12 Comparison of corpus callosum volume between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

表12 2型糖尿病患者與對照胼胝體體積比較 (±s，ml)Table 12 Comparison of corpus callosum volume between patients with type 2 diabetes mellitus and normal controls(x-± s，ml)

CC:胼胝體CC:corpus callosum

總體積Total volume T2DM 0.92±0.11 0.41±0.10 0.45±0.11 0.43±0.13組別Group 后部CC Posterior CC中后部CC Middle posterior CC中央部CC Central CC中前部CC Middle anterior CC前部CC Anterior CC 0.79±0.09 3.00±0.42 NC 0.98±0.13 0.45±0.07 0.50±0.11 0.47±0.13 0.88±0.14 3.28±0.36 F值F value 0.24 0.25 0.44 0.45 0.08 0.12 value 1.44 1.37 0.61 0.59 3.30 2.65 P值P

表13 2型糖尿病患者基線與隨訪水平胼胝體體積比較 (±s，ml)Table 13 Comparison of corpus callosum volume in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(x-± s，ml)

表13 2型糖尿病患者基線與隨訪水平胼胝體體積比較 (±s，ml)Table 13 Comparison of corpus callosum volume in the patients with type 2 diabetes mellitus between baseline and follow-up levels(x-± s，ml)

總體積Total volume基線Baseline 0.93±0.13 0.45±0.09 0.49±0.11 0.45時(shí)間Time 后部CC Posterior CC中后部CC Middle posterior CC中央部CC Central CC中前部CC Middle anterior CC前部CC Anterior CC±0.15 0.79±0.09 3.11±0.45隨訪 Follow-up 0.90±0.19 0.41±0.09 0.45±0.17 0.42±0.13 0.73±0.18 2.91±0.67 t值t value 1.03 2.56 1.11 0.97 1.29 1.55 P值P value 0.33 0.03 0.29 0.35 0.23 0.15

有研究采用基于體素的VBM對2型糖尿病患者及正常對照進(jìn)行了腦形態(tài)學(xué)的初步分析，結(jié)果表明2型糖尿病患者主要表現(xiàn)為右側(cè)顳葉灰質(zhì)及白質(zhì)的萎縮［2］。對于灰質(zhì)的進(jìn)一步詳細(xì)分析，筆者采用基于表面的皮層厚度分析的方法進(jìn)行評估，而對于腦白質(zhì)的萎縮的評估，VBM僅僅是從體素水平進(jìn)行全腦范圍的評估，其基本原理是對分割后的腦白質(zhì)進(jìn)行平滑，然后采用廣義線性模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最后生成統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，實(shí)際上一種統(tǒng)計(jì)分析的理念，其陽性激活簇代表體積一致性減低的腦區(qū)，具有敏感、客觀、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。VBM的高敏感性對于其陽性病變的檢出及腦白質(zhì)損傷的早期篩查具有一定的優(yōu)勢，但是隨著敏感性的提高帶來的弊端就是假陽性的提高。因此，本研究采用先進(jìn)的皮層劃分及自動分割技術(shù)［5］，將腦部白質(zhì)劃分為33個(gè)腦區(qū)，并計(jì)算各腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積，從宏觀上觀察各個(gè)腦區(qū)的體積變化以及胰島素治療1年后的皮層下腦白質(zhì)體積的變化。

對2型糖尿病患者雙側(cè)大腦皮層下白質(zhì)總體積及全腦皮層下白質(zhì)總體積進(jìn)行分析顯示2型糖尿病患者的皮層下白質(zhì)體積呈減低趨勢，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)胰島素治療1年后，基線與隨訪水平，大腦皮層下白質(zhì)總體積兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，從全腦角度分析2型糖尿病患者與正常對照之間，以及胰島素治療前后皮層下白質(zhì)體積的變化可能存在一定的混淆因素，所以對各個(gè)腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積的分析是必要的。

對于33個(gè)腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積的分析，主要?jiǎng)澐譃?個(gè)部分進(jìn)行，分別包括額葉、頂葉、枕葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)和島葉。對于額葉區(qū)，2型糖尿病患者主要表現(xiàn)為雙側(cè)額中回尾側(cè)、額葉島蓋部的體積減小，這與VBM的結(jié)果在一定程度上是不符合的，主要原因是兩者采用的分割方法及對結(jié)果的分析方法有關(guān)。前期VBM采用DARTEL(the diffeomorphic anatomical registration through exponentiated lie algebra)方法進(jìn)行配準(zhǔn)及分割，對于陽性區(qū)域的檢出，主要是采用基于體素的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。而本研究采用的是對腦結(jié)構(gòu)像進(jìn)行強(qiáng)度配準(zhǔn) (intensity normalization)，拓?fù)湫Ｕ?2］、皮層劃分［13］、Voronoi diagram 重建及各腦區(qū)皮層下白質(zhì)標(biāo)記，并對皮層下低信號區(qū)域 (T1WI低信號)進(jìn)行校正［14］，同時(shí)以顱腔總體積［15］作為協(xié)變量對各個(gè)腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積進(jìn)行校正，最終得到各個(gè)腦區(qū)皮層下白質(zhì)體積。對于計(jì)算出來的各個(gè)腦區(qū)的皮層下白質(zhì)體積采用協(xié)方差的方法進(jìn)行分析，年齡及BMI作為協(xié)變量，相對于VBM的基于體素的統(tǒng)計(jì)，這里是從宏觀上進(jìn)行分析。因此，皮層下白質(zhì)體積的分析是對VBM分析的有益補(bǔ)充，兩者可以相互結(jié)合進(jìn)行分析及評價(jià)。

同時(shí)，本研究對11例接受胰島素治療的患者進(jìn)行皮層下白質(zhì)體積的分析，結(jié)果提示左側(cè)內(nèi)側(cè)額葉眶回及右側(cè)額中回吻側(cè)皮層下白質(zhì)體積較對照組增加，而雙側(cè)中央旁回及右側(cè)額上回皮層下白質(zhì)體積較對照組減少，表明不同的腦區(qū)對于胰島素的作用是不同的，額葉局部皮層下白質(zhì)既有膨脹區(qū)域，又有萎縮區(qū)域，這種選擇性皮層下膨脹或萎縮 (或負(fù)性膨脹)是否和胰島素的受體分布有關(guān)尚有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。前期縱向VBM分析提示雙側(cè)大腦白質(zhì)無體積減小區(qū)域，體積增加腦區(qū)主要為左側(cè)中央前回皮層下白質(zhì)及右側(cè)角回皮層下白質(zhì)，這兩種結(jié)果的不一致性可能與前者是體素水平分析，后者是腦區(qū)水平分析有關(guān)。因此，對于VBM的結(jié)果及皮層下白質(zhì)體積的測量結(jié)果要謹(jǐn)慎分析和解釋。

頂葉皮層下白質(zhì)區(qū)域共分為頂上回、頂下回、中央后回及緣上回4個(gè)腦區(qū)，橫向分析證實(shí)僅右側(cè)頂下回皮層下白質(zhì)體積較正常對照顯著減小，縱向分析證實(shí)僅右側(cè)頂下回皮層下白質(zhì)體積顯著增加。頂下回皮層下白質(zhì)體積的橫向及縱向變化表明2型糖尿病患者頂葉局部腦白質(zhì)的萎縮具有一定的特異性，胰島素可以對局部的腦萎縮具有一定的恢復(fù)效應(yīng)，但是這種膨脹效應(yīng)尚有待于大樣本長期的追蹤，本研究僅是胰島素治療1年后的表現(xiàn)。

雙側(cè)枕葉皮層下白質(zhì)體積分析提示2型糖尿病患者與正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示枕葉不是2型糖尿病患者腦部白質(zhì)受損的特異性腦區(qū)。但胰島素治療后右側(cè)舌回皮層下白質(zhì)體積增加，右側(cè)楔前葉皮層下白質(zhì)體積減小，對于局部皮層下白質(zhì)體積的增加可能與局部血流量灌注增加有關(guān)，而局部腦白質(zhì)體積的減小的解釋尚有待于進(jìn)一步的研究，也許這種減小是一過性的，也許這種局部皮層下白質(zhì)體積的減小可以看做是一種短暫的負(fù)性膨脹，本研究僅是發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

前期的VBM研究結(jié)果證實(shí)右側(cè)顳葉灰質(zhì)及白質(zhì)體積萎縮是2型糖尿病患者腦部損害相對較為特異的一種表現(xiàn)［2］。本研究也證實(shí)右側(cè)顳下回、顳中回及左側(cè)顳橫回皮層下白質(zhì)體積較對照組顯著減小，這在一定程度上與前期研究結(jié)果相符。同時(shí)，胰島素治療的縱向研究證實(shí)右側(cè)顳下回、顳中回及左側(cè)顳橫回皮層下白質(zhì)體積隨訪較基線水平顯著增加。因此，可以認(rèn)為胰島素對于2型糖尿病腦部損害的恢復(fù)具有一定的作用［16-18］，右側(cè)顳葉可以作為2型糖尿病腦部損害的評估及治療療效判定的一個(gè)相對特異的腦區(qū)。

橫向皮層下白質(zhì)體積分析提示2型糖尿病患者邊緣系統(tǒng)及島葉皮層下白質(zhì)體積與正常對照差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但胰島素治療后左側(cè)內(nèi)嗅皮層及右側(cè)島葉皮層下白質(zhì)體積顯著增加。此研究結(jié)果表明邊緣系統(tǒng)及島葉皮層下白質(zhì)并非2型糖尿病腦部損害的特異性作用靶點(diǎn)，但胰島素對左側(cè)內(nèi)嗅皮層及右側(cè)島葉的膨脹作用，除了可能與改善局部血流灌注有關(guān)外，可能與改善2型糖尿病患者腦部食物獎(jiǎng)賞系統(tǒng)［19］有一定的關(guān)系，但尚有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

胼胝體是大腦主要的連合纖維，位于大腦縱裂池底，由前向后依次分為嘴部、膝部、干部和壓部，其纖維束主要起自大腦皮層第三層的大錐體神經(jīng)元細(xì)胞［20-21］，向兩半球內(nèi)部前、后、左、右輻射，廣泛聯(lián)系額、頂、枕及顳葉。因此，皮層的萎縮可導(dǎo)致胼胝體的萎縮。前期研究顯示2型糖尿病患者與正常對照相比皮層多個(gè)腦區(qū)存在體積減小、大腦皮層厚度變薄，因此，研究2型糖尿病患者的胼胝體體積是必要的。本研究根據(jù)圖2將胼胝體分為后部、中后部、中央部、中前部及前部進(jìn)行體積測量。橫向研究顯示，胼胝體各部及總體積均呈減低趨勢，分析可能與2型糖尿病患者腦部皮層萎縮有一定關(guān)系，本研究入組患者均無認(rèn)知功能障礙，胼胝體的輕度萎縮可能與2型糖尿病患者的腦部損害程度有一定的關(guān)系，在未來的研究中，需要進(jìn)一步加大樣本量，研究繼發(fā)不同認(rèn)知功能損害的2型糖尿病患者的胼胝體受累情況。胼胝體的體積變化是否可以作為2型糖尿病患者認(rèn)知功能損害的特異性部位尚有待于進(jìn)一步的研究。

縱向研究顯示胰島素治療1年后胼胝體后部、中央部、中前部、前部及總體積呈增加趨勢，中央部體積顯著減小，表明胰島素對胼胝體的損害并不具有一定的保護(hù)作用，這種胼胝體體積減小的模式也許與胼胝體上胰島素作用的靶點(diǎn)相對較少有一定的關(guān)系，但需長期的、大樣本的病例觀察。

本研究為2型糖尿病患者活體皮層下白質(zhì)體積研究，其局限性主要包括:(1)缺少病理學(xué)的證據(jù);(2)樣本量相對較少; (3)胰島素治療觀察時(shí)間為1年，需要進(jìn)一步增加追蹤時(shí)間;(4)本組入組病例均為無繼發(fā)認(rèn)知功能損害的糖尿病患者，未來需要對伴有認(rèn)知功能障礙的糖尿病患者進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上，2型糖尿病患者腦部損害可表現(xiàn)為腦部多個(gè)腦區(qū)的皮層下白質(zhì)體積的減少，胰島素治療對于白質(zhì)體積的恢復(fù)具有一定的幫助。

［1］Cukierman T，Gerstein HC，Williamson JD.Cognitive decline and dementia in diabetes-systematic overview of prospective observational studies ［J］.Diabetologia，2005，48(12):2460-2469.

［2］Chen Z，Li L，Sun J，et al.Mapping the brain in type Ⅱdiabetes:voxel-based morphometry using DARTEL ［J］.Eur J Radiol，2012，81(8):1870-1876.

［3］Manolio TA，Kronmal RA，Burke GL，et al.Magnetic resonance abnormalities and cardiovascular disease in older adults.The Cardiovascular Health Study ［J］.Stroke，1994，25(2):318-327.

［4］Galea M，Woodward M.Mini-mental state examination(MMSE)［J］.Aust J Physiother，2005，51(3):198.

［5］Salat DH，Greve DN，Pacheco JL，et al.Regional white matter volume differences in nondemented aging and Alzheimer’s disease［J］.Neuroimage，2009，44(4):1247-1258.

［6］Allen KV，F(xiàn)rier BM，Strachan MW.The relationship between type 2 diabetes and cognitive dysfunction:longitudinal studies and their methodological limitations ［J］.Eur J Pharmacol，2004，490(1-3):169-175.

［7］Manschot SM，Brands AM，van der Grond J，et al.Brain magnetic resonance imaging correlates of impaired cognition in patients with type 2 diabetes ［J］.Diabetes，2006，55(4):1106-1113.

［8］van Harten B，de Leeuw FE，Weinstein HC，et al.Brain imaging in patients with diabetes:a systematic review ［J］.Diabetes Care，2006，29(11):2539-2548.

［9］Scheltens P，Pasquier F，Weerts JG，et al.Qualitative assessment of cerebral atrophy on MRI:inter-and intra-observer reproducibility in dementia and normal aging ［J］.Eur Neurol，1997，37(2):95-99.

［10］Knopman DS，Mosley TH，Catellier DJ，et al.Cardiovascular risk factors and cerebral atrophy in a middle-aged cohort［J］.Neurology，2005，65(6):876-881.

［11］Gold SM，Dziobek I，Sweat V，et al.Hippocampal damage and memory impairments as possible early brain complications of type 2 diabetes［J］.Diabetologia，2007，50(4):711-719.

［12］Fischl B，Liu A，Dale A，et al.Automated manifold surgery:constructing geometrically accurate andtopologically correct models of the human cerebral cortex ［J］.IEEE Trans Med Imaging，2001，20(1):70-80.

［13］Desikan RS，Segonne F，F(xiàn)ischl B，et al.An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest［J］.Neuroimage，2006，31(3):968-980.

［14］Fischl B，Salat DH，Busa E，et al.Whole brain segmentation:automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain ［J］.Neuron，2002，33(3):341-355.

［15］Buckner RL，Head D，Parker J，et al.A unified approach for morphometric and functional data analysis in young，old，and demented adults using automated atlas-based head size normalization:reliability and validation against manual measurement of total intracranial volume ［J］.Neuroimage，2004，23(2):724-738.

［16］Zhao W，Chen H，Xu H，et al.Brain insulin receptors and spatial memory.Correlated changes in gene expression，tyrosine phosphorylation，and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats［J］.J Biol Chem，1999，274(49):34893-34902.

［17］Zhao WQ，Alkon DL.Role of insulin and insulin receptor in learning and memory ［J］.Mol Cell Endocrinol，2001，177(1-2):125-134.

［18］Dou JT，Chen M，Dufour F，et al.Insulin receptor signaling in long-term memory consolidation following spatial learning［J］.Learn Mem，2005，12(6):646-655.

［19］Appelhans BM，Whited MC，Schneider KL，et al.Time to abandon the notion of personal choice in dietary counseling for obesity? ［J］.J Am Diet Assoc，2011，111(8):1130-1136.

［20］Glickstein M，Whitteridge D.Degeneration of layerⅢpyramidal cells in area 18 following destruction of callosal input［J］.Brain Res，1976，104(1):148-151.

［21］Jacobson S，Trojanowski JQ.Prefrontal granular cortex of the rhesus monkey.Ⅱ.Interhemispheric cortical afferents［J］.Brain Res，1977，132(2):235-246.