直腸癌放射治療的現(xiàn)狀與研究熱點

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

直腸癌放射治療的現(xiàn)狀與研究熱點

孫文潔 章真

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

直腸癌；放射治療；化療；療效預測

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，直腸癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。由于直腸解剖位置的特殊性，早期腫瘤不易被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者就診時已處于局部中晚期。這部分患者單純手術切除后復發(fā)率較高，而在手術的基礎上配合放療及化療可以明顯降低局部復發(fā)率，提高長期生存，因此手術聯(lián)合放化療的綜合治療已成為局部中晚期直腸癌的標準治療模式。然而，如何將這幾種治療手段更好地結合并使之發(fā)揮最佳的治療效果，如何針對不同直腸癌患者的特點采用個體化的治療模式成為當前直腸癌綜合治療中迫切需要解決的問題?，F(xiàn)就直腸癌放射治療的現(xiàn)狀及目前的研究熱點進行綜述。

1 術前放療和術后放療

術前新輔助放療相比于術后輔助放療具有明顯的理論優(yōu)勢：通過術前放療使腫瘤降期，提高腫瘤的手術切除率及保肛率；未行手術的組織結構血供豐富，腫瘤對放射治療敏感；術前盆腔結構未破壞，盆腔中受照射的小腸組織較少；術前放療可降低腫瘤術中播散的機會。然而，過去由于術前分期診斷技術的落后，造成許多早期直腸癌患者被錯誤地分期而接受了過度治療，從而一定程度限制了術前放療的順利開展。近年來，隨著影像新技術的迅速發(fā)展，如MRI、腔內(nèi)超聲等，極大地提高了術前分期的準確性，使局部晚期直腸癌的術前放療也得到了廣泛應用。而對于可手術的局部晚期直腸癌究竟應該進行術前還是術后放療，已成為研究的熱點。

目前有多項來自歐美的大型隨機對照臨床研究對術前及術后放療的療效進行比較，從而奠定了術前同步放化療的優(yōu)勢地位［1-4］。德國CAO/ARO/AIO-94研究是其中最經(jīng)典的研究之一［1］，共有799例Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者入組，分別接受術前同步放化療或術后同步放化療，手術均采用TME。該研究結果指出術前同步放化療不僅可獲得與術后同步放化療相似的總生存率(overall survival，OS)及無疾病生存率(disease-free survival，DFS)，并且可進一步降低局部復發(fā)率(6% vs 13%，P=0.006)。同時，術前同步放化療明顯提高了患者的保肛率(39% vs 19%，P=0.004)，而其急性及長期不良反應也明顯低于術后同步放化療組。雖然，傷口愈合延遲略高于術后同步放化療組，但兩者差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，也未增加吻合口瘺、術后出血和腸梗阻等并發(fā)癥的發(fā)生率。2012年這項研究更新了其隨訪12年的結果［2］，結果仍然提示術前同步放化療組相比于術后同步放化療組明顯降低了患者的局部復發(fā)率(7.1% vs 10.1%，P=0.048)，但總生存率并未進一步改善(59.6% vs 59.9%)。其他一些研究也得出類似的結論，MRC CR07以及NCIC CO16共入組1 350例直腸癌患者［3］，隨機分為術前放療組和術后放化療組，通過3年的隨訪發(fā)現(xiàn)術前放療組的局部復發(fā)率明顯降低，而DFS和OS兩組間未見明顯差異(P＞0.05)。NSABP R-03試驗因入組緩慢被迫提前終止［4］，但對其入組的267例患者進行5年隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然術前放化療組與術后放化療組雖然局部控制率相似，但前者DFS明顯提高，同時有OS延長的趨勢。因此，基于以上這些研究，2012年版NCCN指南指出，對于臨床診斷為Ⅱ、Ⅲ期的直腸癌推薦行術前同步放化療，正式將局部進展期直腸癌的治療模式從術后放化療轉化為術前新輔助放化療。

2 術前放療方式的選擇

目前術前放療主要有兩種方式：短程大分割放療(25 Gy，每次5 Gy，1周后手術)和常規(guī)分割的長程放療(45.0～50.4 Gy，每次1.8 Gy，4～8周后手術)。雖然術前新輔助放療已成為局部進展期直腸癌標準的治療方案，但是術前究竟采用何種放療方式仍未達成共識。短程大分割放療優(yōu)點是不延誤手術時機，近期不良反應發(fā)生率低，耐受性強，但由于其在放療后1周內(nèi)進行手術，因此腫瘤退縮率不明顯，不能較好地提高手術切除率和保肛率；而常規(guī)分割的長程放療在治療后4～8周手術，可以使腫瘤明顯退縮和降期，其中部分腫瘤可以達到完全退縮即病理完全緩解(pathological complete remission，pCR)。NSABP R-03研究顯示，達到pCR的患者在隨訪中沒有出現(xiàn)局部復發(fā)，提示明顯降期有轉化為生存獲益的可能［4-5］。同時，常規(guī)分割放療可以更好地與化療藥物及靶向藥物聯(lián)合，從而可能進一步提高療效。

一項來自波蘭的隨機臨床研究共入組316例局部進展期的低位直腸癌，比較短程放療(總劑量為25 Gy，共5次)和常規(guī)分割同步放化療(總劑量為50.4 Gy，共28次，同期5-FU/LV化療)的療效，結果顯示，常規(guī)分割同步放化療組的pCR率和降期率明顯高于短程放療組，而對于手術嚴重的并發(fā)癥、長期局部復發(fā)率和OS、3～4度遠期不良反應，兩組差異無統(tǒng)計學意義［6-7］。另一項來自澳大利亞的類似Ⅲ期臨床研究入組了326例直腸癌患者，結果同樣表明兩組3年局部復發(fā)率、5年OS及3～4度遠期不良反應未見明顯差異［8］。瑞典一項前瞻性Ⅲ期研究(Stockholm)隨機將直腸癌患者分為3組：①短程放療(5×5 Gy)后立即手術；②短程放療(5×5 Gy)后4～8周手術；③常規(guī)放療(總劑量為50 Gy，共25次)后4～8周手術［9］。3組的pCR率分別為0.8%、12.5%和5%，說明了短程放療后延遲手術同樣可以獲得較好的腫瘤退縮率，對于局部進展期的老年患者，不能耐受同期化療，可能這種方式會更加適合。

雖然術前放療方式的選擇還未統(tǒng)一，但是仍然建議在選擇放療方式時可結合患者的具體特點而定。對于年齡較大、伴有其他內(nèi)科疾病、由于交通或者費用等因素而無法接受長療程放療的患者可考慮短程放療；而相對臨床分期較高，想通過放療提高腫瘤切除率及保肛率的患者，則推薦常規(guī)分割同期放化療的方式。

3 放療同期藥物的選擇

靜脈應用5-FU為基礎的同步放化療方案長期被NCCN指南所推薦，隨著口服卡培他濱及其他有效化學藥物或靶向藥物的引入，可能為直腸癌同步放化療提供更好的選擇。

3.1 5-FU和卡培他濱

NSABP R-04研究［10］對比了5-FU及卡培他濱在Ⅱ、Ⅲ期直腸癌術前同步放化療中的作用，1608例患者隨機分為兩組，一組給予持續(xù)靜脈輸注5-FU聯(lián)合放療同時加或不加奧沙利鉑，另一組給予卡培他濱聯(lián)合放療加或不加奧沙利鉑。研究結果顯示，5-FU持續(xù)輸注組與卡培他濱組具有相似的pCR率、保肛率和腫瘤降期率。近期發(fā)表的一項Ⅲ期臨床研究再次證實了卡培他濱在局部進展期直腸癌同步放化療中的地位［11］。這項研究將患者隨機分為兩組，一組術前或術后同步放化療及術后輔助化療均采用卡培他濱，另一組則同期化療藥物及術后輔助化療均采用5-FU，中位隨訪52個月，結果顯示，兩組3年DFS及局部復發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義，但卡培他濱組遠處轉移率明顯低于5-FU組(19% vs 28%，P=0.04)，同時卡培他濱組具有較高的5年OS(76% vs 67%，P=0.000 4)。因此，基于上述研究結果，2012年NCCN指南將術前卡培他濱同步放化療從2A類改為1類推薦，為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的首選方案。

3.2 奧沙利鉑

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶加四氫葉酸的方案無論在轉移性結直腸癌一線治療還是在結腸癌術后輔助治療中，療效均優(yōu)于氟尿嘧啶和四氫葉酸，但是在同步放化療中，聯(lián)合奧沙利鉑的方案是否能優(yōu)于單純卡培他濱或5-FU的方案仍是現(xiàn)今討論的焦點。

STAR-01研究［12］入組了747例T3-4或淋巴結陽性的直腸癌患者，隨機接受靜脈輸注氟尿嘧啶同步放化療加或不加奧沙利鉑化療，結果顯示，兩組的pCR率、降期率及環(huán)切緣陽性率差異均無統(tǒng)計學意義，而奧沙利鉑組3、4級不良反應的發(fā)生率卻明顯高于不加奧沙利鉑組(24% vs 8%，P＜0.001)，但是奧沙利鉑組患者的腹腔內(nèi)轉移比率較低(0.5% vs 2.9%，P=0.014)。該研究結果表明加用奧沙利鉑組的同步放化療的近期療效并不優(yōu)于不加奧沙利鉑組，反而增加不良反應的發(fā)生。ACCORD-12研究［13］也得出類似的結論，共入組598例直腸癌患者，并隨機分為卡培他濱單藥的同步放化療或加用奧沙利鉑的Capox方案的同步放化療兩組，結果顯示，兩組保肛率及pCR率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，雖然Capox組降低了環(huán)切緣陽性率(9.9% vs 19.3%，P=0.02)，但卻極大地增加了3、4級不良反應的發(fā)生。在隨后ACCORD-12［14］的長期隨訪結果中也未見Capox組的生存獲益，Capox組與單藥卡培他濱組的DFS(73.7% vs 68.3%)和3年OS(88.3% vs 87.6%)差異均無統(tǒng)計學意義。NSABP R-04研究［10］同樣也指出氟尿嘧啶同步放化療中加用奧沙利鉑并不能提高患者的保肛率(60.4% vs 63.6%)及pCR率(20.9% vs 19.1%)，反而增加了3、4級不良反應的發(fā)生(15.4% vs 6.6%，P＜0.000 1)。然而，近期發(fā)表的來自德國的CAO/ARO 04研究卻給出了不同的結果［15］，該研究將患者隨機分為氟尿嘧啶或卡培他濱同步放化療加或不加奧沙利鉑兩組，結果顯示含奧沙利鉑組患者的pCR率顯著提高(17% vs 13%，P=0.033)，而3、4級不良反應也未明顯增加。

基于以上各項研究，新輔助放化療中，同期化療的聯(lián)合，卡培他濱或靜脈輸注5-FU聯(lián)合放療仍然是目前首選的推薦方案。當然需要指出的是，加入奧沙利鉑雖然在腫瘤降期率及保肛率等近期療效上未見明顯優(yōu)勢，但加入奧沙利鉑的真正目的是為了控制遠處轉移，延長生存，對此仍期待更長期的隨訪結果。

3.3 靶向藥物

西妥昔單抗、貝伐珠單抗等靶向藥物在晚期結直腸癌中可延長患者的長期生存，但是這些靶向藥物在同步放化療中的作用還處于探索階段。

目前關于西妥昔單抗聯(lián)合術前同步放化療的Ⅰ、Ⅱ期試驗結果表明，雖然加入西妥昔單抗的安全性可以耐受，但是其療效卻并不顯著。Erben等［16］對57例局部進展期直腸癌給予西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱為基礎的同步放化療，分析了K-ras、BRAF及PTEN等基因表達與腫瘤退縮率及DFS的關系，結果表明這些基因的突變或缺失并不影響腫瘤的退縮及3年的DFS。Kim等［17］也同樣通過加或不加西妥昔單抗的兩組術前同步放化療的分析，發(fā)現(xiàn)加入靶向藥物并不能改善患者的近期及遠期療效，而K-ras、EGFR、BRAF、PIK3CA等基因的突變對患者的pCR、DFS也無法進行預測。然而，Dewdney等［18］得出了不同的結論，通過對165例可手術切除的直腸癌患者的分析，指出加入西妥昔單抗可以明顯延長K-ras/BRAF野生型患者的生存期。

貝伐珠單抗在術前同步放化療中也進行了多項Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗：Willett等［19］進行了一項多中心的Ⅱ期臨床試驗，比較了加或不加貝伐珠單抗是否能改善常規(guī)術前同步放化療的療效，結果表明加入貝伐珠單抗具有明顯提高患者的DFS和OS的趨勢，同時急性及術后不良反應也在可接受范圍。其他也有一些小樣本的Ⅰ、Ⅱ期關于貝伐珠單抗聯(lián)合同步放化療的臨床報道［20-22］，獲得13%～36%的pCR率。但是需要指出的是，貝伐珠單抗引起的手術傷口愈合延遲、吻合口瘺和出血等并發(fā)癥的產(chǎn)生仍需要引起足夠重視。近期一項研究也指出，在5-FU、奧沙利鉑聯(lián)合放化療的基礎上加入貝伐珠單抗明顯增加胃腸道不良反應及術后并發(fā)癥的發(fā)生［23］。

4 放療與手術的時間間隔

對于新輔助放化療與手術之間確切的間隔時間，目前也未獲統(tǒng)一定論。新輔助放化療后進行一定的間隔期主要目的是使腫瘤在此期間獲得進一步的退縮和降期，以利于更好地手術切除，同時經(jīng)過一定間隔期后放療引起的炎性反應也逐漸消退，可以明顯降低術中出血及術后并發(fā)癥的發(fā)生。但是，如果時間間隔過長可能造成局部組織纖維化，增加手術的難度，同時可能使腫瘤細胞增殖擴散的風險性加大。

Lyon R 90-01研究［24］是目前唯一的一項相關的Ⅲ期臨床研究，共有201例患者接受總劑量為39 Gy，共13次的單純放療，之后被隨機分為短間隔組(2周后手術)和長間隔組(6～8周后手術)，結果長間隔組可以獲得較高的腫瘤病理降期率(26% vs 10.3%，P=0.005)，保肛率雖然長間隔組高于短間隔組，但差異無統(tǒng)計學意義(76% vs 68%，P=0.27)，中位隨訪33個月，兩組間局部復發(fā)率及OS差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。Tulchinsky等［25］比較了新輔助放化療7周內(nèi)和7周后行手術的療效差異，后者具有較高的pCR率(35% vs 17%，P=0.03)，而且具有較高的DFS。該研究指出新輔助放化療后超過7周進行手術可以明顯提高腫瘤降期率，降低復發(fā)風險。Lim等［26］的研究，將局部晚期直腸癌患者分為4～6周手術組及6～8周手術組，結果表明兩組的pCR率(13.8% vs 15%，P=0.74)、保肛率(83.9% vs 82.2%，P=0.688)、無復發(fā)生存率(P=0.116 5)、吻合口相關的并發(fā)癥發(fā)生率(5.5% vs 3.9%，P=0.453)差異均無統(tǒng)計學意義。Kerr等［27］的回顧性研究指出新輔助放化療與手術的間隔時間，與術后pCR率、局部復發(fā)率、遠處轉移率等無相關性，而間隔時間1周是造成吻合口瘺、術后并發(fā)癥的獨立預測因素。

基于以上研究，目前臨床為提高腫瘤退縮率，同時降低手術并發(fā)癥，一般建議新輔助放化療后6～8周進行手術治療，但是明確的間隔期仍未達成共識。

5 臨床完全緩解(clinical complete remission，cCR)患者的非手術治療

新輔助放療已成為局部進展期直腸癌的首選治療模式，而其中10%～25%的患者術后病理未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞即pCR［28］，當今討論的重點就是對于達到cCR的患者是否可以免于手術治療呢？

Habr-Gama等［29］首先做出了大膽的嘗試，共有265例低位直腸癌患者接受新輔助放化療(50.4Gy/28次+5-FU/ LV)，治療結束后8周評估，其中71例經(jīng)過臨床及影像學檢查評價為cCR而未接受手術，并與根治術后證實為pCR的患者進行比較。經(jīng)過5年隨訪，非手術治療組總生存率和無疾病生存率分別為100%和92%，而手術治療組分別為88%和83%。71例患者中有2例腔內(nèi)復發(fā)，接受手術治療后疾病得到控制，另有3例出現(xiàn)遠處轉移，在這項研究隨后的更新報道中［30-31］，到2005年總治療人數(shù)達360例，其中99例診斷為cCR而未行手術，包括前期研究中的2例共有5例患者出現(xiàn)局部復發(fā)，而通過挽救性手術疾病都得到控制。因此這項研究指出cCR的患者不一定能從根治性手術中獲益，反而需要承擔手術并發(fā)癥的風險。來自荷蘭的另一項研究也得出類似的結論［32］，對比了21例經(jīng)新輔助治療后評估為cCR而接受密切隨訪的患者與20例根治性手術后達到pCR的患者，經(jīng)過25個月的隨訪，僅1例出現(xiàn)局部復發(fā)，經(jīng)過挽救性手術而存活至今，其余20例均無病生存。非手術組與手術組2年DFS分別為89%和93%，2年OS分別為100%和91%，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

雖然非手術治療方案獲得了較好的初步結果，但是這一觀點的提出卻引來許多爭議，主要的問題集中在：①cCR與pCR的吻合率較低。達到cCR的患者中僅有25%～50%病理確診為pCR［28］，這就表明直腸癌新輔助治療后即使患者獲得cCR，仍有可能殘存腫瘤細胞。②術前分期的不準確性。Habr-Gama等［29-31］的研究進行術前評估的依據(jù)主要是臨床體檢及盆腔CT，并不是當今主流的MRI檢查。由于當時術前分期方法的局限，故有相當部分的T2腫瘤包括在新輔助放化療中，使cCR率相對較高。③臨床療效的評估方法。對于放化療后評估臨床療效的方法目前尚未達成共識，對判斷cCR也無統(tǒng)一的標準。MRI在術前分期評估中已成為多數(shù)治療中心的首選，前瞻性研究顯示其特異性可達92%［33］，但對判斷放化療后完全緩解的應用研究還尚未成熟。

綜上所述，隨著學者對直腸癌研究的逐漸深入，放療作為直腸癌綜合治療中的一個重要組成部分，也逐漸體現(xiàn)出其舉足輕重的價值。雖然針對直腸癌的放療已在一些方面取得共識，并被推薦為局部進展期直腸癌的首選治療模式。但是仍有許多問題有待解決，如放療同期藥物的選擇、新輔助治療的準確評估及后續(xù)治療的選擇、分子生物技術與療效預測等，需要進一步深入的研究加以探索和驗證。

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：A

：1007-3639(2013)06-0476-05

2013-06-02）

章真 E-mail:zhenzhang6@hotmail.com