應(yīng)用利妥昔單抗治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物的再評(píng)估

應(yīng)用利妥昔單抗治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物的再評(píng)估

范艷蘭 李小秋

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是一組在發(fā)病機(jī)制和細(xì)胞起源方面都具有異質(zhì)性的腫瘤。早期的預(yù)后模型(如國際預(yù)后指數(shù))著重強(qiáng)調(diào)年齡、臨床分期、行為狀態(tài)評(píng)分等臨床因素對(duì)患者預(yù)后的影響，并未反映這類疾病生物學(xué)異質(zhì)的特點(diǎn)。雖然曾有研究表明，某些分子標(biāo)志物與該類腫瘤的預(yù)后存在明確相關(guān)性，但隨著抗CD20的利妥昔單抗日益廣泛的應(yīng)用，DLBCL的治療策略和療效均發(fā)生了相應(yīng)的變化。因此，在當(dāng)前免疫化療治療模式下，有必要對(duì)DLBCL原有的預(yù)后相關(guān)分子指標(biāo)予以重新評(píng)估。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；預(yù)后；標(biāo)志物；利妥昔單抗

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是惡性淋巴瘤最常見的亞型之一，占所有非霍奇金淋巴瘤的25%～30%。該類腫瘤在形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)和預(yù)后等方面都存在顯著的異質(zhì)性，可能包括了不止一種的疾病或亞型。近年來，應(yīng)用cDNA微陣列技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)DLBCL按照其基因表達(dá)譜特征可以分為3個(gè)亞型：生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinal centre B-cell-like, GCB)、活化B細(xì)胞樣(activated B-cell-like, ABC)和第三型，且前者的預(yù)后明顯優(yōu)于后兩者。檢測(cè)基因表達(dá)譜的技術(shù)復(fù)雜，價(jià)格昂貴，并且需要新鮮組織，這不利于在日常病理診斷工作中廣泛應(yīng)用，為了克服這些限制，人們用免疫組化方法來評(píng)價(jià)這些基因編碼蛋白的預(yù)后意義，并且提出預(yù)后模型，最常用的是Hans法則和Choi法則(圖1、2)，可以將DLBCL分為GCB和非GCB免疫亞型，且和基因表達(dá)譜的結(jié)果有很好的一致性［1-2］。

抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗的應(yīng)用顯著改善了DLBCL患者的預(yù)后，同時(shí)也改變了一些已知分子預(yù)后指標(biāo)的意義，對(duì)于單克隆抗體治療的患者而言，這些標(biāo)志物的預(yù)后意義與以往有所不同，甚至有一些失去了原有的預(yù)后意義，所以有必要對(duì)DLBCL有關(guān)預(yù)后分子指標(biāo)進(jìn)行重新評(píng)估。以下對(duì)已知部分指標(biāo)預(yù)后意義的變化作一簡述。

1 預(yù)后指標(biāo)

1.1 Bcl-2

Bcl-2是相對(duì)分子質(zhì)量為25×103的線粒體內(nèi)膜蛋白，是細(xì)胞凋亡蛋白家族成員之一，在組織內(nèi)廣泛存在，可以阻止化學(xué)治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Bcl-2和預(yù)后的關(guān)系一直是個(gè)令人困惑的問題：多數(shù)研究認(rèn)為它是一個(gè)不利的預(yù)后因素［3-4］；還有研究認(rèn)為Bcl-2在非GCB亞型中與更差的預(yù)后相關(guān)，在GCB中卻沒有預(yù)后意義［5］。在以上這些研究中，Bcl-2陽性率不等，定義Bcl-2陽性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)差異也很大，而且Bcl-2染色結(jié)果受實(shí)驗(yàn)技術(shù)和條件影響。此外，各研究中患者人群、治療方法和隨訪時(shí)間也存在差異，Bcl-2在不同研究中預(yù)后意義不同可能和以上這些因素相關(guān)。利妥昔單抗應(yīng)用后的研究仍沒能得到一致的結(jié)果：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Bcl-2陽性(陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)＞50%)可能不再是不利的預(yù)后因素［6-7］,其原因可能是利妥昔單抗可以降低Bcl-2表達(dá)，從而抵消了Bcl-2對(duì)預(yù)后的不利影響［8］。然而Nyman等［3］卻認(rèn)為Bcl-2表達(dá)和非GCB型相關(guān)，并且對(duì)應(yīng)于更差的總生存及無復(fù)發(fā)生存率，此外，Maeshima等［9］的研究也得到了相同的結(jié)果。所以Bcl-2在利妥昔單抗治療時(shí)代的預(yù)后意義似乎仍需更多前瞻性的研究及標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)技術(shù)來進(jìn)一步明確。

1.2 Bcl-6

Bcl-6是一種具有鋅指樣結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄抑制因子，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能，正常表達(dá)于濾泡生發(fā)中心B細(xì)胞和部分CD4+T 細(xì)胞。Bcl-6基因重排在DLBCL中的檢出率為16%～37%，但Bcl-6重排與Bcl-6蛋白表達(dá)之間并沒有相關(guān)性［10］。Bcl-6高表達(dá)有抑制生發(fā)中心B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化的傾向，Bcl-6與BLIMP1之間形成的相互負(fù)性調(diào)節(jié)平衡的破壞可能是ABC型DLBCL發(fā)病機(jī)制環(huán)節(jié)之一。大部分研究結(jié)果提示Bcl-6是一個(gè)有利的預(yù)后因素［1，11-12］。對(duì)于接受利妥昔單抗治療的患者，Bcl-6表達(dá)與否似與預(yù)后不相關(guān)，因?yàn)镽-CHOP方案提高了Bcl-6陰性患者的總生存，但并未改善Bcl-6陽性患者的預(yù)后［11］。有日本學(xué)者認(rèn)為，Bcl-6陽性(陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)＞30%)仍然是一個(gè)獨(dú)立的有利預(yù)后因素，且在多變量分析中仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。其他學(xué)者的研究也認(rèn)為，在利妥昔單抗應(yīng)用后，Bcl-6仍是有利預(yù)后因素［9,14］。這種不同的結(jié)果可能與Bcl-6陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，LLBC(Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium)認(rèn)為，Bcl-6是DLBCL所有免疫標(biāo)志物中陽性判別可重復(fù)性和染色穩(wěn)定性最差者之一。

1.3 CD10

CD10亦稱共同型急性淋巴細(xì)胞性白血病抗原(CALLA)，是一種神經(jīng)肽內(nèi)切酶，被認(rèn)為是濾泡中心細(xì)胞來源的標(biāo)志物。大多數(shù)研究認(rèn)為CD10是一個(gè)有利的預(yù)后因素［15-16］。有研究認(rèn)為，應(yīng)用利妥昔單抗后，CD10陽性(陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)＞30%)不再具有預(yù)后意義［9,13］。

1.4 MUM1/IRF4

MUM1即多發(fā)性骨髓瘤癌基因1，其編碼蛋白是干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)家族成員之一的一種淋巴特異性轉(zhuǎn)錄因子，相對(duì)分子質(zhì)量為50×103，可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞的分化增殖及激活T淋巴細(xì)胞。MUM1/IRF4正常表達(dá)于漿細(xì)胞和小部分生發(fā)中心B細(xì)胞，被認(rèn)為是非生發(fā)中心細(xì)胞標(biāo)志物之一。35%～70%的DLBCL有MUM1/IRF4表達(dá)，其陽性表達(dá)在免疫母細(xì)胞亞型的DLBCL中更為多見［17］。大部分研究結(jié)果均提示，MUM1/ IRF4是一個(gè)不利的預(yù)后因素［15,18］。對(duì)于應(yīng)用利妥昔單抗治療的患者，該分子(陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)＞30%)不再具有預(yù)后意義［9,13］。

1.5 Ki-67

Ki-67是一種核抗原，主要用于顯示細(xì)胞的增殖活性，表達(dá)于所有活動(dòng)的細(xì)胞周期(G1、S、G2和有絲分裂期)中，而在G0期不表達(dá)。Ki-67增殖指數(shù)高低與許多腫瘤的分化程度、浸潤轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)。Ki-67在DLBCL中的預(yù)后意義也是一個(gè)有爭議的問題，有研究認(rèn)為，高Ki-67表達(dá)是一個(gè)不利的預(yù)后因素［19］，也有研究認(rèn)為，低Ki-67表達(dá)才是不利的預(yù)后因素［20］。利妥昔單抗應(yīng)用后，Ki-67和預(yù)后關(guān)系的研究比較少，有研究認(rèn)為，高Ki-67(＞85%)仍是一個(gè)不利的預(yù)后因素［21-22］。也有研究者認(rèn)為，Ki-67指數(shù)和預(yù)后不相關(guān)［9,23］。

1.6 P53

P53是一種腫瘤抑制基因，位于17號(hào)染色體短臂，在細(xì)胞分化、凋亡及DNA損傷修復(fù)等方面都發(fā)揮著重要作用，P53突變可使細(xì)胞凋亡受阻，在DLBCL中P53突變率為18%～30%。在利妥昔單抗應(yīng)用之前，大部分研究提示P53蛋白的表達(dá)是一個(gè)不利的預(yù)后因素［4］。在應(yīng)用利妥昔單抗治療的患者中，P53突變是不利預(yù)后因素之一［24］，P53蛋白高水平表達(dá)(陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)＞50%)在單因素和多因素分析中都是不利的預(yù)后因素［25］。

1.7 FOXP1(Forkhead box protein 1)

FOXP1基因位于染色體3p14. 1，是FOXP亞家族(FOXP1-4)轉(zhuǎn)錄因子成員，其特征為擁有共同的DNA結(jié)合域。FOXP1蛋白在正?；罨腂細(xì)胞中表達(dá)，被認(rèn)為是非GCB型DLBCL標(biāo)志物之一。在利妥昔單抗應(yīng)用之前，有學(xué)者認(rèn)為FOXP1是一個(gè)不利的預(yù)后因素［26-27］。在接受利妥昔單抗治療的患者中FOXP1(陽性標(biāo)準(zhǔn)：100%細(xì)胞陽性)失去預(yù)后意義［10］。

1.8 LMO2(LIM domain only 2)

LMO2基因位于染色體11p13，其編碼的轉(zhuǎn)錄因子在血管生成及胚胎發(fā)育方面都發(fā)揮著重要作用。LMO2蛋白表達(dá)于正常GCB細(xì)胞和GCB細(xì)胞起源的淋巴瘤。在利妥昔單抗應(yīng)用之前，LMO2陽性表達(dá)被認(rèn)為是一個(gè)有利的預(yù)后因素［28］。單克隆抗體應(yīng)用后，Yasodha等［29］認(rèn)為，LMO2(陽性細(xì)胞百分比＞30%)仍然是有利預(yù)后指標(biāo)，且多因素分析也提示該結(jié)論有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.9 c-myc

c-myc基因定位于染色體8q24.1，其編碼的轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合于單鏈或雙鏈DNA上，對(duì)轉(zhuǎn)錄過程實(shí)施調(diào)控，c-myc的表達(dá)活性與細(xì)胞生長、分裂速度密切相關(guān)，而且也是細(xì)胞凋亡的潛在誘導(dǎo)因子。伯基特淋巴瘤、DLBCL等淋巴瘤中常有c-myc基因重排檢出，DLBCL重排陽性率為5%～10%。有研究發(fā)現(xiàn)c-myc重排是一個(gè)不利的預(yù)后因素［30］。在接受利妥昔單抗治療的患者中，該基因重排仍是不利預(yù)后因素且和更高的神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率相關(guān)［31］。最近也有報(bào)道可用免疫組化法方法檢測(cè)出C-MYC蛋白的表達(dá)，且后者對(duì)應(yīng)于c-myc基因的重排狀況［32］。

由于腫瘤分子發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，針對(duì)某一種分子標(biāo)志物的單因素分析往往較難很好地對(duì)應(yīng)于腫瘤的生物學(xué)特性和患者的預(yù)后情況，聯(lián)合多種指標(biāo)的分析(例如前述的Hans法則和Choi法則)在這方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

2 分析指標(biāo)

2.1 Hans法則

利用CD10、BCL6和MUM1(圖1)這3個(gè)指標(biāo)的免疫組化結(jié)果來判斷DLBCL的細(xì)胞起源，其結(jié)果和基因表達(dá)譜結(jié)果一致率達(dá)到86%。在利妥昔單抗應(yīng)用之前，GCB亞型預(yù)后明顯好于非GCB亞型［1］。在接受利妥昔單抗治療的患者中，相當(dāng)部分研究認(rèn)為這兩型的預(yù)后已無差別［10,14,33］；但也有研究表明GCB亞型預(yù)后仍優(yōu)于非GCB亞型，且在多變量分析中也有預(yù)后意義［23-34］。不但如此，基因表達(dá)譜分析也證明在利妥昔單抗治療時(shí)代，GCB亞型的預(yù)后仍然比非GCB亞型好［35］。

圖 1 Hans 法則Fig. 1 Hans algorithm

2.2 Choi法則

利用GCET1、CD10、BCL6、MUM1、FOXP1(圖2)來區(qū)分GCB和非GCB型，其結(jié)果和基因表達(dá)譜結(jié)果一致率高達(dá)93%。對(duì)于接受R-CHOP治療的病例，應(yīng)用Choi法則分出的GCB型患者預(yù)后仍然優(yōu)于非GCB型患者［2］。

圖 2 Choi法則Fig. 2 Choi algorithm

3 總結(jié)

利妥昔單抗應(yīng)用于臨床后，改善了DLBCL患者的預(yù)后，同時(shí)也改變了DLBCL部分原有預(yù)后指標(biāo)的意義。目前多數(shù)研究認(rèn)為，利妥昔單抗部分抵消了Bcl-2的不利影響，使Bcl-2陽性和Bcl-2陰性患者具有相似的預(yù)后，從而使得Bcl-2失去預(yù)后意義；R-CHOP方案改善了Bcl-6陰性患者的預(yù)后，Bcl-6可能不再是一個(gè)有利的預(yù)后因素；GCB型和非GCB型患者接受單克隆抗體治療其原有的預(yù)后差別縮小或喪失統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CD10、MUM1、ki-67在單克隆抗體應(yīng)用后不再有預(yù)后價(jià)值，但以上這些指標(biāo)的預(yù)后意義仍需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。而LMO2，F(xiàn)OXP1、P53、c-myc這些指標(biāo)在利妥昔單抗應(yīng)用后的預(yù)后研究相對(duì)較少，有待更多的研究來證實(shí)它們?cè)趩慰寺】贵w應(yīng)用后的預(yù)后價(jià)值。

研究單個(gè)預(yù)后因子或多因素預(yù)后模型意義的最終目標(biāo)是篩選出高危患者以制訂個(gè)體化治療方案，雖然DLBCL預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物方面研究取得了不少進(jìn)展，但是大部分預(yù)后因子及預(yù)后模型的確切意義仍有待于更多的前瞻性臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。在這之前，國際預(yù)后指數(shù)仍然是預(yù)測(cè)淋巴瘤患者預(yù)后情況的最重要指標(biāo)之一。

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Reevaluation of predictive biomarkers of diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era

FAN Yan-lan, LI Xiao-qiu (Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 20032, China)

LI Xiao-qiu E-mail: leexiaoqiu@hotmail.com

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a heterogeneous disease in terms of molecular pathogenesis and cell of origin. Earlier prognostic models relied mainly on such clinical variables as age, stage of disease, and performance status, which did not display its heterogeneity. Many studies have reported that some biomarkers could be used for prognostication, while older prognostic models need to be revalidated and modified as improved therapeutic options become available. In this review, we discussed pertinent studies on individual biomarkers and pattern-based biomarker models, with an emphasis on markers evaluated in patients treated with rituximabcontaining chemotherapy.

Diffuse large B-cell lymphoma; Prognosis; Biomarkers; Rituximab

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.06.012

R733.4

：A

：1007-3639(2013)06-0467-05

2013-03-01

2013-05-20）

李小秋 E-mail:leexiaoqiu@hotmail.com