ⅢA(N2)期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療療效分析

劉翼阿迪力陸艷榮張國慶龐作良

1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，新疆 烏魯木齊 830011；

2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸部放療科，新疆 烏魯木齊 830011

ⅢA(N2)期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療療效分析

劉翼1阿迪力1陸艷榮2張國慶1龐作良1

1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，新疆 烏魯木齊 830011；

2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸部放療科，新疆 烏魯木齊 830011

背景與目的：術(shù)后放射治療(postoperative radiotherapy，PORT)在完全性切除的ⅢA(N2)期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治療中的臨床價(jià)值存在爭議。本研究分析PORT在完全性切除的ⅢA(N2)期NSCLC的療效。方法：回顧性分析2002年1月—2007年1月126例在我院接受手術(shù)治療的ⅢA(N2)期NSCLC患者的臨床資料。根據(jù)是否行術(shù)后放療分為術(shù)后化療組(n=56)和術(shù)后放化療組(n=70)，分析ⅢA(N2)期NSCLC生存期的影響因素。統(tǒng)計(jì)分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，采用Log-rank比較各組生存的差異。結(jié)果：全組患者中位生存期25.0個(gè)月，1、3、5年生存率分別為84.4%、32.5%、16.4%。術(shù)后化療組1、3、5年生存率分別為81.2%、28.5%、13.5%，中位生存期為22.4個(gè)月，術(shù)后化療聯(lián)合放療組1、3、5年生存率分別為88.5%、39.9%、20.0%，中位生存期32.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。術(shù)后化療組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為9.6個(gè)月，術(shù)后化療聯(lián)合放療組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為17.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.001)、PORT(P=0.033)影響ⅢA(N2)期NSCLC的生存率。結(jié)論：術(shù)后輔助放療可提高pN2期NSCLC的生存率和降低局部復(fù)發(fā)。

非小細(xì)胞肺癌；生存期；術(shù)后放療

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國工業(yè)化速度的加快和吸煙率的增加，肺癌的發(fā)病率在我國城鎮(zhèn)中正迅猛增長，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的 75%～80% ，ⅢA(N2)期NSCLC約占NSCLC的1/4～1/3，總體預(yù)后差，其術(shù)后5年生存率為17%～25%［1］，主要失敗原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有證據(jù)提示，在ⅢA(N2)期NSCLC術(shù)后化療可降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，延長患者的生存期［2］。因此，如何控制局部復(fù)發(fā)成為延長患者生存期的關(guān)鍵。術(shù)后放射治療(postoperative radiotherapy，PORT)的價(jià)值，目前尚無定論，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對術(shù)后有癌殘留、腫瘤與大血管粘連緊密、肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)后放射治療能對提高腫瘤局控率或延長患者生存期［3-4］。本研究旨在探討PORT對ⅢA(N2)期NSCLC患者術(shù)后生存的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象

將新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2002年1月—2007年1月收治的行根治性手術(shù)治療的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的126例ⅢA(N2)期NSCLC患者作為分析對象，共126例。126例患者均行術(shù)后化療，根據(jù)是否行PORT分為兩組：術(shù)后化療組(n=56)和術(shù)后放化療組(n =70)，患者術(shù)前卡氏評分80分，術(shù)前行腦MRI、ECT、腹部超聲檢查均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，兩組資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)具有可比性(表1)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)術(shù)后病理明確診斷為ⅢA(N2)期NSCLC患者；②術(shù)后1個(gè)月內(nèi)行輔助治療；③術(shù)前未進(jìn)行放療或化療等抗腫瘤治療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①術(shù)后病理切緣陽性或淋巴結(jié)清掃站數(shù)、枚數(shù)不符合的ⅢA(N2)期NSCLC患者；②術(shù)前做過新輔助治療；③術(shù)后未進(jìn)行治療或治療周期不夠。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方法

126例患者均行術(shù)后輔助化療，化療方案包括：NP(諾維本25 mg/m2，第1、8天+順鉑注射液40 mg/m2，第1～3天)，TP(紫杉醇60 mg/m2，第1、8天+順鉑注射液40 mg/m2，第1～3天)，GP(吉西他濱注射液1 000 mg/m2，第1、8天+順鉑注射液40 mg/m2，第1～3天)。術(shù)后輔助化療開始于術(shù)后3～4周，共給予2～4個(gè)周期。化療方案NP 62 例(49.2%)，TP 36例(28.6%)，GP 28例(22.2%)。

表 1 兩組患者臨床特征Tab. 1 Clinical characteristic of the 2 groups

1.2.2 PORT

放療開始于2個(gè)周期或4個(gè)周期化療結(jié)束后，放射源采用瓦利安醫(yī)用直線加速器6 MV-X線，全部采用適形調(diào)強(qiáng)放射治療，照射野設(shè)臨床靶體積(clinical target volume，CTV)，右肺上葉、中葉或左肺上葉病變，包括瘤床區(qū)，支氣管殘端，同側(cè)肺門區(qū)，同側(cè)縱隔(上至胸廓入口，下至隆突下5 cm)；對于右肺下葉或者左肺下葉病變，則照射范圍還包括食管旁淋巴結(jié)及下肺韌帶淋巴結(jié)；病理類型為腺癌者外擴(kuò)8 mm，為鱗癌及其他類型者外擴(kuò)6 mm，采用常規(guī)分割，每日照射1次，2 Gy/次，5 次/周，中位照射劑量為52 Gy(40～60 Gy)，脊髓受量不超過40 Gy，食管受量不超過50 Gy，放療在4～6周內(nèi)完成。2個(gè)周期化療后行放療的患者，放療結(jié)束后再行2個(gè)周期化療，共完成4個(gè)周期化療。

1.3 觀察指標(biāo)

生存期定義為從手術(shù)至死亡的時(shí)間；局部復(fù)發(fā)定義為術(shù)后殘端或區(qū)域淋巴結(jié)(縱隔淋巴結(jié)或鎖骨上淋巴結(jié))出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，殘端復(fù)發(fā)依據(jù)CT影像結(jié)合氣管鏡活檢，鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)依據(jù)B超檢查結(jié)合針刺細(xì)胞學(xué)檢查，縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)主要依據(jù)CT影像表現(xiàn)。

1.4 隨訪

所有患者均經(jīng)過隨訪，方法包括來院復(fù)查、電話或信訪，隨訪截止日期為2012年1月1日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，用χ2檢驗(yàn)比較病例資料臨床特征之間的差異，用Kaplan-Meier方法計(jì)算生存率，采用Log-rank比較各組生存的差異；采用Cox多因素回歸模型分析影響預(yù)后的主要因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 遠(yuǎn)期療效

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ⅢA(N2)期NSCLC患者共126例，其中男性85例，女性41例；年齡33～77歲，中位年齡62歲；腫瘤T分期：T110例，T266例，T350例；病理類型：鱗癌53例，腺癌37例，其他36例，包括細(xì)支氣管肺泡癌15例，腺鱗癌12例，大細(xì)胞癌4例，粘液表皮樣癌3例，透明細(xì)胞癌1例，淋巴上皮樣癌1例；126例病例共清除淋巴結(jié)1 718枚，平均每例清除淋巴結(jié)13.6枚；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)：單站46例，多站80 例；手術(shù)方式：袖狀切除22例，肺葉切除98例，全肺切除6例。所有患者均行縱隔區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，右側(cè)開胸術(shù)中，2、3、4、7和10區(qū)為主要的淋巴結(jié)清掃區(qū)域。左側(cè)開胸術(shù)中，主要的淋巴結(jié)清掃區(qū)域?yàn)?、6、7和10區(qū)。截止隨訪日，其中11 例失訪，隨訪率91.3%，中位隨訪時(shí)間27.8個(gè)月。全組患者中位生存期25.0個(gè)月，1、3、5年生存率分別為84.4%、32.5%、16.4%。術(shù)后化療組1、3、5年生存率分別為81.2%、28.5%、13.5%，中位生存期22.4個(gè)月，術(shù)后化療聯(lián)合放療組1、3、5年生存率分別為88.5%、39.9%、20.0%，中位生存期32.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.033，圖1)。其中有62例患者局部復(fù)發(fā)，術(shù)后化療組出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為9.6個(gè)月，術(shù)后放化療組為17.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，表2、3)。

表 2 術(shù)后化療組和術(shù)后放化療組中位生存期Tab. 2 Comparison of median survival time between non-PORT group and PORT group(log-rank)

表 3 術(shù)后化療組和術(shù)后放化療組局部復(fù)發(fā)時(shí)間的比較Tab. 3 Comparison of median locoregional recurrence between non-PORT group and PORT group(log-rank)

圖 1 術(shù)后化療組和術(shù)后放化療組生存率的比較Fig. 1 Comparison of survival rate of non-PORT group and PORT group

2.2 臨床特點(diǎn)與腫瘤預(yù)后的關(guān)系

單因素分析結(jié)果顯示，性別(P=0.186)、年齡(P=0.584)、病理分型(P=0.143)、腫瘤T分期(P=0.094)、淋巴結(jié)清掃枚數(shù)(P=0.60)對患者生存無影響，多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.001)、PORT(P=0.033)影響pN2期NSCLC的總生存期。進(jìn)一步將單因素分析中發(fā)現(xiàn)的與預(yù)后相關(guān)的兩個(gè)因素引入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)是ⅢA(N2)期NSCLC的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.003，表4)。

2.3 不良反應(yīng)

化療不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，126例患者中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制25例(19.8%)，經(jīng)應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療后，均恢復(fù)正常；胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲差、惡心、嘔吐，給予止吐對癥處理后好轉(zhuǎn)。術(shù)后放化療組患者除了出現(xiàn)骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)外， 3例出現(xiàn)急性放射性肺炎，均于放射治療開始后3～6 周急性發(fā)生，1例Ⅲ級，2例Ⅱ級，經(jīng)積極對癥處理后好轉(zhuǎn)；14例出現(xiàn)急性放射性食管炎表現(xiàn)，均為Ⅰ～Ⅱ級，未進(jìn)行特殊處理。

表 4 126例ⅢA(N2)期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的多因素分析Tab. 4 Cox regression prognosis for the 126 ⅢA(N2) NSCLC patients

3 討 論

PORT的目的是殺滅手術(shù)未能完全清除的腫瘤及其亞臨床病灶，以減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，提高生存率。不少學(xué)者認(rèn)為完全性切除的肺癌患者行PORT只是增加了放射損害，并不能使術(shù)后患者獲益，僅對不完全切除的患者，PORT具有價(jià)值。在ⅢA(N2)期NSCLC的外科治療中，實(shí)際能做到真正徹底的淋巴結(jié)清掃有一定難度，Walsh等［5］的研究資料顯示，241例N2期患者中真正能做到完全切除的只有80例，約占33%。N2期術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于N1期。由此說明N2期患者即使進(jìn)行完全切除術(shù)，仍然難以做到真正意義上的完全性切除，所以N2期患者或許最有可能受益于PORT。近年來一些臨床資料支持N2期NSCLC術(shù)后需要接受放療［6-7］。根據(jù)美國SEER(Surveillance Epidemiology，and End Results Database)數(shù)據(jù)庫所提供的信息顯示，對于N0-1患者，PORT反而降低了患者生存率，但對于N2患者，PORT能使總生存由20%提高到27%，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。近期對ANITA(The Adjuvant Navelbine International Trialist Association)臨床資料回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，按照術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行分層分析，術(shù)后病理為N2的患者，無論在觀察組還是術(shù)后化療組，PORT均提高了患者總生存率。多因素分析同樣也顯示，PORT在提高術(shù)后病理為N2的患者無論在無瘤生存和總生存方面均有提高療效作用［8-9］。韋尉東等［10］對271例ⅢA期NSCLC完全切除術(shù)后的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，N2陽性腺癌患者能從完全切除術(shù)后的縱隔放療中獲益。本研究結(jié)果顯示，ⅢA(N2)期NSCLC總體療效低于文獻(xiàn)報(bào)道，一方面考慮與術(shù)前經(jīng)過新輔助治療的患者均不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，另一方面，入選的126例患者中，80例患者術(shù)后病理證實(shí)為淋巴結(jié)多站轉(zhuǎn)移，也有可能影響總體療效。

近來的研究表明，單站N2受累與多站N2受累、隆突下淋巴結(jié)受累及縱隔淋巴結(jié)有或無包膜外侵犯者的預(yù)后存在差異［11］，由此推測有多站或隆凸下淋巴結(jié)受累、包膜外侵犯的ⅢA期患者可能是局部復(fù)發(fā)的高危組，或許更能受益于PORT。本研究單因素分析結(jié)果顯示，多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及PORT是影響ⅢA(N2)期NSCLC預(yù)后的因素，COX多因素分析結(jié)果顯示：多組縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ⅢA(N2)期NSCLC的獨(dú)立預(yù)后因素，與國內(nèi)外的報(bào)道結(jié)果相似。但是否pN2期多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者更能夠從PORT中獲益，因本研究樣數(shù)較少，未作進(jìn)一步的分析研究。

綜上所述，我們認(rèn)為ⅢA(N2)期NSCLC術(shù)后化療聯(lián)合放療不僅能降低局部復(fù)發(fā)率，還能延長患者生存期。隨著放療技術(shù)的改進(jìn)和設(shè)備的不斷更新，三維適形放射治療技術(shù)在提高治療效果的同時(shí)，降低了放療的不良反應(yīng)，在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用［12-13］。因此，有必要開展前瞻性的大規(guī)模的臨床研究，以進(jìn)一步評價(jià)PORT對pN2患者的價(jià)值。

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Analyze the curative effect of adjuwant radiotherapy in stage ⅢA(N2) non-small cell lung cancer

LIU Yi, A Di-li , LU Yan-rong, ZHANG Guo-qing, PANG Zuo-liang (1.Department of Thoracic Surgery, Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 830011, China; 2. Department of Radiotherapy, Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 830011, China)

ZHANG Guo-qing E-mail: zgqprofessor@163.com

Background and purpose: Postoperative radiotherapy (PORT) in completely resectable stageⅢA(N2) non-small cell lung cancer (NSCLC) is still controversial. The purpose of this study was to analyze the efficiency of PORT in completely resectable stage ⅢA(N2) NSCLC. Methods: The clinical data of 126 patients with stage ⅢA(N2) NSCLC who was treated with radical surgery from Jan. 2002 to Jan. 2007 were retrospectively analyzed. There were 126 patients for analysis; 70 patients

the postoperative chemotherapy alone (non-PORT), 56 patients received postoperative chemotherapy with radiotherapy. The 126 patients were analyzed the influencing factors of the overall survival (OS). Kaplan-Meier method was used to calculate the OS, and Log-rank was used to compare the difference of OS between the two groups. Results: The median survival time was 25.0 months in all the groups of patients. The 1-, 3-, 5-year survival rates were 84.4%, 32.5%, 16.4%. The 1-, 3-, and 5-year survival rates were 81.2%, 28.5%, 13.5% in non-PORT group, and 88.5%, 39.9%, 20.0% in PORT group. The median survival time was 22.4 months and 32.8 months, the difference was statistically significant (P=0.033). The median time of stageⅢA(N2) NSCLC with locoregional recurrence was 9.6 months in non-PORT group and 17.0 months in PORT group, the difference was statistically significant (P=0.001). Univariate analysis showed that the number of lymph node metastasis station (P=0.001) and PORT (P=0.033) correlated with OS. Conclusion: PORT could improve the survival rate and reduce the locoregional recurrence of stage ⅢA(N2) NSCLC.

Non-small cell lung cancer; Survival rate; Postoperative radiothera

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.06.009

R734.2

：A

：1007-3639(2013)06-0452-05

2012-08-27

2013-03-12）

張國慶 E-mail:zgqprofessor@163.com