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    核苷類似物線粒體毒性機(jī)制及臨床表現(xiàn)

    2013-01-25 02:46:44胡倩倩時(shí)麗麗譚初兵潘曉菲徐為人
    關(guān)鍵詞:肌病核苷類似物

    胡倩倩,時(shí)麗麗,譚初兵,張 潔,潘曉菲,徐為人

    (1.天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,天津 300070;2.天津藥物研究院天津市新藥設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300193)

    藥物毒性研究是藥物研究的重要組成部分,藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)是許多藥物臨床前研發(fā)、臨床期試驗(yàn)失敗甚至上市后撤市的主要原因,研究顯示多種藥物不良反應(yīng)均與其線粒體毒性有關(guān)。臨床用于抗病毒的核苷類似物是導(dǎo)致線粒體毒性的常見(jiàn)藥物之一。核苷類似物是目前臨床上治療艾滋病、皰疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首選藥物,因其抗病毒療效確切,患者依從性好,適用人群廣而得到廣泛應(yīng)用。目前已應(yīng)用于臨床的核苷類似物主要有拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替諾福韋酯(tenofovir disoproxl)等[1]。然而目前尚無(wú)有效辦法將感染者體內(nèi)的病毒尤其是HIV病毒完全清除,大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期接受核苷類似物的治療,因此,核苷類似物誘發(fā)的線粒體毒性越來(lái)越受到關(guān)注。

    線粒體毒性主要是由于線粒體膜受到破壞、呼吸鏈被抑制、酶活性降低、線粒體DNA(mitochondrial DNA,mt DNA)的損失等引起能量代謝障礙,進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙及細(xì)胞損傷[2]。大量研究表明,核苷類似物可引起肌病、中毒性腎損傷、周圍神經(jīng)病、肝脂肪變性和乳酸血癥等不良反應(yīng),嚴(yán)重者可致外周皮下脂肪萎縮、乳酸中毒和胰腺炎等,而這些不良反應(yīng)的發(fā)生均涉及到線粒體功能的變化[3-4]。因此,闡明核苷類似物線粒體毒性的發(fā)生機(jī)制,將有利于線粒體毒性預(yù)防、檢測(cè)及治療體系的完善。

    1 核苷類似物線粒體毒性的發(fā)生機(jī)制

    1.1 DNA聚合酶γ假說(shuō)

    核苷類似物在人體內(nèi)被磷酸化成為三磷酸核苷類似物與體內(nèi)單核苷酸競(jìng)爭(zhēng)性地?fù)饺氩《綝NA鏈,抑制病毒的DNA聚合酶和RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性,從而終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成,使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。人類真核細(xì)胞包括5種DNA聚合酶,分別為α,β,γ,δ和ε。DNA聚合酶γ是已知DNA聚合酶中唯一位于線粒體內(nèi),參與mt DNA復(fù)制與修復(fù)的酶[5]。DNA聚合酶γ假說(shuō)認(rèn)為核苷類似物在抑制病毒DNA聚合酶的同時(shí),也能抑制mt DNA聚合酶γ的活性,影響mt DNA復(fù)制,進(jìn)而損害mt DNA的合成,引起神經(jīng)元、脂肪細(xì)胞、肌肉和肝腎等細(xì)胞內(nèi)mt DNA水平降低,進(jìn)而造成線粒體氧化磷酸化耦聯(lián)障礙及細(xì)胞損傷等[6-8]。這可能是核苷類似物引起諸多不良反應(yīng)的共同致病基礎(chǔ)。

    核苷類似物通過(guò)DNA聚合酶γ對(duì)mt DNA造成損傷的主要機(jī)制可細(xì)分為以下4類:① 核苷類似物屬于競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,在mt DNA復(fù)制的過(guò)程中通過(guò)DNA聚合酶γ的作用,能與正常的單核苷三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)性地?fù)饺雖t DNA延長(zhǎng)鏈中,抑制聚合酶活性而引起線粒體毒性;② 核苷類似物是鏈終止劑,一旦摻入mt DNA復(fù)制過(guò)程中就會(huì)導(dǎo)致mt DNA復(fù)制的突然終止而造成mt DNA水平減少,影響線粒體蛋白合成,造成線粒體功能障礙;③ 某些核苷類似物的單磷酸化形式的中間產(chǎn)物由于不能有效地轉(zhuǎn)化為二磷酸和三磷酸的形式而在細(xì)胞中逐漸累積,高濃度的單磷酸化核苷類似物會(huì)抑制DNA聚合酶γ的校對(duì)功能,降低mt DNA復(fù)制的高保真度,促升mt DNA的突變率,誘發(fā)線粒體毒性的發(fā)生;④ 核苷類似物長(zhǎng)期作用于mt DNA會(huì)導(dǎo)致線粒體堿基的無(wú)效切除,在末端摻入核苷類似物的mt DNA由于缺少3′-OH端而不能被DNA聚合酶γ的核酸外切酶切去,這些藥物將永久整合入mt DNA中,進(jìn)而終止鏈的復(fù)制,影響線粒體功能[9]。

    1.2 線粒體DNA突變假說(shuō)

    mt DNA由于缺乏組蛋白保護(hù)又處于線粒體的活性氧(reactive oxygen species,ROS)環(huán)境中,其堿基突變率較核DNA顯著增高;同時(shí)mt DNA損傷修復(fù)能力又明顯較核DNA弱,因此mt DNA本身耐受損傷能力較弱,易產(chǎn)生突變;另外,mt DNA在整個(gè)細(xì)胞周期中處于不停歇的合成狀態(tài),易受外界因素的干擾,穩(wěn)定性較差[10]。mt DNA突變假說(shuō)認(rèn)為核苷類似物抑制DNA聚合酶γ的核酸外切酶功能可能是導(dǎo)致mt DNA突變?cè)黾拥囊蛩?,而且核苷類似物的持續(xù)暴露使得突變繼續(xù)發(fā)展[11-12]。mt DNA突變?cè)黾訉⒂绊?mt DNA編碼的參與氧化磷酸化酶系關(guān)鍵蛋白質(zhì)的合成,減少ATP生成量,并促進(jìn)ROS生成。ROS的生成進(jìn)一步加重mt DNA損傷,同時(shí)損害相關(guān)蛋白及脂質(zhì),引發(fā)線粒體毒性。

    1.3 氧化應(yīng)激與線粒體毒性

    氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí),體內(nèi)ROS的產(chǎn)生與細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)之間的平衡失調(diào),氧化程度超出氧化物的清除,從而導(dǎo)致組織損傷的過(guò)程,是自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用。ROS主要是線粒體電子傳遞過(guò)程的副產(chǎn)物,當(dāng)線粒體內(nèi)ROS生產(chǎn)增多,并超過(guò)超氧化物歧化酶的清除能力時(shí),將對(duì)線粒體功能產(chǎn)生一系列影響[13]。體外研究表明,ROS可以使順烏頭酸酶活性中心釋放出Fe2+引發(fā)酶失活,F(xiàn)e2+能結(jié)合到mt DNA上,為氧化產(chǎn)物提供附著位點(diǎn)。因此,ROS可通過(guò)氧化mt DNA模板鏈而阻礙mt DNA復(fù)制,影響線粒體功能[12]。雖然線粒體內(nèi)存在某些抗氧化酶(如錳超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)以保護(hù)其免受ROS的損傷,但由于核苷類似物治療過(guò)程中,機(jī)體多種器官組織內(nèi)線粒體內(nèi)環(huán)境可能異于正常水平,而導(dǎo)致線粒體內(nèi)處于高氧化應(yīng)激狀態(tài),引發(fā)相關(guān)的線粒體毒性。

    1.4 遺傳易感性假說(shuō)

    核苷類似物線粒體毒性可能與遺傳易感性有關(guān),但其相關(guān)基因突變的概率及其潛在影響尚不明確。Yamanaka等[14]從1例接受核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療的艾滋病毒女性患者DNA聚合酶γ基因中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的純合突變,此突變與線粒體毒性相關(guān)。對(duì)比患者、親屬及正常對(duì)照組的研究數(shù)據(jù)表明,此突變具有家族遺傳性。研究顯示遺傳易感性的位點(diǎn)可以存在于任何mt DNA或參與mt DNA修復(fù)的核DNA中。由于mt DNA的多拷貝性質(zhì),健康人也可能會(huì)攜帶隱藏有害突變的mt DNA片段,這種異質(zhì)性不一定會(huì)影響到線粒體功能。然而,當(dāng)這些異質(zhì)性的個(gè)體服用核苷類似物后,異質(zhì)性的線粒體進(jìn)行有效氧化磷酸化的能力可能會(huì)降到正常水平或生物閾值以下,此時(shí)線粒體功能受到影響,線粒體毒性顯現(xiàn)[15]。

    1.5 單核苷酸多態(tài)性假說(shuō)

    已知的mt DNA單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphis m,SNP)多為單堿基替換,可使多種蛋白質(zhì)合成受阻,影響線粒體的功能[16]。SNP在人類基因組中廣泛存在,而與核基因組SNP不同,線粒體SNP引起的疾病并不限于某一特定位點(diǎn)的突變,不同疾病患者可以檢出幾個(gè)不同的位點(diǎn),不同位點(diǎn)的突變?cè)诩膊〉膰?yán)重程度和(或)影響范圍上也不盡相同[16]。編碼DNA聚合酶γ的基因,位于人類染色體15q25,包含23個(gè)外顯子,跨越近100 kb的DNA,某些突變基因可作為DNA聚合酶γ的催化亞基以SNP形式而存在。目前,還不確定這些SNP對(duì)聚合酶功能的影響及其遺傳效應(yīng)。但它可能是免疫損傷、HIV病毒感染以及核苷類似物治療等綜合效應(yīng)累積的結(jié)果[9]。

    1.6 環(huán)境因素與合并感染

    環(huán)境因素如慢性乙醇中毒等會(huì)增加線粒體ROS的生成,降低細(xì)胞谷胱甘肽水平,造成肝線粒體氧化應(yīng)激,引發(fā)線粒體毒性的發(fā)生。另外,聯(lián)合用藥、合并感染及相關(guān)疾病、遺傳因素等可能因影響抗氧化的途徑而放大核苷類似物導(dǎo)致的線粒體毒性[17]。

    2 線粒體毒性相關(guān)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

    線粒體集中分布于代謝活躍部位,如肌肉、肝、腎、心肌、神經(jīng)和胰腺等組織的細(xì)胞中,核苷類似物所致的線粒體損傷可能導(dǎo)致的主要不良反應(yīng)有:乳酸酸中毒、中毒性腎損傷、肌病、周圍神經(jīng)病、脂肪變性等;其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)有:中毒性肝損傷、急性胰腺炎、骨髓抑制、Stevens-Johnson綜合征和橫紋肌溶解癥等[18]。不同的核苷類似物也可能導(dǎo)致不同部位的線粒體損傷,如阿德福韋酯和替諾福韋均具有潛在的腎毒性[19];替比夫定可能導(dǎo)致肌病和周圍神經(jīng)?。?0];部分肝硬變患者接受恩替卡韋治療時(shí)有發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)等[21]。

    2.1 乳酸酸中毒

    核苷類似物相關(guān)的乳酸酸中毒是一種與線粒體毒性相關(guān)的致死性嚴(yán)重代謝癥狀,其中毒表征多為非特異性的,大部分病例的血漿轉(zhuǎn)氨酶僅為輕微異常,極易與其他常見(jiàn)毒性作用相混淆而引起誤診。乳酸酸中毒病死率可高達(dá)57%[22]。長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類似物治療者15%~35%出現(xiàn)血乳酸水平的增高,主要見(jiàn)于接受HARRT治療的艾滋病患者和接受恩替卡韋治療的HBV患者[21-23]。有學(xué)者認(rèn)為mt DNA水平降低,氧化磷酸化障礙,無(wú)氧酵解取代了氧代謝產(chǎn)生大量乳酸可能是核苷類似物引起乳酸酸中毒的機(jī)制。正常人血清乳酸濃度為0.5~1.5 mmo·L-1,當(dāng)血清乳酸濃度>2 mmol·L-1但<5 mmol·L-1時(shí),臨床癥狀相對(duì)較輕,稱為高乳酸血癥;當(dāng)血清乳酸濃度>5 mmol·L-1且p H值<7.34或陰離子間隙值>18 mmol·L-1時(shí)稱為乳酸酸中毒[24-25]。有肝或腎功能障礙者會(huì)增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

    2.2 腎毒性

    核苷類似物導(dǎo)致的腎毒性主要見(jiàn)于阿德福韋酯和替諾福韋,其腎毒性均與藥物劑量相關(guān)[19]。在既往無(wú)腎病的患者中,服用阿德福韋酯1年的腎毒性發(fā)生率為0%,應(yīng)用5年的發(fā)生率為3%~8%[18]。當(dāng)阿德福韋酯劑量>30 mg·d-1時(shí),腎毒性發(fā)生率為22%~50%[26]。替諾福韋的腎毒性主要見(jiàn)于艾滋病治療中,其發(fā)生率為4%~6%[27-28]。在慢性乙型肝炎治療中,替諾福韋的腎毒性發(fā)生率顯著低于阿德福韋酯[29]。核苷類似物導(dǎo)致的腎毒性主要累及腎小管,其臨床表現(xiàn)為腎性電解質(zhì)紊亂和腎小管性酸中毒,其發(fā)生機(jī)制為腎線粒體毒性與腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白改變或凋亡。腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1對(duì)阿德福韋酯和替諾福韋有較強(qiáng)的親和力,可以主動(dòng)攝取這兩種藥物,使其在腎近曲小管濃度升高,從而抑制了近曲小管細(xì)胞的mt DNA聚合酶,使腎小管線粒體腫大、變形,mt DNA數(shù)量明顯減少甚至耗竭,導(dǎo)致腎小管功能障礙[19]。

    2.3 骨骼肌肌病

    骨骼肌肌病的臨床表現(xiàn)主要有肌痛、肌無(wú)力、肌酶升高等。一般停藥后4周內(nèi)肌酶水平恢復(fù)正常,8周內(nèi)肌力恢復(fù),其他伴隨癥狀也會(huì)得到改善,但并不是所有的患者在停用或減量后癥狀都得以改善。臨床病例研究顯示,骨骼肌肌病多出現(xiàn)在服用齊多夫定的患者中[30],亦有替比夫定、拉米夫定引起肌病的個(gè)案報(bào)道[31]。此外,一種核苷類似物克萊夫定(clevudine)被發(fā)現(xiàn)可引起嚴(yán)重肌病,于2009年4月在美國(guó)被終止其Ⅲ期臨床試驗(yàn)[32]。目前有關(guān)齊多夫定引起線粒體毒性相關(guān)的骨骼肌肌病的機(jī)制有如下幾種假說(shuō)[33]:① 干擾線粒體能量代謝及氧化應(yīng)激;② 線粒體DNA缺失;③ 細(xì)胞凋亡;④L-肉堿的減少。

    2.4 周圍神經(jīng)病

    周圍神經(jīng)病主要在替比夫定與干擾素聯(lián)合治療時(shí)發(fā)生,在一項(xiàng)關(guān)于替比夫定與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合治療的臨床研究中,周圍神經(jīng)病的發(fā)生率高達(dá)16.7%[34-35]。另外亦有恩替卡韋引起周圍神經(jīng)病的個(gè)案報(bào)道。盡管關(guān)于替比夫定的臨床前體外研究未發(fā)現(xiàn)其線粒體毒性,但在2例替比夫定與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)用導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的患者腓腸神經(jīng)活體組織檢查中發(fā)現(xiàn)了線粒體損害的證據(jù),認(rèn)為上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能對(duì)線粒體有協(xié)同致毒作用[36]。部分學(xué)者認(rèn)為,使用核苷類似物抗病毒治療時(shí),其在抑制DNA聚合酶活性的同時(shí)可能干擾細(xì)胞mt DNA的復(fù)制,導(dǎo)致患者線粒體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變,進(jìn)而表現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性,一項(xiàng)小鼠體內(nèi)研究支持了這一觀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),小鼠飼喂核苷類似物扎西他濱和齊多夫定9 d,小鼠海馬和坐骨神經(jīng)線粒體超微結(jié)構(gòu)明顯破壞,mt DNA水平降低甚至耗竭,線粒體細(xì)胞色素c氧化酶活力降低,編碼線粒體細(xì)胞色素c氧化酶亞型Ⅰ的mt DNA明顯減少[37]。

    2.5 脂代謝異常

    在接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中脂肪代謝異常問(wèn)題日益突出,如發(fā)生胰島素抵抗和高脂血等。導(dǎo)致脂代謝異常的核苷類似物中報(bào)道最多的是胸苷類,如司他夫定(stavudine)和齊多夫定[38]。部分學(xué)者認(rèn)為線粒體毒性是其誘發(fā)脂代謝異常的機(jī)制:核苷類似物通過(guò)抑制DNA聚合酶γ或胸苷激酶2而干擾線粒體DNA復(fù)制,導(dǎo)致mt DNA耗竭,增加脂肪細(xì)胞的凋亡和超微結(jié)構(gòu)脂肪細(xì)胞的線粒體異常,而線粒體為脂肪酸氧化的亞細(xì)胞器,核苷類似物若損傷線粒體功能,可引起脂代謝紊亂,引發(fā)脂毒性,而脂毒性又可進(jìn)一步損傷線粒體功能,最終導(dǎo)致脂代謝異常[39]。

    3 線粒體毒性的預(yù)防及處理

    雖然在臨床長(zhǎng)期應(yīng)用中,核苷類似物表現(xiàn)出一系列不良反應(yīng),尤其是線粒體功能損傷引發(fā)的不良反應(yīng),且每種藥物所表現(xiàn)出的作用靶器官、組織及強(qiáng)度都不盡相同,但目前還無(wú)更安全、有效和價(jià)廉的藥物能替代核苷類似物在抗HBV和HIV治療中的地位。因此,在臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中,應(yīng)針對(duì)患者的病情、遺傳傾向和伴發(fā)疾病等權(quán)衡利弊,選擇不同的藥物或聯(lián)合治療;在有效可控范圍內(nèi),盡量選用線粒體毒性小的藥物;注意藥物相互作用,避免與產(chǎn)生協(xié)同毒性的藥物合用;使用前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史,密切觀察變化,定期檢測(cè)生化指標(biāo)、血?dú)夥治?、活組織檢查等,一旦發(fā)生不良反應(yīng),應(yīng)根據(jù)病情及時(shí)減量、停藥或調(diào)整給藥方案[40]。核苷類似物的研發(fā)過(guò)程中,首先考慮線粒體毒性問(wèn)題不失為節(jié)約成本和時(shí)間較為有效的策略。

    4 展望

    核苷類似物的出現(xiàn),對(duì)于乙型肝炎、艾滋病等的治療具有里程碑的意義,但其導(dǎo)致的線粒體毒性不良反應(yīng)也不容忽視。雖然其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明,但是以DNA聚合酶γ抑制為中心的線粒體DNA損傷修復(fù)障礙屬于目前的主流觀點(diǎn)。目前臨床上暫無(wú)對(duì)線粒體毒性完全有效的防治方法。因此,明確線粒體毒性的發(fā)生機(jī)制,設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)低線粒體毒性的抗病毒藥物,或通過(guò)藥物聯(lián)合應(yīng)用、臨床檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化等手段盡可能減輕藥物對(duì)線粒體的損傷,以防引起器官組織功能的損傷,顯得尤為重要和緊迫,也正是研究者們已經(jīng)和正在開(kāi)展的工作。

    [1]Khungar V,Han SH.A systematic review of side effects of nucleoside and nucleotide drugs used for treat ment of chronic hepatitis B[J].Curr Hepat Rep,2010,9(2):75-90.

    [2]Zhou YF,Liu CX.Research advances in diseases caused by mitochondrial dysf unction[J].J Liaoning Med Univ(遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)),2010,31(4):370-372.

    [3]Hi ma BA,Naga AP.Adverse effects of highly active anti-retr oviral therapy[J].J Antivir Antiretrovir,2011,3(4):60-64.

    [4]Kohler JJ,Lewis W.A brief over view of mechanis ms of mitochondrial toxicity fr om NRTIs[J].Environ Mol Mutagen,2007,48(3-4):166-172.

    [5]Wang DX.Adverse reactions of nucleotide analogues for treat ment of chronic hepatitis B[J].Phar m Clin Res(藥學(xué)與臨床研究),2010,18(6):563-565.

    [6]Stankov MV,Lücke T,Das A M,Sch midt RE,Behrens GM.Mitochondrial DNA depletion and respiratory chain activity in pri mary hu man subcutaneous adipocytes treated with nucleoside analogue reverse transcriptase inhibit ors[J].Anti micr ob Agents Chemot her,2010,54(1):280-287.

    [7]Zhang L,Chan SS,Wolff DJ.Mitochondrial disorders of DNA polymeraseγdysf unction:fro m anato mic to molecular pat hology diagnosis[J].Arch Pathol Lab Med,2011,135(7):925-934.

    [8]Lewis W, Kohler JJ, Hosseini SH, Haase CP,Copeland WC,Bienstock RJ,etal.Antiretrovir al nucleosides,deoxynucleotide carrier and mitochondrial DNA:evidence supporting t he DNA pol gamma hypot hesis[J].AIDS,2006,20(5):675-684.

    [9]Lewis W,Day BJ,Copeland WC.Mitochondrial t oxicity of NRTI antiviral dr ugs:an integrated cell ular perspective[J].Nat Rev Dr ug Discov,2003,2(10):812-8822.

    [10]Bao QL,Jiang ZZ,Zhang LY.Mitochondrial DNA-related adverse dr ug reactions and the prevention methods[J].Prog Phar m Sci(藥學(xué)進(jìn)展),2010,34(9):392-398.

    [11]Payne BA,Wilson IJ,Hateley CA,Hor vat h R,Santibanez-Koref M,Samuels DC,et al.Mitochondrial aging is accelerated by anti-retr oviral therapy through the clonal expansion of mt DNA mutations[J].Nat Genet,2011,43(8):806-810.

    [12]Sun Y,Chen DX.Research pr ogress of mitochondrial toxicity pat hogenesis caused by nucleoside reverse transcriptase inhibitors[J].Clin Focus(臨床薈萃),2009,24(4):352-354.

    [13]Guo JB,Peng H,Wang YM,Peng SQ.Significance of mitochondrial toxicity testing in t he safety eval uation of innovative dr ugs[J].Chin J New Dr ugs(中國(guó)新藥雜志),2012,21(16):1867-1871.

    [14]Yamanaka H,Gatanaga H,Kosalaraksa P,Matsuoka-Aizawa S,Takahashi T,Ki mura S,et al.Novel mutation of hu man DNA poly merase gamma associated wit h mitochondrial toxicity induced by anti-HIV treat ment[J].J Infect Dis,2007,195(10):1419-1425.

    [15]Copeland WC.Inherited mitochondrial diseases of DNA replication[J].Annu Rev Med,2008,59:131-146.

    [16]Dong J, Tian YP. Mitochondrial DNA single nucleotide poly morphis m research progress[J].Acad J PLA Post grad Med Sch(軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)),2008,29(4):326-328.

    [17]Bani-Sadr F, Carrat F, Pol S, Hor R,Rosent hal E,Goujard C,et al.Risk factors for sy mptomatic mitochondrial toxicity in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients during interferon plus ribavirin-based therapy[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2005,40(1):47-52.

    [18]Fontana RJ.Side effects of long-ter m oral antiviral therapy for hepatitisB[J].Hepatology,2009,49(5 Suppl):S185-S195.

    [19]Wang GS,Cai HD.Adefovir dipivoxil and tenofovir-associated tubulopat hy[J].Adverse Dr ug React J(藥物不良反應(yīng)雜志),2010,12(1):31-36.

    [20]Wang HY,Wang Y,Peng XM,Liu Y.Recent advancement of telbivudine in the treat ment of chr onic hepatitis B[J].J Clin Hepatol(臨床肝膽病雜志),2011,27(12):1320-1322,1326.

    [21]Lange CM,Bojunga J,Hof mann WP,Wunder K,Mihm U,Zeuzem S,et al.Severe lactic acidosis during treat ment of chronic hepatitis B with entecavir in patients wit h i mpaired liver f unction[J].Hepatology,2009,50(6):2001-2006.

    [22]Gao GJ,Lin KK,Xiao J,Yang D,Li X,Liang HY,et al.Analysis on 10 AIDS patients who have HAART which occurred high lactatemia and lactic acidosis[J].Chin J Der m Venereol(中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志),2012,26(2):141-143,152.

    [23]Chow YW,Leong CL,Chow HL,Hooi LS.Lactic acidosis in HIV patients receiving highly active antiretr ovir al t herapy[J].Med J Malaysia,2007,62(1):78-80.

    [24]Yang CJ,Wang CL.Adverse effects of nucleos(t)ide analogues in the treat ment of hepatitis and AIDS adverse[J].Med J West China(西部醫(yī)學(xué)),2011,23(12):2475-2477.

    [25]Qin YM,Huang SB,Ou RZ,Nong YX.Research of lactic acidosis in AIDS anti-retroviral therapy[J].Guangxi Med J(廣西醫(yī)學(xué)),2010,32(9):1125-1128.

    [26]Zhao HQ,Han WM.Renal damage caused by adef ovir dipivoxil in 2 patients[J].Adverse Drug React J(藥物不良反應(yīng)雜志),2010,12(3):213-214.

    [27]Nelson MR,Katlama C,Montaner JS,Cooper DA,Gazzar d B,Clotet B,et al.The safety of tenofovir disoproxil fu marate for the treat ment of HIV infection in adults:t he first 4 years[J].AIDS,2007,21(10):1273-1281.

    [28]Wong SN,Lok AS.Tenof ovir disopr oxil f u marate:r ole in hepatitis B treat ment[J].Hepatology,2006,44(2):309-313.

    [29]Marcellin P,Heat hcote EJ,Buti M,Gane E,de Man RA,Krastev Z,et al.Tenofovir disoproxil f u marate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2008,359(23):2442-2455.

    [30]Tian HJ, Zhang JT. Zidovudine-induced myopat hy[J].Adverse Drug React J(藥物不良反應(yīng)雜志),2009,11(5):335-339.

    [31]Meng YJ,Yang GP.Adverse effects research of mitochondrial myopat hy related with nucleos(t)ide analogs[J].Cent Sout h Phar m(中南藥學(xué)),2011,9(10):779-783.

    [32]Seok JI,Lee DK,Lee CH,Par k MS,Ki m SY,Ki m HS,etal.Longter m t herapy wit h clevudine f or chr onic hepatitis B can be associated wit h myopat hy char acterized by depletion of mitochondrial DNA[J].Hepatology,2009,49(6):2080-2086.

    [33]Scr uggs ER,Dir ks Naylor AJ.Mechanis ms of zidovudine-induced mitochondrial toxicity and myopat hy[J].Phar macology,2008,82(2):83-88.

    [34]Cai HD.Peripheral neuropat hy due to co mbination t herapy wit h telbivudine and interfer on:clinical feat ures,prevention,and treat ment[J].Adverse Dr ug React J(藥物不良反應(yīng)雜志),2009,11(5):346-350.

    [35]Fleischer RD,Lok AS.Myopathy and neuropathy associated with nucleos(t)ide analog t herapy f or hepatitis B[J].J Hepatol,2009,51(4):787-791.

    [36]Zheng RL,Zhang W,Yuan Y.Combined therapy of telbivudlne and pegylated interferonα-2a induced sensory neur opat hy:2 case reports[J].Chin J Neur ol(中華神經(jīng)科雜志),2009,42(7):475-478.

    [37]Venhoff N,Lebrecht D,Deveaud C,Beauvoit B,Bonnet J,Müller K,et al.Oral uridine supplementation antagonizes the peripheral neuropat hy and encephalopat hy induced by antiretr ovir al nucleoside analogues[J].AIDS,2010,24(3):345-352.

    [38]Nolan D,Hammond E,James I,Mc Kinnon E,Mallal S.Contribution of nucleoside-analogue reverse transcriptase inhibitor t herapy t o lipoatrophy fro m t he population to t he cell ular level[J].Antivir Ther,2003,8(6):617-626.

    [39]Mc Comsey GA,O′Riordan M,Choi J,Libutti D,Rowe D,Storer N,et al.Mit ochondrial f unction,inflammation,f at and bone in HIV lipoatr ophy:r ando mized study of uridine supplementation or switch to tenofovir[J].Antivir Ther,2012,17(2):347-353.

    [40]Wu NN,Huang SB.Mitochondrial toxicity research present situtation of HI V nucleoside reverse transcriptase inhibitor[J].Guangxi Med J(廣西醫(yī)學(xué)),2011,33(10):1357-1361.

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