不明原因腦卒中伴卵圓孔未閉患者二級預(yù)防現(xiàn)狀

黃永濤綜述，覃軍審校

·綜述·

不明原因腦卒中伴卵圓孔未閉患者二級預(yù)防現(xiàn)狀

黃永濤綜述，覃軍審校

不明原因腦卒中伴卵圓孔未閉（PFO）患者二級預(yù)防是臨床面臨的難題。隨著越來越多針對不明原因腦卒中伴PFO 患者二級預(yù)防臨床試驗的開展，介入封堵 PFO 已成為關(guān)注的新焦點。本文綜述不明原因腦卒中伴 PFO 的二級預(yù)防與 PFO 封堵圍術(shù)期抗栓治療現(xiàn)狀，以引起對介入封堵 PFO 圍術(shù)期抗栓方案的重視。

卵圓孔未閉；復(fù)發(fā)腦卒中；抗栓治療；介入封堵

不明原因腦卒中伴卵圓孔未閉（PFO）患者的二級預(yù)防策略主要是內(nèi)科藥物治療和介入封堵 PFO。眾多觀察性臨床試驗已表明，對不明原因腦卒中伴 PFO 患者，介入封堵 PFO 優(yōu)于內(nèi)科治療[1]，但新近幾項大規(guī)模隨機對照試驗并不完全支持該觀點。本文對不明原因腦卒中伴 PFO 二級預(yù)防與 PFO 封堵圍術(shù)期抗栓方案的現(xiàn)狀進行綜述，以提高對介入封堵 PFO 圍術(shù)期抗栓方案的認識。

1 內(nèi)科治療

目前不明原因腦卒中伴 PFO 患者內(nèi)科主要采用阿司匹林抗血小板治療、華法林抗凝治療或兩種藥物聯(lián)合治療，但哪種方案最優(yōu)仍無定論。2011 年，美國心臟協(xié)會 /美國卒中協(xié)會制定的《卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防指南》中指出，對伴有 PFO 的缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者采用抗血小板藥物預(yù)防復(fù)發(fā)腦卒中；有關(guān) PFO 患者的腦卒中二級預(yù)防，尚無充分的證據(jù)表明抗凝治療效果相當于或優(yōu)于阿司匹林[2]。我國 2010 年《中國腦血管病防治指南》也推薦，對 TIA 患者采用抗血小板藥物進行二級預(yù)防。

2001 年，PCISS 試 驗[3]研 究 發(fā) 現(xiàn)， 對 伴 或 不 伴 PFO的缺血性腦卒中進行藥物二級預(yù)防，采用阿司匹林或華法林治療的兩年復(fù)發(fā)率均約 15%，表明兩種藥物預(yù)防缺血性腦卒中的療效相當。2012 年，Agarwal 等[4]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療不明原因腦卒中伴 PFO 患者復(fù)發(fā)腦卒中優(yōu)于抗血小板治療。盡管采用抗血小板藥物、抗凝藥物或聯(lián)合藥物預(yù)防復(fù)發(fā)腦卒中意見尚不統(tǒng)一，但普遍采用指南推薦[1]的方案，即對不明原因腦卒中伴 PFO 患者二級預(yù)防使用阿司匹林抗血小板治療，如果患者同時存在靜脈血栓或高凝狀態(tài)則推薦使用華法林抗凝治療。

2 介入封堵卵圓孔未閉

自 1992 年 Bridges 等[5]首 次 采 用 介 入 封 堵 PFO 預(yù)防不明原因腦卒中復(fù)發(fā)以來，封堵 PFO 越來越多的應(yīng)用于 臨 床 預(yù) 防 復(fù) 發(fā) 腦 卒 中 。 國 內(nèi) 有 研 究[6]表 明 經(jīng) 導(dǎo) 管 封 堵PFO 或 PFO 合并房間隔瘤是安全、有效的非手術(shù)方法 ,封堵 PFO 或 PFO 合并房間隔瘤對預(yù)防其引起的腦血管事件有益。

2003 年 ，Khairy 等[7]薈 萃 分 析 發(fā) 現(xiàn)， 復(fù) 發(fā) 性 神 經(jīng)系統(tǒng)事件（RNE）在介入封堵組中發(fā)生率 0～4.9%，而單獨抗栓藥物治療組 3.8%～12%，提示封堵 PFO 優(yōu) 于 內(nèi)科 治 療 。 2012 年 ， Kitsios 等[8]通 過 基 線 資 料 的 調(diào) 整 ，薈萃分析發(fā)現(xiàn) PFO 封堵組較藥物組復(fù)發(fā)腦卒中風(fēng)險減低 81%。 新 近，Wahl 等[9]對 206 例 不 明 原 因 腦 卒 中伴 PFO 患者進行了長達十年的觀察性、非隨機臨床研究，通過使用傾向得分匹配法調(diào)整潛在混雜因素，發(fā)現(xiàn)PFO 封堵組的復(fù)發(fā)腦卒中、TIA 或外周血管栓塞發(fā)生率11%， 而 單獨藥物組 21%（P=0.033）， 支 持 PFO 封 堵優(yōu)于內(nèi)科治療。

雖 然前期的觀察性研究支持封堵 PFO 優(yōu)于內(nèi)科治療，但最新公布的三個隨機對照試驗卻不完全支持該觀點。2012 年發(fā)表的多中 心、前瞻性隨機對照CLOSURE 1 試 驗[10]評 估 了 PFO 患 者 應(yīng) 用 STARFlex封堵聯(lián)合抗血小板藥物治療與內(nèi)科治療對預(yù)防復(fù)發(fā)腦卒中的有效性和安全性。2年隨訪后發(fā)現(xiàn)，終點事件發(fā) 生 率 藥 物 組 6.8%、 封 堵 組 5.5%， 二 組 間 無 顯 著 差異，表明應(yīng)用 STARFlex 封堵 PFO 并不優(yōu)于內(nèi)科治療。RESPECT 試 驗[11]評 估了 對原 因 不 明 的腦 卒中 伴 PFO 患者，應(yīng)用 Amplatzer 封堵 PFO 與內(nèi)科治療預(yù)防復(fù)發(fā)腦卒中的療效。在隨訪過程中，PFO 封堵組有 9例患者復(fù)發(fā)腦卒中，藥物治療組有 16 例復(fù)發(fā)腦卒中，但在 PFO 封堵組復(fù)發(fā)腦卒中的9例患者中，有3例是隨機分組后行PFO 封堵前出現(xiàn)的。因此，在目標治療組分析中兩組沒有顯著差異（相對風(fēng)險降低 46.6%，P=0.157），表明采用 Amplatzer 封堵 PFO 聯(lián)合術(shù)后藥物抗栓并不優(yōu)于內(nèi)科治 療 。 PC 試 驗[12]比 較 了 PFO 患 者 應(yīng) 用 Amplatzer 封 堵PFO 與內(nèi)科治療預(yù)防不明原因腦卒中復(fù)發(fā)的療效。5年隨訪發(fā)現(xiàn)，主要終點事件死亡、復(fù)發(fā)腦卒中、TIA 和外周血管栓塞的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.34），表明對于不明原因腦卒中的 PFO 患者，封堵 PFO 聯(lián)合藥物預(yù)防復(fù)發(fā)腦卒中并不優(yōu)于內(nèi)科治療。

新近的三個大型的隨機對照試驗結(jié)果的公布，讓我們對介入封堵 PFO 預(yù)防復(fù)發(fā)卒中的療效產(chǎn)生了疑惑。有人對唯一發(fā)表的隨機對照試驗 CLOSURE 1 提出不少爭議[13]，首先，試驗納入的對象是缺血性腦卒中伴 PFO 的患者，但缺血性腦卒中不一定是不明原因腦卒中[14]，由于將腔隙性腦梗死伴 PFO 患者被納入試驗中，可能降低不明原因腦卒中復(fù)發(fā)率；其次，STARFlex 封堵器血栓形成的發(fā)生率較 高， 可能 增 加了器 械 相關(guān) 的 栓塞率。Agarwal 等[4]在 薈萃分析中已指出，STARFlex 封堵器血栓形成發(fā)生率高達5.7%；即使 CLOSURE 1 試驗本身報道封堵器血栓形成發(fā)生率 1.1%，仍然高于其他類型封堵器，如 Amplatzer 封堵器 血 栓形 成發(fā) 生率 僅 0.3%、Gore Helex 則為 0.8%[15]。 其他兩個試驗仍在進行中。因此，是否介入封堵 PFO 仍需要更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

3 介入封堵卵圓孔未閉圍術(shù)期抗栓方案

目前尚未見介入封堵 PFO 圍術(shù)期的抗栓方案的指南或共識。最近的薈萃分析表明，介入封堵 PFO 圍術(shù)期抗栓治療多數(shù)予小劑量阿司匹林抗血小板治療，部分聯(lián)合氯吡格雷，僅少部分采用華法林抗凝治療[4]。

CLOSURE 1 試 驗[10]PFO 封 堵 組患者 術(shù) 后抗栓 方 案為每日口服阿司匹林和氯吡格雷共 6個月，之后 18個月口服 阿 司 匹 林；RESPECT 試 驗[11]封 堵術(shù) 后 抗 栓 方 案 為 口 服阿司匹林 6個月、氯吡格雷1個月，6個月后是否服用抗血 小 板藥 由 觀 察 者 決 定；PC 試 驗[12]封 堵 組 術(shù) 后抗 栓方 案為口服阿司匹林 100～325 mg/日，共 5～6 個月。三個隨機對照試驗中的內(nèi)科治療組均有亞組給予華法林抗凝治療，而 PFO 封堵組術(shù)后抗栓方案均為抗血小板治療，未采用抗凝治療。

介入封堵 PFO 與房間隔缺損封堵相似，圍術(shù)期均需采 用 預(yù) 防 性 的 抗 栓 藥物 以 預(yù)防 封 堵 器 血 栓 形 成[16]。 近 年來， 我們 通過 開展 前瞻 性隨 機對 照臨 床研 究[17]發(fā) 現(xiàn)， 房間隔缺損封堵術(shù)后即刻血小板活化、凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)激活，血小板活化和纖溶系統(tǒng)激活持續(xù)至術(shù)后第7日，凝血系統(tǒng)激活持續(xù)至術(shù)后3個月，提出延長低分子肝素療程至術(shù)后第3天有利于降低房間隔缺損封堵術(shù)后血栓形成風(fēng)險。Bédard 等[18]通 過 對不明原因腦卒中伴 PFO 患 者封堵術(shù)后凝血系統(tǒng)激活狀態(tài)和血小板激活狀態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，封堵PFO 后凝血系統(tǒng)顯著激活、但無血小板激活，提出 PFO封堵術(shù)后 1～3個月應(yīng)采用抗凝，而非抗血小板藥物的觀點。Martin 等[19]對 110 例 介 入封 堵 PFO 患 者 術(shù)后 并 發(fā)癥 的 研究發(fā)現(xiàn)，PFO 封堵術(shù)后聯(lián)合抗血小板治療，血栓栓塞事件一年內(nèi)發(fā)生率為 1.6%～8.2%，且這些事件有一半是在封堵術(shù)后 1 個月內(nèi)發(fā)生，表明 PFO 封堵術(shù)后有必要短期抗凝治療。

Kitsios 等[8]、Kent 等[20]薈 萃分 析了 觀 察性 試驗 中 不明原因腦卒中伴 PFO 患者神經(jīng)系統(tǒng)事件（RNE）發(fā)生率，并與 CLOSURE 1 數(shù)據(jù)進行了對比分析，發(fā)現(xiàn)觀察性試驗中 藥 物 組 RNE 發(fā) 生 率為 4.73/100 PY，CLOSURE 1 RNE發(fā)生率為 3.84/100 PY， 兩藥物組 RNE 發(fā)生率相當；而觀察 性試驗封堵組 RNE 發(fā) 生率為 0.8/100 PY， CLOSURE 1封 堵組 為 2.96/100 PY，CLOSURE 1 封堵 組 RNE 的發(fā) 生率為觀察性試驗的 3 倍多。在觀察性試驗和 CLOSURE 1藥物組 RNE 發(fā)生率相當?shù)那闆r下，觀察性試驗封堵組的RNE 發(fā)生率遠低于 CLOSURE 1 封堵組，提示 CLOSURE 1封堵組不排除可能存在圍術(shù)期藥物抗栓相對不足，進而導(dǎo)致封堵器血栓形成發(fā)生率較高。因此，在 PFO 封堵后短期的抗凝治療應(yīng)引起足夠的重視。

總之，介入封堵 PFO 圍術(shù)期抗栓方案已經(jīng)成為臨床和科研中不容忽視的問題，封堵器置入心腔后抗栓不足可導(dǎo)致封堵器血栓形成、增加復(fù)發(fā)腦卒中風(fēng)險，造成臨床試驗中藥物干預(yù)偏倚，而抗栓過量則可增加出血風(fēng)險。盡管采用抗血小板治療是目前介入封堵 PFO 圍術(shù)期抗栓治療的主流，但抗凝治療也是不容忽視的一方面。抗凝治療能否更有效的降低 PFO 封堵后腦卒中復(fù)發(fā)率還需要隨機對照試驗的驗證。

4 結(jié)語

不明原因腦卒中伴 PFO 患者二級預(yù)防還存在許多爭議。盡管介入封堵 PFO 已經(jīng)普遍在臨床應(yīng)用，但三個隨機對照試驗的結(jié)果讓我們對介入封堵 PFO 產(chǎn)生了質(zhì)疑，介入封堵 PFO 是否優(yōu)于內(nèi)科治療仍需進一步研究。而在介入封堵 PFO 圍術(shù)期抗栓方案上，仍缺乏明確、統(tǒng)一的抗栓方案?？茖W(xué)、合理的抗栓方案有待更多臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)完善。

[1]Christian Spies, Ziyad M, Hijazi. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke: is there still a role for percutaneous closure? Clin Pract, 2013, 10 : 103-112.

[2]李海峰 , 劉濤 , 楊播, 等. 卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防指南——美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員制定的指南. 國際腦血管病雜志 , 2011, 19: 1-49.

[3]Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J, 2001, 345: 1444-1451.

[4]Agarwal S, Bajaj NS, Kumbhani DJ, et al. Meta-Analysis of Transcatheter Closure Versus Medical Therapy for Patent Foramen Ovale in Prevention of Recurrent Neurological Events After Presumed Paradoxical Embolism. JACC, 2012, 5: 777-789.

[5]Bridges ND, Hellenbrand W, Latson L, et al. Transcatheter closure of patent foramen ovale after presumed paradoxical embolism. Circulation, 1992, 86: 1902-1908.

[6]王廣義 , 郭軍 , 王峙峰 , 等 . 經(jīng)導(dǎo)管封堵卵圓孔未閉預(yù)防腦的矛盾栓塞 . 中國循環(huán)雜志 , 2005, 20: 17-20.

[7]Khairy P, O’Donnell CP, Landzberg MJ. Transcatheter closure versus

medical therapy of patent foramen ovale and presumed paradoxical thromboemboli: a systematic review. Ann Intern, 2003, 139: 753-760.

[8]Kitsios GD, Dahabreh IJ, Abu Dabrh AM, et al. Patent foramen ovale closure and medical treatments for secondary stroke prevention: a systematic review of observational and randomized evidence. Stroke, 2012, 43: 422-431.

[9]Wahl A, Jüni P, Mono ML, et al. Long-term propensity score-matched comparison of percutaneous closure of patent foramen ovale with medical treatment after paradoxical embolism. Circulation, 2012, 125: 803-812.

[10]Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J, 2012, 366: 991-999.

[11]Carol JD, Saver JL, Thaler DE, et al. RESPECT clinical trial. Randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment. Presented at: The Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Conference. Miami FL, USA, 25 October 2012.

[12]Meier B, Kalesan B, Khattab , et al. The PC Trial. Percutaneous closure of patent foramen ovale versus medical treatment in patients with cryptogenic embolism. Presented at: The transcatheter cardiovascular therapeutics conference. Miami, FL, USA, 25 October 2012.

[13]Thaler DE, Wahl A. Critique of closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale the hole truth? Stroke, 2012, 43: 3147-3149.

[14]Stackhouse KA, Goel SS, Qureshi AM, et al. Off-label closure during CLOSURE study. J Invasive Cardiol, 2012, 24: 608-611.

[15]Krumsdorf U, Ostermayer S, Billinger K, et al. Incidence and clinical course of thrombus formation on atrial sep-tal defect and patient foramen ovale closure devices in 1, 000 consecutive patients. J Am Coll Cardiol, 2004, 43: 302-309.

[16]Sharafuddin MJ, Gu X, Titus JL, et al. Transvenous closure of secundum atrial septal defects: preliminary results with a new selfexpanding nitinol prosthesis in a swine model. Circulation, 1997, 95: 2162-2168.

[17]張志宏 , 覃軍 , 黃嵐 , 等 . 房間隔缺損封堵術(shù)后不同抗凝方案安全性及療效分析 . 中國介入心臟病學(xué)雜志 , 2010, 18: 247-251.

[18]Bédard E, Rodés-Cabau J, Houde C, et al. Enhanced Thrombogenesis but not platelet activation is associated with transcatheter closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. Stroke, 2007, 38: 100-104.

[19]Martin F, Sa-nchez PL, Doherty E, et al. Percutaneous transcatheter closure of patent foramen ovale in patients with paradoxical embolism. Circulation, 2002, 106: 1121-1126.

[20]Kent DM, Kitsios GD. Percutaneous closure of patent foramen ovale: a near-perfect treatment ruined by careful study? Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2012, 5: 414-415.

2012-10-27)

（編輯:漆利萍）

400037 重慶市，中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 全軍心血管病研究所 心內(nèi)科

黃永濤 碩士研究生 主要從事先天性心臟病介入治療臨床應(yīng)用研究 Email:mnpy123@163.com

覃軍 Email:qinjunxq@126.com

R541

A

1000-3614（2013）06-0479-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.023