中藥引起皮膚不良反應(yīng)研究進(jìn)展

吳玲玲

中草藥的應(yīng)用歷史悠久，是我國醫(yī)藥學(xué)的寶貴財(cái)富，在數(shù)千年的發(fā)展歷程中，為解除人類疾病、維護(hù)人類健康發(fā)揮了重要的作用。傳統(tǒng)認(rèn)為中藥源于天然，安全無毒副作用，從而使許多人忽視了中藥的不良反應(yīng)。近年來，隨著我國臨床藥學(xué)工作的開展，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作受到政府部門及藥學(xué)界的高度重視，中藥引起不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多，尤以引起皮膚不良反應(yīng)較為常見。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)中藥引起皮膚不良反應(yīng)原因進(jìn)行分析并探討相應(yīng)的防治對(duì)策，以期提高中藥臨床用藥的安全性、有效性和合理性。

1 常見的臨床表現(xiàn)類型和特點(diǎn)

1.1 臨床表現(xiàn)類型［1］中藥造成皮膚不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)主要是接觸性皮炎，接觸性皮炎不僅限于濕疹樣損害，還可以表現(xiàn)為蕁麻疹樣、多形性紅斑樣、痤瘡樣、紫癜樣、紅皮病樣、血管炎樣以及色素改變等多種形態(tài)。

1.2 臨床表現(xiàn)特點(diǎn) 中藥引起皮膚不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)有如下特點(diǎn)［2］:①一般發(fā)生在少數(shù)藥物過敏者，而且多與遺傳有關(guān);②皮損的發(fā)生可能與藥物的藥理作用無關(guān)，與用量有一定的相關(guān)性，或無明顯的關(guān)系;③有一定的潛伏期，從數(shù)分鐘到數(shù)天不等，一旦致敏后，再用該藥即可發(fā)生反應(yīng);④皮疹表現(xiàn)類型多樣性;⑤皮損治愈后，如再用原致敏藥物或化學(xué)結(jié)構(gòu)相類似的藥物，?？梢鸾徊孢^敏;⑥過敏反應(yīng)多有自限性，即停用致病藥物可較快消退，用抗過敏藥物常有效。

2 致病機(jī)制中藥造成皮膚不良反應(yīng)，以非過敏性反應(yīng)和過

敏性反應(yīng)較為常見。其中非過敏性反應(yīng)是以中藥的局部刺激性、中藥對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌的影響、中藥的光感作用等較為常見;而過敏性反應(yīng)主要有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)［3］，其具體的致病機(jī)制如下所述。

2.1 Ⅰ型變態(tài)反應(yīng) 由于中藥中所含的許多小分子本身是變應(yīng)原，進(jìn)入機(jī)體刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的免疫球蛋白(IgE)抗體，產(chǎn)生的IgE就有親細(xì)胞的活性，其附著于肥大細(xì)胞上，使機(jī)體進(jìn)入致敏狀態(tài)。當(dāng)該類中藥再次接觸人體時(shí)，中藥中的半抗原與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE結(jié)合，釋放出其所含的顆粒和生物活性物質(zhì)，引起蕁麻疹、過敏性休克、血管性水腫等過敏反應(yīng)。如雙黃連注射液會(huì)引蕁麻疹，血管性水腫，紫癜，剝脫性皮炎，結(jié)節(jié)性紅斑，藥疹等［4］。

2.2 Ⅲ型變態(tài)反應(yīng) 中藥中的抗原與人體中相應(yīng)的抗體形成免疫復(fù)合物，若免疫復(fù)合物不能被及時(shí)清除，并于局部沉積時(shí)，可激活補(bǔ)體，促使中性粒細(xì)胞浸潤，釋放水解酶，組織損傷，引起血管炎，蕁麻疹等。

2.3 Ⅳ型變態(tài)反應(yīng) 機(jī)體受抗原刺激后，T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)這種細(xì)胞再次遇到相應(yīng)的抗原時(shí)，常在1～2 d后釋放一系列淋巴因子，引起組織損傷或直接對(duì)靶細(xì)胞的破壞，從而引起一系列皮膚炎癥反應(yīng)，如濕疹樣及麻疹樣藥疹、接觸性皮炎、剝脫性皮炎等。有研究發(fā)現(xiàn)苦參素能引起麻疹樣藥疹［5］、外用蒼耳子能引起接觸性皮炎［6］、口服中藥全蝎致全身剝脫性皮炎［7］等。

3 原因分析

使用中藥及其制劑引起皮膚不良反應(yīng)的原因可能是多方面的，但歸納起來主要有患者個(gè)體差異、藥物因素及其用藥情況等。其中內(nèi)因是患者自身體質(zhì)的差異，外因是使用了可作為抗原或半抗原的某種中藥或其制劑，其與機(jī)體組織蛋白結(jié)合形成完全抗原，引起皮膚過敏反應(yīng)。

3.1 個(gè)體因素

3.1.1 藥物過敏史 過敏反應(yīng)是一種變態(tài)反應(yīng)，是機(jī)體對(duì)某些特定抗原所產(chǎn)生的劇烈的特異性反應(yīng)，屬于免疫反應(yīng)的范疇。大多數(shù)過敏反應(yīng)與體質(zhì)有關(guān)，而與用藥劑量大小無明顯關(guān)系。有些中藥服用后，機(jī)體可產(chǎn)生特異性抗體或免疫細(xì)胞改變，當(dāng)再次服用時(shí)，則可引起有多種臨床表現(xiàn)的過敏反應(yīng)。最常見皮膚過敏反應(yīng)為皮疹，其次為蕁麻疹等。

3.1.2 年齡、性別、病理狀態(tài)的影響 患者由于年齡、性別、病理狀態(tài)、遺傳、新陳代謝等方面存在差異，對(duì)藥物的耐受性不一致，從而引起的不良反應(yīng)敏感性也是不同的。如兒童、老人對(duì)藥物的耐受性小，且較為敏感;婦女月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期對(duì)許多藥物反應(yīng)也較為敏感。有文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方丹參注射液所致變態(tài)反應(yīng)與性別有關(guān)［8］，男女之間有顯著性差異，這可能是女性對(duì)復(fù)方丹參注射液致敏原的敏感性較高有關(guān)。不同個(gè)體對(duì)同一劑量可產(chǎn)生不同的反應(yīng)，個(gè)體對(duì)藥物的耐受性差異很大，尤其在病理狀態(tài)或疲勞、營養(yǎng)不良時(shí)影響最大。如神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者更易發(fā)生重癥藥疹［9］;Coopman SA等研究表明，HTV感染者易發(fā)生藥疹［10］。

3.2 藥物因素

3.2.1 中藥成分 中藥中除某些無機(jī)物以外，大多數(shù)屬于大分子有機(jī)物質(zhì)如蛋白質(zhì)、多肽、多糖等，它們同時(shí)具有免疫原性和反應(yīng)原性，可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，使機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，最后導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。另外一些分子較小的化學(xué)物質(zhì)可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原，從而引起過敏反應(yīng)，這些半抗原在中草藥中廣泛存在，如小檗堿、茶堿、丹參酮等［11］。含蛋白質(zhì)及其他大分子物質(zhì)的藥物成分最好不用于注射制劑，例如花粉、地龍、水牛角等。如清開靈注射液中，牛黃、水牛角最有可能成為抗原或半抗原物質(zhì)而造成過敏反應(yīng)［12］。中藥材中的鞣質(zhì)，是一種多元酚化合物，進(jìn)入機(jī)體后即有可能作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成大分子復(fù)合物，易引起機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)［13］。

3.2.2 制劑因素 中藥及其制劑成為致敏原，除藥物本身成分外，由于某些中藥制劑的純度不高，消毒不嚴(yán)，其制劑中的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑及在進(jìn)行化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)和藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質(zhì)，均能成為過敏原物質(zhì)而致機(jī)體過敏，從而誘發(fā)各類型的超敏反應(yīng)［14］。

3.3 用藥情況

3.3.1 給藥途徑 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，肌肉注射和靜脈給藥時(shí)藥物致敏的反應(yīng)較為嚴(yán)重，而皮內(nèi)注射藥最易過敏，主要是因?yàn)橹兴幹械闹参锏鞍着c鞣質(zhì)類分離不完全，使半抗原物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合而導(dǎo)致過敏反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，口服柴胡過敏反應(yīng)很少，而其注射劑引起的變態(tài)反應(yīng)經(jīng)常可見［15，16］。從丹參及其制劑的文獻(xiàn)分析，可以發(fā)現(xiàn)大部分過敏反應(yīng)都是使用其注射劑引起的［17］。外用中藥也易引發(fā)變應(yīng)性或刺激性接觸性皮炎，引發(fā)藥疹及其他類型反應(yīng)多見［18］。

3.3.2 用法用量不當(dāng) 中藥劑量的確定多依據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥物成分的各種性質(zhì)、體內(nèi)代謝過程、量效關(guān)系、極量、中毒量等研究工作滯后，加之臨床上隨意加大劑量，若劑量過大，生理活性強(qiáng)烈，超出機(jī)體的承受極限，必然產(chǎn)生毒副反應(yīng)。另外，組方不當(dāng)或違反用藥禁忌，也可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，如半夏與附子同用引起皮疹、皮膚瘙癢等。

4 防治措施

4.1 用藥前詢問過敏史 臨床用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問藥物過敏史、家族史，對(duì)高致敏體質(zhì)的患者選藥應(yīng)慎重，必要時(shí)做斑貼試驗(yàn)，以明確致敏成分。

4.2 停用可疑藥物 一旦出現(xiàn)皮疹或其他不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，一般停藥后不良反應(yīng)即會(huì)消失，無需治療。

4.3 及時(shí)救治，減輕損害，注意觀察病情 病情嚴(yán)重的話可采用抗過敏治療，其中對(duì)輕型藥疹可使用抗組胺藥、維生素c、鈣劑及中等劑量的腎上腺糖皮質(zhì)激素，待皮疹消退后減量至停藥。對(duì)于一些嚴(yán)重的藥疹，如表皮松解型藥疹、全身剝脫性皮炎、重癥大皰型多形性紅斑樣藥疹等，還要注意皮膚及黏膜的護(hù)理、室內(nèi)消毒、清潔等。

4.4 合理用量，中病即止 要嚴(yán)格掌握每種中藥的臨床適應(yīng)證，任何中藥的使用都中病而止，不可過用，以防藥物累積引發(fā)不良反應(yīng)。

4.5 控制質(zhì)量，炮制規(guī)范，提高藥物不良反應(yīng)意識(shí) 應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控中藥及其制劑的質(zhì)量，遵守中藥炮制規(guī)范，做好藥物的保管和貯藏工作，努力提高全民對(duì)合理用藥的認(rèn)識(shí)，改變中藥無毒副作用的觀念，確保用藥安全有效。

5 展望

常用中藥引起皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)類型及特點(diǎn)多樣化、致病機(jī)制復(fù)雜化，致病原因多源化，但相對(duì)西藥來說，中藥的過敏反應(yīng)尚未引起人們足夠的重視。因此無論是中藥的生產(chǎn)者、中藥的研究者還是廣大臨床工作者都應(yīng)警惕中藥皮膚不良反應(yīng)，積極采取有利的防治措施，把皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率降到最低。同時(shí)必須加快對(duì)中草藥及其制劑不良反應(yīng)的研究，建立不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，嚴(yán)格監(jiān)控藥品及制劑的質(zhì)量，遵守中藥炮制規(guī)范，做好藥物的保管和貯藏等各項(xiàng)工作，以便進(jìn)一步提高臨床用藥的安全性和合理性。

［1］張伯禮，翁維良.中藥不良反應(yīng)與合理用藥.北京:清華大學(xué)出版社，2007:36-37.

［2］張冰，徐剛.中藥不良反應(yīng)概論.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2005:209-212.

［3］華碧春，林丹紅，張尚英，等.中草藥的變態(tài)反應(yīng).福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，11(3):39-41.

［4］李冬.雙黃連注射劑不良反應(yīng)簡述.中國執(zhí)業(yè)藥師，2011，12:13-15.

［5］顧建英.苦參素致過敏性藥疹4例.藥物流行病學(xué)雜志，2008，17(1):61.

［6］張立坤，竺炯，史萬忠，等.中藥外用致皮膚過敏反應(yīng)分析.河北中醫(yī)，2011，11:1736-1739.

［7］常吉梅.全蝎的不良反應(yīng).中國藥房，2003，14(8):484.

［8］趙惠，孫麗靜.復(fù)方丹參注射液不良反應(yīng)探討與分析.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，30:3414-3416.

［9］王愛琴，李林峰.重癥藥疹及其好發(fā)因素.臨床皮膚科雜志，2002，31(5):290-291.

［10］Coopman SA，Johnson RA，Platt R，et al.Cutaneous disease and drug reactions in HIV infection.The New England Journal of Medicine，1993，328(23):1670-1674.

［11］鄒金生.中草藥過敏反應(yīng)綜述.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2006，6(4):92-93.

［12］龔慕辛，王立斌.清開靈注射液致329例過敏反應(yīng)文獻(xiàn)分析.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2007，18(9):2175.

［13］吳庭.中成藥引起藥疹30例臨床分析.中國皮膚性病學(xué)雜志，2001，15(1):501.

［14］尹松林，趙永坡.中藥引起變態(tài)反應(yīng)性皮膚病原因分析.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2007，35(4):8-10.

［15］孫宗喜，呂曉慧.柴胡注射液的藥理及不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，11:904-905.

［16］劉曉春.柴胡注射液的不良反應(yīng)及其防治.中成藥，2009，31(8):1275.

［17］余雄杰，王林霞，劉生友.87例丹參及其制劑所致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，1:74-76.

［18］王魯平.藥品不良反應(yīng)題錄集.北京:氣象出版社，1999:533-606.