抗結(jié)核藥物致肝損傷分析

司利玲 薛昀

1 一般資料

患者，男，66歲，因頸6、頸7骨結(jié)核，于2008年12月3日行病灶清除、自體髂骨植骨內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后開始口服異煙肼片0.3 g、利福平膠囊0.45 g、吡嗪酰胺片0.75 g抗結(jié)核治療，手術(shù)前后查肝功能正常。服藥20 d左右患者出現(xiàn)乏力、納差，偶有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴四肢細(xì)顫、全身大量紅色皮疹，部分融合。12月28日查肝功能TB 99.9 μmol/L，CB 95.4 μmol/L，LDH 639U/L，ALP 310U/L，ALT 560U/L，AST 797U/L，GGT 456U/L;乙肝病毒標(biāo)志物 HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性，余未見明顯異常。待排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝等，結(jié)合藥物性肝病評(píng)分(Maria)15分，考慮“藥物性肝炎”可能性大。停用抗結(jié)核藥物，同時(shí)予以還原性谷胱甘肽、烯磷脂酰膽堿等保肝治療。2009年 1月 3日復(fù)查肝功能 TB 28.7 μmol/L，CB 22.3 μmol/L，ALP 149U/L，ALT 76U/L，AST 34U/L，GGT 248U/L;肝功好轉(zhuǎn)后繼續(xù)抗結(jié)核治療，方案為異煙肼0.3 g，3 d后加用乙胺丁醇0.75 g，隨訪肝功能;如無損傷加用利福噴汀0.45 g，每周2次，密切隨訪肝功能，如無損傷可加至0.6 g，每周2次;同時(shí)服用保肝藥物。

2 討論

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺是治療結(jié)核病的主要藥物，其毒副作用包括ATDH、皮膚損傷、胃腸道失調(diào)和精神系統(tǒng)病變等，其中ATDH的發(fā)生率居于首位，據(jù)統(tǒng)計(jì)10% ～30% 結(jié)核病化療患者可出現(xiàn)肝損傷，占所有藥物性肝損傷的8% ～13%，是結(jié)核患者停止化療的最常見原因之一[1，2]。

ATDH的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前尚不完全清楚。異煙肼(INR)引起的肝損傷可能和以下幾點(diǎn)相關(guān)[2]:①毒性代謝產(chǎn)物:INR在肝臟中代謝，通過N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2的乙酰作用，經(jīng)直接和間接途徑產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物肼。研究表明，肼可能是INR誘導(dǎo)肝毒性的主要原因。②慢乙?；?人乙酰化率是由遺傳學(xué)決定的，分慢乙?；涂煲阴；Ｑ芯匡@示，與快乙?；啾?，慢乙酰化更容易發(fā)生ATDH且更嚴(yán)重。③誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450:人類遺傳學(xué)研究表明，CYP2E1涉及了ATDH，而INR和肼可誘導(dǎo)CYP2E1的活性。另一方面，INR對(duì)CYP1A2有抑制作用，而CYP1A2涉及了肼的解毒作用。④氧化應(yīng)激:INR和肼可使谷胱甘肽水平下降，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶活性降低，從而降低了活性氧族的解毒反應(yīng)，誘導(dǎo)肝毒性。利福平(RIF)是細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)劑，可增加自身和其他藥物代謝;當(dāng)PIF結(jié)合INR時(shí)，RIF可誘導(dǎo)INH水解酶，增加肼產(chǎn)物，加重肝毒性。吡嗪酰胺通過影響肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié)，使肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器受損，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死[3]。三藥聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生肝損傷的機(jī)率增加。

抗結(jié)核藥物所致肝損害多發(fā)生于老年人、營(yíng)養(yǎng)不良、酗酒、乙肝病毒感染，或既往有肝病史、耐藥、耐多藥肺結(jié)核等高危因素人群中[4]。該患者已66歲，入院時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)乙肝病毒標(biāo)志物HBsAb、HBeAb、HBcAb陽性，考慮為感染乙肝病毒恢復(fù)期，雖用藥前查肝功能正常，但肝細(xì)胞和肝組織都可能因既往乙肝病毒感染，出現(xiàn)程度不同的病理性損害，而抗結(jié)核藥物通過破壞肝細(xì)胞膜，干擾細(xì)胞代謝及免疫損傷，從而進(jìn)一步加重了肝功能損傷。該患者屬誘發(fā)ATDH的高位人群。在患者首次治療時(shí)，應(yīng)選擇肝毒性小的藥物治療，盡量避免應(yīng)用吡嗪酰胺。

何時(shí)停用抗結(jié)核藥是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素之一，因此不能隨意停藥。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)建議[5]，無論有無臨床癥狀，如果血清ALT水平超過正常5倍以上，或ALT超過正常值3倍以上但伴有明顯黃疸和/或肝炎癥狀(包括乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹等)均應(yīng)及時(shí)停藥，并加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)。該患者門診查肝功能ALT 560U/L，高于正常值7倍，因此應(yīng)及時(shí)停藥。入院后患者已停止抗結(jié)核治療，同時(shí)給予保肝治療，6 d后復(fù)查肝功能即明顯好轉(zhuǎn)。

在由于肝毒性反應(yīng)而停用原抗結(jié)核藥物后，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)建議[5]至少選擇3種無肝損傷或肝損傷輕的抗結(jié)核藥物繼續(xù)抗結(jié)核治療。目前可供替換的有效抗結(jié)核藥物很少，對(duì)于繼續(xù)治療應(yīng)首選何種藥物，文獻(xiàn)報(bào)道不一。該患者出院時(shí)肝功能已恢復(fù)正常，予以繼續(xù)服用異煙肼抗結(jié)核治療，并在密切監(jiān)測(cè)肝功能的同時(shí)逐漸加用乙胺丁醇及利福噴丁治療，予以保肝藥物同服。若在加用藥物治療過程中再次出現(xiàn)肝功能異常，建議停用最后加入的藥物。

3 結(jié)論

在抗結(jié)核治療前，應(yīng)全面評(píng)估患者情況，對(duì)于老年人、乙肝病毒感染、營(yíng)養(yǎng)不良、酗酒、耐藥、耐多藥肺結(jié)核的高危人群，需提高警惕，可1～2周復(fù)查1次肝功能，并盡可能選用肝毒性小的抗結(jié)核藥物，制定合理的抗癆方案，同時(shí)加用合適的保肝藥物。若發(fā)現(xiàn)ALT升高，應(yīng)根據(jù)ALT升高的情況調(diào)整用藥，不可隨意停止抗癆治療，影響治療效果。只要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能變化同時(shí)常規(guī)保肝降酶治療，就能安全有效的使因抗結(jié)核治療致肝損害的患者順利完成抗結(jié)核化療療程，最大限度治愈結(jié)核病，減少耐藥的發(fā)生。

[1] 羅雁，陳營(yíng)清，孫麗，等.抗結(jié)核藥物致藥物性肝損傷的臨床分析.中華傳染病雜志，2007，25(4):308-309.

[2] 李健，馬軍.抗結(jié)核藥物的肝毒性.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2008，17(8):247-249.

[3] 楊淑艷，鐘秀宏，沈楠，等.抗癆藥所致肝損傷的發(fā)生機(jī)制和防止研究.吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31(3):159-161.

[4] 江嵐.446例肺結(jié)核患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物引起肝損害的臨床分析.黑龍江醫(yī)學(xué)，2008，32(12):924-926.

[5] 楊慧媛，宋育林，許建明.抗結(jié)核藥物肝毒性研究現(xiàn)狀及其存在的問題.安徽醫(yī)藥，2008，12(4):289-292.