轉(zhuǎn)化生長因子 β 與 microRNAs 的串話效應(yīng)在心肌纖維化中的研究進(jìn)展

楊四寶、高永建綜述，楊萍審校

轉(zhuǎn)化生長因子 β 與 microRNAs 的串話效應(yīng)在心肌纖維化中的研究進(jìn)展

楊四寶、高永建綜述，楊萍審校

心臟重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生的根本原因，其中心肌纖維化伴隨著心力衰竭發(fā)生發(fā)展的全過程。轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGFβ）是重要的促纖維化因子，在病理情況下可通過經(jīng)典的 TGFβ- Smads 通路誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，并最終導(dǎo)致心力衰竭。MicroRNAs 是 11～25 個(gè)核苷酸長度的單鏈非編碼小 RNAs，可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。TGFβ 通路可在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)纖維化相關(guān) microRNAs 的合成和表達(dá)，而 microRNAs 則可在多水平對 TGFβ 通路及其下游基因編碼蛋白進(jìn)行反應(yīng)性調(diào)節(jié)，二者之間存在著精細(xì)的自身反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，作者將二者之間的復(fù)雜相互作用及其反饋調(diào)節(jié)稱為串話效應(yīng)（crosstalk）。本文就心力衰竭中心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制做一綜述，重點(diǎn)闡述 TGFβ 信號通路在心肌纖維化中的作用，以及 TGFβ 與microRNAs 的串話效應(yīng)在心肌纖維化中的自身反饋調(diào)節(jié)，旨在為心肌纖維化及心力衰竭的防治提供更為特異和有效的作用靶點(diǎn)。

心臟重構(gòu)；microRNA；轉(zhuǎn)化生長因子 β；心肌纖維化

心力衰竭是各種危重心血管疾病的終末階段，一旦起始，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處于穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展。心力衰竭已成為發(fā)達(dá)國家發(fā)病率和致死率最高的 疾 病， 心 衰確診 患 者 5 年生 存 率僅為 50%[1]，這為全球帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，各國的研究者一直著眼于尋求有效的心衰防治措施，對心衰的發(fā)病機(jī)制也有了更加深入的認(rèn)識：從 20 世紀(jì) 40～60 年代的心腎學(xué)說到 70～80 年代的血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說，再到心循環(huán)學(xué)說以及90年代以來的心臟重構(gòu)學(xué)說，從而為針對其發(fā)病機(jī)制給予更有效的防治措施提供了理論依據(jù)。近年來國內(nèi)外研究者普遍認(rèn)為心臟重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的根本原因，心臟重構(gòu)是由包括心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)參與、通過一系列復(fù)雜的細(xì)胞和分子途徑激活所誘導(dǎo)的動(dòng)態(tài)過程。心臟重構(gòu)的病理形態(tài)主要表現(xiàn)為心肌間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞凋亡[2]，其中心肌間質(zhì)纖維化可以限制心肌細(xì)胞活動(dòng)，增加心肌僵硬度，從而降低心室順應(yīng)性，影響心肌的收縮和舒張功能，是引起心力衰竭的重要原因。

1 心肌纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）包括膠原蛋白、蛋白多糖、糖蛋白、糖胺多糖及彈力纖維等物質(zhì)，是生物活性信號分子的儲存庫。ECM 提供了細(xì)胞遷移、生長和分化的環(huán)境，其中纖維膠原蛋白是 ECM 主要結(jié)構(gòu)蛋白，I 型和 III 型是構(gòu)成心肌膠原網(wǎng)絡(luò)的主要成分（分別為 85%和 10%），I 型膠原具有張力，決定心肌的硬度；III 型膠原的張力較I型膠原弱，但可形成良好的網(wǎng)狀系統(tǒng)，決定心肌的彈性，膠原纖維的數(shù)量、分布及排列發(fā)生改變均可導(dǎo)致纖維化的發(fā)生，是心肌纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)。心臟成纖維細(xì)胞（CFBs）被認(rèn)為是 ECM 的主要來源[3]，CFBs 在應(yīng)激下可 轉(zhuǎn) 分 化 為 心 肌 成 纖 維 細(xì) 胞 （MyoFBs）[4]， 具 有 更 大 的 活動(dòng)性和收縮性，其合成 ECM 的能力也大大增加。MyoFBs是 Gabbiani 于 1971 年 首 先 鑒 定 并 命 名 的[5]， 在 正 常 心 肌中 不 存 在 ， 僅 在 心 臟 受 到 損 傷 之 后 出 現(xiàn)[6]， 許 多 平 滑 肌細(xì) 胞標(biāo) 記可 以 在 MyoFBs 中 表 達(dá)而 不能 在 靜 止 CFBs 中表達(dá)， 如 α- 平 滑 肌 肌 動(dòng) 蛋 白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）， 平 滑 肌 肌 球 蛋 白 重 鏈 等[7]。 除 了 產(chǎn) 生 ECM 蛋白，CFBs還可 以 產(chǎn)生 ECM 調(diào) 節(jié) 蛋白 —— 基 質(zhì)金 屬 蛋白酶（MMPs）和它們的抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs），基質(zhì)金屬蛋白酶可降解 ECM 成分，而基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑之間的功能平衡對保持ECM 穩(wěn)態(tài)是至關(guān)重要的[8]，在心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2 轉(zhuǎn)化生長因子 β 信號通路及其在心肌纖維化中的作用

2.1 轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGFβ）及經(jīng)典 TGFβ- Smad 信號通路

TGFβ 是多功能的細(xì)胞因子，廣泛參與炎癥、ECM沉積、細(xì)胞增殖、分化和生長等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)?；罨?TGFβ 通過細(xì)胞受體 系 統(tǒng) 介 導(dǎo)發(fā)揮作用，TGFβ受體是存在于細(xì)胞表面上的跨膜糖蛋白，目前公認(rèn)的TGFβ 受 體 主 要 有 三 種 （TGFβRI、RII、RIII）[9]。 經(jīng) 典的 TGFβ 信 號 通 路 通 過 Smads 蛋 白 介 導(dǎo) 發(fā) 揮 生 物 學(xué) 效應(yīng)， Smads 介 導(dǎo) 的 TGFβ 信 號 通 路 大 致 是：TGFβ 成 員首先結(jié)合并激活細(xì)胞表面的 TGFβRII，接著募集并磷酸化 TGFβRI， 活 化 的 TGFβRI與 胞 漿 內(nèi) 的 R-Smads 結(jié)合，使之磷酸化激活，磷酸化的 R-Smads 再與 Co-Smad（Smad4）結(jié)合形成復(fù)合物，并移位至細(xì)胞核，與序列特異的 DNA 結(jié)合元件（SBE）結(jié)合，并通過募集轉(zhuǎn)錄激活子或抑制子至轉(zhuǎn)錄復(fù)合物而相應(yīng)的激活或抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄[10]。 除 了 通 過 Smads 蛋 白 進(jìn) 行 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 外，TGFβ 還可以通過其他非經(jīng)典的信號通路激活，包括 ERK、JNK、p38/MAPK 和小分子 GTP 酶等通路。

2.2 TGFβ 在心肌纖維化中發(fā)揮重要作用

TGFβ 在心肌組織中可通過多種途徑發(fā)揮強(qiáng)效的促纖維化作用：TGFβ 可通過調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞的表型和功能，促進(jìn) MyoFBs 的轉(zhuǎn)分化，增加 ECM 合成；通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性和誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑合成發(fā) 揮 強(qiáng) 效 的 ECM 積 聚 作 用[11]；此 外，TGFβ 可 強(qiáng) 有 力 的誘導(dǎo)結(jié)締組織生長因子的表達(dá)，與 TGFβ 協(xié)同作用可產(chǎn)生 持 久 性 纖 維 化[12]， 在 結(jié) 構(gòu) 性 心 臟病 心 肌 組 織 中 表 達(dá) 明顯 上 調(diào)。 在人 壓力 負(fù) 荷 心 臟中，TGFβ1 明 顯 上調(diào)[13]；在壓力負(fù)荷大鼠模型中，TGFβ1 中和抗體可拮抗膠原蛋白mRNA 上調(diào)、心肌纖維化及舒張功能不全[14]。

3 MicroRNAs 與轉(zhuǎn)化生長因子 β 在心肌纖維化中的串話效應(yīng)

3.1 MicroRNAs 的發(fā)現(xiàn)、生成及其在心肌纖維化中的作用

MicroRNAs 是 一 類 長 度 為 21～25 個(gè) 核 苷 酸 的 非 編碼內(nèi)源性小單鏈 RNA 分子，在轉(zhuǎn)錄后水平通過降解靶mRNAs 或抑制靶蛋白翻譯負(fù)性調(diào)控靶基因的表達(dá)。1993年 Lee 等[15]在 秀 麗 隱 桿 線 蟲 中 發(fā) 現(xiàn) 第 一 個(gè) microRNA（lin-4），能在轉(zhuǎn)錄后水平通過抑制核蛋白 lin-14 的表達(dá)調(diào) 節(jié) 線蟲的幼 蟲 發(fā)育進(jìn)程。 在 哺乳動(dòng) 物 中，microRNAs中 2～8 個(gè)核苷酸的“種子序列”與靶 mRNA 的 3’非翻譯區(qū)的完全匹配是其負(fù)性調(diào)控作用的基礎(chǔ)，利用“種子序列”已開發(fā)出多種生物信息學(xué)軟件，可以在全基因組范圍 內(nèi) 搜 索 microRNAs 的 靶 基 因， 結(jié) 果 顯 示 哺 乳 動(dòng) 物 大約有 30% 的蛋白編碼基因 受 microRNAs 調(diào)節(jié)。事實(shí)上，靶基 因 預(yù) 測 顯 示一個(gè) microRNA 可以抑制多個(gè) 蛋 白 編 碼基 因， 而 一 個(gè) 基 因 編 碼 蛋 白 可 以 受 多 個(gè) microRNAs 調(diào)節(jié)。近年來成千上萬的 microRNAs 在動(dòng)植物中被鑒定出來， 其 中 多 數(shù) 在 進(jìn) 化上 是 高 度 保 守 的[16]。 研 究 者在 研 究小鼠及人類成人器官的 microRNAs 表達(dá)譜時(shí)發(fā)現(xiàn)大約一半 microRNAs 的 表 達(dá) 具 有 組 織 特 異 性[17]，microRNAs的表達(dá)譜在許多疾病中均發(fā)生了戲劇性的改變，提示microRNAs 很可能在人類疾病 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，這在近年來疾病狀態(tài)下 microRNAs 表達(dá)譜改變的研究中得以印證。

MicroRNAs 的 生 成 始 于 microRNAs 基 因 轉(zhuǎn) 錄，轉(zhuǎn) 錄 形 成 初 始 microRNAs（pri-micorRNAs），primicroRNAs 通過兩種 RNaseIII（即 Drosha 酶和 Dicer 酶 ）的 兩 次 剪 切 產(chǎn) 生 成 熟 的 micorRNAs。Drosha 酶 在 細(xì) 胞核內(nèi)將 pri-micorRNAs 剪切形 成包含有 65～80 個(gè)核苷 酸的 莖 環(huán) 樣 結(jié) 構(gòu)， 即 前 體 microRNAs（pre-microRNAs），pre-microRNAs 迅 速 被 Ras 相 關(guān) 核 蛋 白 GTP 酶（Ran-GTP）依賴的核質(zhì) /細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 Exportin5 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞漿中，然后在胞漿內(nèi) Dicer酶的作用下被進(jìn)一步剪切成 大 約 22 個(gè) 核 苷 酸 的 雙 鏈 microRNAs（microRNAs： microRNAs*）， 其 中 成 熟 microRNAs 選 擇 性 地 整 合入 RNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）中與靶 mRNAs 相互作用導(dǎo)致靶 mRNAs抑制或降解，另一條 RNA 鏈（即microRNAs*）隨即被降解。 Drosha 和 Dicer 兩種酶自身并不具有或只有較低的酶活性，只有在其他蛋白的協(xié)同作用下才能高效催化其 RNA 底物，例如，Drosha 需要在另外一種稱為 DGCR8的蛋白配合下才能發(fā)揮其催化活 性，而 Drosha/DGCR8 復(fù) 合 體高效處理 microRNAs 尚需要 RNA 解螺旋酶 p68（DDX5）及 p72（DDX17）的加入。Dicer 酶也需要在因子 TRBP 和 PACT 的協(xié)同下識別與 剪 切 pre-microRNAs， 這兩 個(gè) 因 子 能 增 強(qiáng) Dicer 酶 對雙 鏈 RNAs 的 親 和 性 并 參 與 成 熟 microRNAs 鏈 選 擇[18]；Argonaute2(Ago2)是 RISC 的 重 要 組 分， 具 有 很 強(qiáng) 的 類RNaseH 的 活 性， 可 以 通 過 切 割 掉 某 些 pre-microRNAs的 3’臂來幫助 Dicer加工。

MicroRNAs 參與心肌纖維化的調(diào)節(jié)，多種心血管疾病模型研究顯示 microRNAs 表達(dá)譜發(fā)生明顯改變，其中至少部分通過調(diào)節(jié)心肌纖維化進(jìn)程促進(jìn)或抑制疾病的進(jìn)展。新近 文獻(xiàn)詳細(xì)論述了 miR-21、29、133、30 和 miR-590 等在 心 肌 纖 維 化 中 的 作用[19]， 闡明 了 microRNAs 的 調(diào) 節(jié) 機(jī)制在心肌纖維化進(jìn)展中的重要作用。

3.2 MicroRNAs 與 TGFβ 信號通路的 串 話效應(yīng)在心肌纖維化中的調(diào)節(jié)

MicroRNAs 以 TGFβ 通路 及其下游基因編碼蛋白為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)心肌纖維化。 前面我們已經(jīng)介紹了 TGFβ 及其 經(jīng) 典 TGFβ- Smads 信 號 通 路 在 心肌 纖 維 化 中 的 作用，而近年來研究顯示 TGFβ 通路中的大部分成員是microRNAs 的 靶 標(biāo)。 運(yùn) 用 生 物 信 息 學(xué) microRNAs- 靶mRNA 預(yù)測可以獲得數(shù)個(gè)可能的相互作用，但這些計(jì)算機(jī)預(yù)測往往需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，由于缺乏高通量測序的方法進(jìn) 行 microRNA- 靶 mRNA 相 互 作 用 的 監(jiān) 測， 至 今 僅 有少 數(shù) microRNAs 與 TGFβ 通 路 成 員 的 相 互 作 用 得 以 驗(yàn)證 ，已有綜述對此進(jìn) 行 了 總結(jié)[20]。 在 心 臟纖維化過程中，miR-133 通過調(diào)節(jié)狗心房成纖維細(xì)胞中靶蛋白 TGFβ1的 水 平， 有 效 抑 制 心肌 纖 維 化 的 發(fā) 展[21]。 Liang 等[22]研究 證實(shí) TGFβRIII 作為 TGFβ 信 號通 路 的負(fù)性 調(diào) 控子，可抑制其心肌纖維化作用，而 miR-21 可直接負(fù)性調(diào)節(jié)TGFβRIII 的表達(dá)，對心肌纖維化起到促進(jìn)作用。此外，microRNAs 還可以調(diào)節(jié) TGFβ 通路靶基因編碼蛋白，結(jié)締組織生長因子（CTGF）作為 TGFβ 信號通路的靶分子，是一種強(qiáng)效致纖維化因子，作為 miR-1 和 miR-133 的靶蛋 白 被 直接 負(fù) 性 調(diào) 控[23]。 可見 ， microRNAs 可 在 多 水 平通過與 TGFβ 通路蛋白相互作用調(diào)節(jié)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展過程。

TGFβ- Smads 通 路 可 在 轉(zhuǎn) 錄 和 轉(zhuǎn) 錄 后 水 平 調(diào) 節(jié)microRNAs 的合成和表達(dá)。首先，microRNAs 自身的表達(dá)水平可通過 Smads 蛋白在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)。Smads蛋白對 microRNAs 在轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)主要是通過 TGFβ-Smads 經(jīng) 典 信 號 通 路，R-Smad/Co-Smad 復(fù) 合 體 通 過 與核 內(nèi) Smads 結(jié) 合 元 件 (SBE) 相 互 作 用 正 性 或 負(fù) 性 調(diào) 節(jié)microRNAs 基 因 的 轉(zhuǎn) 錄， 轉(zhuǎn) 錄 生 成 的 pri-microRNAs 經(jīng)歷正常的 microRNA 加工處理過程。其次，Smads 蛋白對microRNAs 在轉(zhuǎn) 錄 后水 平的 調(diào) 節(jié)則 是通 過 對 microRNAs加工成熟過程的調(diào)節(jié) 完 成的。研究證實(shí) R-Smads 可以通過 與 p68/p72 相互作用以增強(qiáng) Drosha 調(diào) 節(jié) 的特定 primicroRNAs 的 剪 切 活 性， 例 如 miR-21[24]。 為 了 研 究 可被 Smads 調(diào) 節(jié) 的 pri-microRNAs 的 結(jié) 構(gòu) 特 性， 進(jìn) 行 了microRNAs 芯片表達(dá)譜的研究，結(jié)果表明大約 5% 被檢測microRNAs 可以同時(shí)被 TGFβ 和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）誘導(dǎo)，而這些 microRNAs 的成熟形式的 3’序列末端均包含一個(gè) SBE 樣的序列（R-SBE）[25]，R-SBE 是 Smads 蛋白與 pri-microRNAs 結(jié)合所必要的。此外，Smads 蛋白還可能通過介導(dǎo)表觀遺傳學(xué)的調(diào)節(jié)方式來實(shí)現(xiàn) microRNAs 的表達(dá)改變。

4 結(jié)語

心肌纖維化是心臟重構(gòu)的重要組成部分，是眾多心血管疾病的病理表現(xiàn)及致病因素，貫穿于心力衰竭發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程。心肌纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)是 ECM 的過度沉積及錯(cuò)誤排列，TGFβ 是強(qiáng)效致纖維化因子之一，其相關(guān)信號通路可通過促進(jìn) ECM 沉積、降解基質(zhì)金屬蛋白酶以及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑等途徑促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生。此外，TGFβ- Smads 通路蛋白還可以通過在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)特定 microRNAs 的合成及成熟對心肌纖維化進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)，而此通路蛋白同樣受microRNAs 在多水平的調(diào)節(jié)，這一發(fā)現(xiàn)使我們對心肌纖維化的調(diào)節(jié)機(jī)制有了更深入的認(rèn)識，TGFβ- Smads 信號通路與 microRNAs 之間的串話效應(yīng)在心肌纖維中形成了一個(gè)自身反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，使各種不同病因下的心肌纖維化受到精細(xì)的調(diào)節(jié)。以 TGFβ 及 microRNAs 之間的反饋環(huán)路為靶點(diǎn)治療心肌纖維化，有望為心肌纖維化和心力衰竭的治療掀開新的一頁。

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2013-05-28)

（編輯：常文靜）

130033 吉林省長春市，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 心血管內(nèi)科

楊四寶 博士研究生 主要從事心血管疾病及相關(guān)基礎(chǔ)研究 Email：yangsb911@163.com 通訊作者：楊萍 Email：pyang@jlu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2013）07-0552-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.07.21