早期應(yīng)用他汀類藥物治療急性冠脈綜合征的研究進(jìn)展

康傳瑜

遼寧省第三人民醫(yī)院藥械科，遼寧 開(kāi)原 112300

急性冠脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)是以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛、無(wú)ST段抬高心肌梗死 (myocardial infarction，MI)和ST段抬高M(jìn)I，是發(fā)達(dá)國(guó)家及我國(guó)人群致死致殘的主要原因之一。對(duì)于ACS患者有效治療開(kāi)始越早就越能降低心血管事件的發(fā)生率。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者早期應(yīng)用他汀類藥物可使復(fù)發(fā)事件 (再缺血、再梗死)危險(xiǎn)性快速減少，早、中期死亡率降低，且能增加患者長(zhǎng)期服藥的依從性，有利于達(dá)到他汀類治療的長(zhǎng)期效益［1］。

1 ACS的發(fā)病機(jī)制

大量研究表明，ACS大多是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊不穩(wěn)定，在不穩(wěn)定斑塊破裂基礎(chǔ)上誘發(fā)急性血栓形成所致。多種因素參與了這一病理生理過(guò)程。

1.1 冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 血管內(nèi)皮細(xì)胞 (EC)是一種重要的內(nèi)分泌器官，可分泌多種血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)血管張力，發(fā)揮抗單核細(xì)胞黏附、抗LDL－C氧化、抗血小板聚集、抗VSMC增殖的功能。研究發(fā)現(xiàn)，血管EC在白介素－1、腫瘤壞死因子－a、干攏素－γ作用下表達(dá)細(xì)胞間黏附分子－1、血管細(xì)胞黏附分子－1、E－選擇素等黏附分子，分泌單核細(xì)胞趨化蛋白－1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白介素－8等可溶性化學(xué)趨化物，表達(dá)MMPs，加強(qiáng)斑塊內(nèi)炎癥，引起斑塊不穩(wěn)定，導(dǎo)致易損斑塊破裂及血栓形成。

1.2 炎性細(xì)胞介導(dǎo)的斑塊破裂是發(fā)生ACS的重要機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊中有大量的T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及少量肥大細(xì)胞浸潤(rùn)?；罨腡淋巴細(xì)胞通過(guò)增加白介素－1、β轉(zhuǎn)移酶使干擾素－γ生成增多，抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)合成膠原，抑制VSMC增殖，促進(jìn)其凋亡;激活的巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬作用或分泌纖溶酶原激活物及基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)降解細(xì)胞外基質(zhì)，削弱纖維帽，使斑塊易破裂;肥大細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生類胰蛋白酶、胃促胰液酶直接降解細(xì)胞外基質(zhì)。另外，這兩種酶還可通過(guò)活化MMPs間接參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解。

1.3 血栓形成 不穩(wěn)定斑塊破裂和內(nèi)皮功能受損后局部血栓形成是ACS發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)。當(dāng)血管內(nèi)皮受損或斑塊破裂時(shí)，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞膜上的膠原受體或糖蛋白受體1b(GP1b)，后者可與血管性假血友病因子 (vWF)結(jié)合，完成血小板黏附并誘發(fā)血小板聚集和釋放反應(yīng)，解放的活性物質(zhì)從多個(gè)環(huán)節(jié)參與內(nèi)源性瀑布樣凝血反應(yīng)。斑塊中巨噬細(xì)胞可合成大量組織因子。斑塊破裂后組織因子大量釋放引起外源性瀑布樣凝血反應(yīng)。

2 他汀類藥物防治ACS的機(jī)制［2］

他汀類藥物對(duì)ACS的有益作用在很大程度上與其能顯著降低血漿膽固醇有關(guān)。許多研究表明，他汀類藥物還具有許多調(diào)脂作用外的即多效性作用。

2.1 對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響 高膽固醇血癥降低血管內(nèi)皮產(chǎn)生一氧化氮 (nitric oxide，NO)，同時(shí)也增加NO的降解。他汀類藥物降低膽固醇，同時(shí)可顯著改善內(nèi)皮功能。應(yīng)用普伐他汀和洛伐他汀進(jìn)行4個(gè)月的短期治療，發(fā)現(xiàn)在48小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查中心肌缺血性發(fā)作的頻率和強(qiáng)度明顯減低。他汀類藥物對(duì)內(nèi)皮功能的影響有一部分可能與降脂作用無(wú)關(guān)。在體外實(shí)驗(yàn)中，辛伐他汀和洛伐他汀都可促進(jìn)人類內(nèi)皮細(xì)胞中NO合成酶基因的轉(zhuǎn)錄活性。當(dāng)給靈長(zhǎng)類動(dòng)物服用普伐他汀，而劑量尚不足以降低LDL時(shí)，已發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能有改善。此外，在一個(gè)試驗(yàn)性腦卒中動(dòng)物模型中觀察到，辛伐他汀和洛伐他汀具有劑量依賴性的保護(hù)效應(yīng)，這種效應(yīng)通過(guò)促使內(nèi)皮NO合成酶的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)，而非其降脂作用所致。

2.2 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊細(xì)胞成分的影響 在體外試驗(yàn)中，應(yīng)用藥理劑量的他汀類藥物能減少平滑肌細(xì)胞增生。另外，辛伐他汀和普伐他汀在體外還能減少由氧化型LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增生以及減少暴露于氧化型LDL下的巨噬細(xì)胞中膽固醇酯的聚集。他汀類藥物也可通過(guò)與膽固醇代謝無(wú)關(guān)的多種途徑抑制淋巴細(xì)胞和其他血液?jiǎn)魏思?xì)胞的增生，有關(guān)這種作用的臨床治療意義目前正在白血病患者中觀察。

2.3 對(duì)血栓形成和炎癥的影響 他汀類藥物可以影響血栓形成、紅細(xì)胞變形能力以及纖溶酶原激活劑抑制劑－1和纖維蛋白原的水平，不同的他汀藥物可能對(duì)以上各環(huán)節(jié)影響差異較大。最近對(duì)CARE試驗(yàn)進(jìn)行亞組分析顯示普伐他汀降低C－反應(yīng)蛋白的水平，并明顯減少與這個(gè)炎癥指標(biāo)相聯(lián)的心血管事件的高危性。普伐他汀也減少器官排斥反應(yīng)的發(fā)生率以及減少心和腎移植受體自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。

3 急性冠脈綜合征他汀類藥物的早期應(yīng)用

已發(fā)表的5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn) (4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS)具有下列5大特點(diǎn):①均應(yīng)用他汀類降脂藥物;②追蹤觀察時(shí)間長(zhǎng);③治療后血漿TC和LDL－C降低明顯;④冠心病死亡率和致殘率顯著下降;⑤未見(jiàn)自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升。

這5項(xiàng)大規(guī)模的試驗(yàn)中，前3項(xiàng)是冠心病的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，受試對(duì)象為急性冠脈綜合征發(fā)病后3～6個(gè)月的冠心病患者;后2項(xiàng)為冠心病的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，受試對(duì)象為尚未患冠心病者。所以，從這5項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果尚不能確定他汀類降脂藥物對(duì)急性冠脈綜合征患者有同樣的臨床益處。

最近瑞典的急性心肌梗死注冊(cè)研究結(jié)果表明，急性心肌梗死病人早期應(yīng)用他汀類藥物，生存率明顯增加。該試驗(yàn)病人在住院期間即開(kāi)始接受他汀類治療，一年死亡率明顯減低(RR 0.75，95%CI 0.63 ～0.89，P=.001，Stenestrand U.JAMA.2001;285:430)。德國(guó)最大的急性心肌梗死研究中心的MITRA－1和MITRA－2試驗(yàn)取得了與瑞典研究相似的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)90年代后期他汀類藥物的廣泛應(yīng)用 (1994年15%，1998年76%)使急性心肌梗死病人的住院死亡率降低13%。第一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物在急性冠脈綜合病人中早期應(yīng)用的研究是PURSUIT試驗(yàn)。此研究入選3 700例病人，結(jié)果表明:無(wú)ST段抬高的急性冠脈綜合征患者，在住院期間就服用他汀類藥物，隨后6個(gè)月的死亡率明顯降低，治療開(kāi)始60天內(nèi)生存率高于未服用他汀類藥物者。

積極降脂治療減少心肌缺血事件研究 (MIRACL)的結(jié)果已發(fā)表。該研究的對(duì)象是不穩(wěn)定心絞痛或無(wú)ST段上抬的急性心肌梗死患者，觀察在住院96小時(shí)內(nèi)開(kāi)始服用阿托伐他汀 (80mg/d)治療對(duì)急性缺血事件再發(fā)生的影響。共計(jì)觀察了3086例急性冠脈綜合征患者，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究的首要終點(diǎn)為死亡、非致性心肌梗死、心肺復(fù)蘇或再次發(fā)作心絞痛并觀察證據(jù)需住院治療。平均觀察16周后的結(jié)果表明，阿托伐他汀積極降脂治療可降低首要終點(diǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)性16%(P=0.048)。MIRACL試驗(yàn)結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征患者早期應(yīng)用他汀類藥物可顯著減少再次缺血事件，不論LDL－C基礎(chǔ)水平如何都應(yīng)當(dāng)應(yīng)用。強(qiáng)化降脂治療有助于穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并能改善動(dòng)脈內(nèi)皮功能。

［1］徐成斌．論急性冠狀動(dòng)脈綜合征他汀類藥物早期應(yīng)用的益處［J］．中華心血管病雜志，2001，29:129－131．

［2］劉彥華，陸竹，唐元升．強(qiáng)化降脂治療與急性冠脈綜合征［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2004，11(8):718．

［3］茹雪．急性冠脈綜合征早期他汀類藥物的應(yīng)用價(jià)值［J］．心血管病學(xué)進(jìn)展，2004，25(2):97．

［4］趙水平．急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者應(yīng)盡早服用他汀類藥物［J］．中華心血管病雜志，2004，32(11):14～15．

［5］史旭波，胡大一．他汀類藥物的非降脂作用［J］．中華民康醫(yī)學(xué)雜志，2006，18(5):334～335．