帕金森病并發(fā)強(qiáng)迫癥的研究進(jìn)展

楊媛媛 孟南希 湯 穎 王德生

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 哈爾濱 150010

帕金森病是一種在老年人群中發(fā)病率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，根據(jù)世界醫(yī)學(xué)會(huì)的相關(guān)調(diào)查統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前全球的帕金森病患者人數(shù)已經(jīng)突破了500萬(wàn)，在這其中中國(guó)和美國(guó)的帕金森病人人數(shù)占了絕大部分，并列為世界上受帕金森病危害最為嚴(yán)重的兩個(gè)國(guó)家［1］。近年來(lái)我國(guó)帕金森病患病率在不斷上升，新病例的增加數(shù)以10萬(wàn)人次／年的速度增長(zhǎng)，其對(duì)老年人的危害性已經(jīng)僅次于腫瘤和心腦血管疾病，威脅著老年人的健康［2］。

帕金森病是因?yàn)檫x擇性中腦黑質(zhì)中的細(xì)胞發(fā)生病理改變，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元喪失的同時(shí)紋狀體黑質(zhì)多巴胺的含量也顯著減少。臨床中主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、平衡障礙以及靜止性震顫等［3］。以往臨床更多關(guān)注于帕金森病的運(yùn)動(dòng)性癥狀的改善與治療從而改善患者的生活質(zhì)量，往往忽視了帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀性對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，近幾年有專家學(xué)者提出帕金森病的患者同時(shí)還伴有抑郁癥、智力減退、強(qiáng)迫癥等非運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)［4－5］，這些癥狀很容易被忽視而影響老年人的生活質(zhì)量，因此應(yīng)當(dāng)引起高度重視。而根據(jù)相關(guān)的臨床調(diào)查顯示，患有帕金森病的患者并發(fā)強(qiáng)迫癥的發(fā)病率在35%以上，這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，因此在臨床研究中受到了越來(lái)越多的關(guān)注［6］。強(qiáng)迫癥無(wú)論從其病理改變到癥狀表現(xiàn)，在某種程度上都與帕金森病有密切的相關(guān)性。

1 強(qiáng)迫癥與帕金森病相關(guān)的病理改變

在幾十年前，強(qiáng)迫癥曾經(jīng)被錯(cuò)誤的認(rèn)為是邪魔附體。隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，在醫(yī)學(xué)上也取得了很大的進(jìn)步，人們開始立足于科學(xué)，從醫(yī)學(xué)的角度正確的去理解強(qiáng)迫癥。于1838年法國(guó)精神病學(xué)家Esquirol首次報(bào)告了1例表現(xiàn)為強(qiáng)迫型懷疑的病例。1866年，Moral將這一種強(qiáng)迫性懷疑的病例首次命名為強(qiáng)迫癥。在19世紀(jì)末期，強(qiáng)迫癥一度被認(rèn)為是心境惡劣或抑郁的表現(xiàn)。

隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，對(duì)強(qiáng)迫癥發(fā)病機(jī)制的研究也越來(lái)越多，人們分別從生物化學(xué)、精神藥理學(xué)、腦影像學(xué)、遺傳等方面研究發(fā)生強(qiáng)迫癥的生物學(xué)基礎(chǔ)。Black等在研究中發(fā)現(xiàn)患有強(qiáng)迫癥的患者一級(jí)親屬較對(duì)照組中焦慮障礙的發(fā)病率要高；特別是在腦部影像中發(fā)現(xiàn)有關(guān)基底節(jié)和額葉功能障礙的理論逐漸被認(rèn)可成為強(qiáng)迫癥病理學(xué)的可信學(xué)說(shuō)；有研究者的研究表明患有強(qiáng)迫癥的腦脊液中5－HT的代謝物5－HIAA的含量比對(duì)照組的含量高；進(jìn)一步研究表明腦脊液5－HIAA含量的多少與強(qiáng)迫癥癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；Swedo等在對(duì)青少年患者治療期間進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)患者5－HIAA含量下降的多少與癥狀的評(píng)分下降值的幅度呈正相關(guān)［7－9］。

張萬(wàn)增等在做小鼠強(qiáng)迫癥模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在做去除多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小鼠作為強(qiáng)迫癥模型時(shí)，將小鼠的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（dopamine tr ansporter，DAT）去除（knockdown，KD）建立了注意力缺陷多動(dòng)癥（at tention deficit hy peract ivity diso rder，ADHD）方面的模型［10－11］，在這種小鼠中DAT的表達(dá)水平僅為野生小鼠的10%，在小鼠的細(xì)胞外液中測(cè)得的多巴胺濃度卻有所升高。

DAT KD小鼠的主要強(qiáng)迫表現(xiàn)為理毛行為，有相關(guān)學(xué)者對(duì)其持續(xù)時(shí)間及理毛的連續(xù)動(dòng)作樣式進(jìn)行了評(píng)估及研究［12］；研究者在制定動(dòng)物強(qiáng)迫癥模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)一旦對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠會(huì)將其受干擾處被迫停止的刻板動(dòng)作連貫性的完成，對(duì)照組的小鼠卻不能完成。因此DAT KD小鼠本能的過(guò)度刻板的連續(xù)動(dòng)作行為的機(jī)制闡明有可能發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥和病人產(chǎn)生一系列過(guò)度刻板的動(dòng)作和思想的發(fā)病機(jī)制。

從目前已有的研究成果來(lái)看，帕金森病患者合并強(qiáng)迫癥的發(fā)病機(jī)制的研究較多，機(jī)制尚不完全明確［13－14］。Alegret等［15］研究表示帕金森患者合并強(qiáng)迫癥狀與基底節(jié)區(qū)病變相關(guān)。近年來(lái)多巴胺系統(tǒng)異常的相關(guān)研究［16］為一些難治性的強(qiáng)迫癥病理機(jī)制以及治療提供了新的啟示，研究表明強(qiáng)迫癥的神經(jīng)生化異常存在 著 相關(guān)基因 基礎(chǔ)［17－20］。Marsh等［21］通過(guò)臨床研究認(rèn)為，帕金森病患者合并強(qiáng)迫癥是與紋狀體多巴胺系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)元變性相關(guān)聯(lián)的，合并強(qiáng)迫癥的患者通常中腦或腦干的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)功能明顯要比未患強(qiáng)迫癥的患者低。同時(shí)，Marsh等還對(duì)帕金森死亡患者進(jìn)行了腦部解剖研究，研究結(jié)果證實(shí)了帕金森合并強(qiáng)迫癥患者的多巴胺神經(jīng)元確實(shí)存在缺失的情況。

Lewis等［22］認(rèn)為帕金森病是一種多系統(tǒng)疾病，能夠?qū)θ梭w特定區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行破壞，通過(guò)路易體異常蛋白和體突起對(duì)帕金森早期階段進(jìn)行預(yù)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)，在這一階段帕金森患者的腦橋背蓋、前嗅核、延髓中縫核等都已受損，同時(shí)，與引發(fā)強(qiáng)迫癥相關(guān)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5－羥色胺等也受到了不同程度的破壞，進(jìn)而導(dǎo)致帕金森患者伴發(fā)強(qiáng)迫癥。國(guó)外有研究顯示，自身神經(jīng)元的抗體可能會(huì)引起強(qiáng)迫癥。

有文獻(xiàn)表明，在對(duì)強(qiáng)迫癥患者的尾狀核和丘腦底核抗神經(jīng)元抗體進(jìn)行檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)大部分患者抗體呈強(qiáng)陽(yáng)性。有研究者對(duì)19例強(qiáng)迫癥患者與19例多動(dòng)癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患有強(qiáng)迫癥的患者抗尾狀核及豆?fàn)詈丝贵w較多動(dòng)癥患者升高明顯。一學(xué)者通過(guò)對(duì)強(qiáng)迫癥患者M(jìn)RI檢查，發(fā)現(xiàn)尾狀核的體積增大，這以影像學(xué)改變是因基底核處免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引發(fā)的。國(guó)內(nèi)張艷玲等［23］做小鼠試驗(yàn)MPTP致帕金森病模型中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在小鼠的血清中可能存在一種參與到帕金森病發(fā)病的自身抗體，該抗體針對(duì)黑質(zhì)。在一個(gè)案報(bào)道中，研究發(fā)現(xiàn)患者患有IgM免疫球蛋白病，并且血清中對(duì)腦蛋白具有抗體活性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)患者血清中有抗體和來(lái)自黑質(zhì)的蛋白反應(yīng)，也可以和來(lái)自大腦皮層灰質(zhì)、小腦皮層、殼核、丘腦或蒼白球的蛋白反應(yīng)［24］。

2 強(qiáng)迫癥與帕金森病相關(guān)的影像學(xué)特征

通過(guò)對(duì)強(qiáng)迫癥磁共振影像學(xué)表現(xiàn)的研究，發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)主要在額葉皮層、旁邊緣葉、杏仁核、紋狀體（尤其尾狀核）和丘腦，故認(rèn)為皮層－紋狀體神經(jīng)環(huán)路是強(qiáng)迫癥的癥狀學(xué)基礎(chǔ)［25］。郭萬(wàn)華等通過(guò)對(duì)強(qiáng)迫癥患者研究中同樣發(fā)現(xiàn)左扣帶前回前部、左豆?fàn)詈?、右豆?fàn)詈?、丘腦、尾狀核、角回等部位血流變化相對(duì)健康人有顯著差異［26］。

Hamano T等［27］在對(duì)帕金森病的影像學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)紋狀體攝取123I－β－CIT較健康對(duì)照組低，以殼核尾部表現(xiàn)的更為明顯，同時(shí)患者的殼核、尾狀核放射性計(jì)數(shù)比值不高。Booij J等［28］發(fā)現(xiàn)在早期偏側(cè)帕金森病的患者紋狀體攝取123I－FP－CIT較正常有所減低，并且殼核更為明顯，并且當(dāng)殼核攝取123I－FP－CIT的量下降約46%－64%時(shí)可出現(xiàn)帕金森病的癥狀。Huang等［29］運(yùn)用99mTc－TRODAT－1對(duì)帕金森病患者進(jìn)行顯像，同時(shí)用Hoehn＆Yahr量表進(jìn)行評(píng)級(jí)，研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級(jí)的早期患者有肢體癥狀表現(xiàn)的雙側(cè)紋狀體攝取均低于健康對(duì)照者，患側(cè)肢體對(duì)側(cè)殼核后部更加明顯。通過(guò)對(duì)上述研究總結(jié)，可以推測(cè)出使用99mTc－TRODAT－1的SPECT影像學(xué)檢查可以做為早期篩查帕金森病患者的輔助診斷方法［30－32］。在此基礎(chǔ)上，早期帕金森病的影像學(xué)改變可以提示我們患者合并強(qiáng)迫癥的可能，臨床上可以考慮做早期強(qiáng)迫癥的篩查預(yù)防治療。

3 帕金森病合并強(qiáng)迫癥患者的主要癥狀

在帕金森患者伴發(fā)的非運(yùn)動(dòng)癥狀中，強(qiáng)迫癥常因與抑郁焦慮等癥狀合并而被忽視，隨著帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀研究的發(fā)展，目前帕金森病合并強(qiáng)迫癥的表現(xiàn)在臨床方面的研究逐漸受到了醫(yī)學(xué)研究人員的重視［33］。

Barone等［34］通過(guò)對(duì)帕金森患者的大量臨床研究結(jié)果顯示，患有帕金森病的患者中有超過(guò)半數(shù)的會(huì)合并強(qiáng)迫癥，并且在臨床研究中對(duì)強(qiáng)迫癥影響帕金森患者的生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，同時(shí)給出了評(píng)定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和等級(jí)劃分情況。Kuopio等［35］對(duì)200例帕金森患者進(jìn)行了臨床評(píng)估，通過(guò)UPDRS評(píng)分、Hoehn－Yahr分級(jí)等方法對(duì)帕金森患者進(jìn)行了評(píng)定，此外還進(jìn)行艾森克個(gè)性問卷調(diào)查（EPQ），通過(guò)對(duì)問卷結(jié)果的統(tǒng)計(jì)來(lái)分析所研究因素與帕金森患者合并強(qiáng)迫癥之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系。Welsh等［36］通過(guò)對(duì)帕金森患者進(jìn)行Beck焦慮、抑郁、睡眠質(zhì)量、強(qiáng)迫行為等進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)果顯示在接受調(diào)查的患者中39%并發(fā)焦慮，41%的患者并發(fā)抑郁癥，40%的患者并發(fā)睡眠障礙，43%的患者并發(fā)強(qiáng)迫行為，因此患者并發(fā)癥具有多樣性。Rojo［37］通過(guò)對(duì)帕金森患者進(jìn)行生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，其研究結(jié)果表明患者合并強(qiáng)迫癥會(huì)進(jìn)一步降低帕金森病患者的生活質(zhì)量。

我國(guó)醫(yī)學(xué)專家尹偉華等［38］通過(guò)對(duì)80例帕金森患者進(jìn)行癥狀自評(píng)量表評(píng)分和診斷，研究結(jié)果顯示我國(guó)帕金森患者伴發(fā)強(qiáng)迫癥的概率要高于國(guó)外的研究結(jié)果，并且發(fā)病率具有性別差異，女性的發(fā)病率比男性高。尹偉華等人通過(guò)研究認(rèn)為除了神經(jīng)系統(tǒng)的原因以外，還有社會(huì)心理因素對(duì)帕金森病合并強(qiáng)迫癥的發(fā)病率具有一定的影響。Richard［39］對(duì)帕金森患者抑郁—強(qiáng)迫行為進(jìn)行了研究，研究結(jié)果顯示很多帕金森患者都是抑郁——強(qiáng)迫行為合并發(fā)生，其發(fā)病率在42%左右，主要表現(xiàn)為對(duì)某種事物進(jìn)行重復(fù)行為、情緒低落、恐懼、多疑等。帕金森患者合并強(qiáng)迫癥的發(fā)病率不同主要是因?yàn)閷?duì)強(qiáng)迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，同時(shí)對(duì)觀察病例所選用的調(diào)查量表不同造成的。Poewe等［40］通過(guò)對(duì)帕金森患者進(jìn)行合并強(qiáng)迫癥調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森病合并強(qiáng)迫癥的主要臨床癥狀為睡眠質(zhì)量變差、容易產(chǎn)生恐慌、反復(fù)強(qiáng)迫進(jìn)行某種行為以及注意力很難集中等，有研究者認(rèn)為合并強(qiáng)迫癥的嚴(yán)重程度與患者的年齡大小及受教育程度的高低之間存在關(guān)聯(lián)。

4 帕金森病合并強(qiáng)迫癥的治療

4.1抗帕金森病類藥物目前在臨床上用來(lái)治療帕金森病的藥物以擬多巴胺類藥左旋多巴和抗膽堿類藥苯海索為主。在長(zhǎng)期服用這些藥物可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)一些多疑、反復(fù)重復(fù)一些不必要行為等癥狀［41］，使得在實(shí)際臨床治療過(guò)程中帕金森病合并強(qiáng)迫癥常常會(huì)被人們忽視。

4.2治療強(qiáng)迫癥類藥物目前，治療強(qiáng)迫癥的常用藥物以氯米帕明和SSRI類藥物兩種為主。其中氯米帕明已經(jīng)被證明對(duì)強(qiáng)迫癥的治療有效，同樣SSRI類藥物對(duì)治療強(qiáng)迫癥具有同等療效，該類藥物以氟西汀、舍曲林為代表；但是氯咪帕明的不良反應(yīng)較SSRI類藥物強(qiáng)，因此治療強(qiáng)迫癥的首選藥物為SSRI類藥物。針對(duì)當(dāng)前難對(duì)抗性的強(qiáng)迫癥，在服用SSRI類藥物的同時(shí)聯(lián)合服用非典型類抗精神病藥物，能使SSRI的療效增強(qiáng)。因此目前精神病學(xué)界將這種聯(lián)合用藥作為治療難治性強(qiáng)迫癥最有療效的用藥方法之一。

除藥物治療外，早在上個(gè)世紀(jì)五六十年代，一種對(duì)機(jī)體具有毀損性功能的神經(jīng)外科手術(shù)在治療帕金森病等運(yùn)動(dòng)障礙疾病中已經(jīng)得到了廣泛使用。自從學(xué)者們證實(shí)左旋多巴可以用于治療帕金森病，該類具有毀損性的手術(shù)逐漸被藥物治療給取代。但是隨著人們對(duì)左旋多巴類藥物研究的不斷深入，其療效和對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)也不斷明了，藥物治療的缺陷尤其是不自主運(yùn)動(dòng)等方面體現(xiàn)出來(lái)的不良反應(yīng)使得手術(shù)治療在上世紀(jì)90年代初卷土重來(lái)，但是此次手術(shù)治療技術(shù)在過(guò)去的20年內(nèi)得到了很大程度的改進(jìn)。此后慢性電刺激術(shù)，通常稱之為“腦深部電刺激術(shù)”（deep brain stmi ulation，DBS），在發(fā)達(dá)國(guó)家已基本取代蒼白球毀損術(shù)和其他毀損手術(shù)。隨著臨床實(shí)踐研究的不斷深入，DBS在擴(kuò)大治療運(yùn)動(dòng)障礙疾病適應(yīng)證的同時(shí)也被探索性的應(yīng)用于強(qiáng)迫癥和抑郁癥等有典型表現(xiàn)的疾病。

帕金森病合并強(qiáng)迫癥目前在臨床上發(fā)病率較高，但往往作為帕金森病治療藥物的不良反應(yīng)被忽視，其對(duì)患者及其家屬的生活質(zhì)量影響較大，給患者帶來(lái)了很大的心理壓力，阻礙了帕金森病的臨床治療效果。在帕金森的臨床治療中如有發(fā)現(xiàn)合并強(qiáng)迫癥的患者應(yīng)酌情考慮治療帕金森藥物的劑量及種類，但是對(duì)于強(qiáng)迫癥癥狀比較嚴(yán)重的帕金森病患者要適當(dāng)?shù)募尤肟箯?qiáng)迫癥的藥物。

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