腺苷及腺苷A1受體與針刺鎮(zhèn)痛的相關(guān)性研究評述*

韓 晶，王 健，王曉燕，馬萌萌，吳富東△

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟南 250355;2.單秋華全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室，山東 濟南 250011）

1929年，Drury 等［1］發(fā)現(xiàn)腺苷（adenosine，ADO）是一種很強的血管活性物質(zhì)，具有舒張血管、降壓、減慢心率等作用，從而引起人們的重視。此后幾十年，隨著人們對腺苷及腺苷受體在生理、病理等各方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)腺苷及其受體在參與痛覺信息傳遞和調(diào)控過程等方面也發(fā)揮著重要作用。針灸作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，在鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用非常廣泛，而針刺鎮(zhèn)痛的作用機理非常復(fù)雜，一直是研究的熱點課題。本研究就腺苷及腺苷A1受體與針刺鎮(zhèn)痛在疼痛信息傳遞中的作用及關(guān)系作以綜述。

1 腺苷與腺苷A1受體

腺苷，即腺嘌呤核苷，是由腺嘌呤和戊糖結(jié)合而成，既是腺嘌呤核苷酸的前體又是其代謝產(chǎn)物，腺苷結(jié)合1、2、3個磷酸后分別稱之為一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）、三磷酸腺苷（ATP）。腺苷作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，分布于全身各個部位，其中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布尤為廣泛。它通過與不同受體的結(jié)合，從而發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的雙重作用，在生理和病理條件下都具有重要作用。正常情況下，腺苷參與多種生理功能的調(diào)節(jié)，如睡眠、覺醒、焦慮、認知和記憶等。在特定的病理環(huán)境下，如炎癥反應(yīng)中，腺苷能緩解疼痛，抑制炎癥細胞的激活，從而發(fā)揮重要的鎮(zhèn)痛和保護作用。

腺苷受體（adenosine receptor，AR）是一類G蛋白耦聯(lián)的受體家族，主要分為 A1、A2a、A2b、A3共 4種亞型［2］，其中A1受體與腺苷的親和力最高，二者結(jié)合后在痛覺信息的傳遞和調(diào)控過程及炎癥反應(yīng)中具有非常重要的作用。A1受體在各個系統(tǒng)都存在，但在神經(jīng)系統(tǒng)中表達水平最高。在外周，腺苷A1受體在背根節(jié)神經(jīng)元和初級傳入神經(jīng)元上都有表達。在中樞，A1受體在脊髓、海馬、皮質(zhì)、小腦及紋狀體密度較高，而在上述區(qū)域均有較高水平的阿片受體的表達，因此與阿片受體在分布上的相似性，可能決定了其在鎮(zhèn)痛中的調(diào)控作用。

2 腺苷及腺苷A1受體的鎮(zhèn)痛作用

目前國內(nèi)外對嘌呤類物質(zhì)及其受體在鎮(zhèn)痛效應(yīng)中的作用引起廣泛關(guān)注，腺苷作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與了外周及中樞痛覺信息的傳遞和調(diào)控，其作用機制主要由A1受體介導(dǎo)。

2.1 腺苷及腺苷A1受體對炎癥痛及神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用

隨著腺苷受體的激動劑和拮抗劑的發(fā)展，大量動物實驗表明，A1受體的激活能在病理性神經(jīng)痛及炎癥痛模型上起到一定的鎮(zhèn)痛作用。Lavand等［3］報道，鞘內(nèi)注射腺苷對炎性痛和神經(jīng)痛均有效，對傳入纖維功能的改變及中樞敏化等效果顯著。Maione等［4］通過在大鼠足底注射福爾馬林復(fù)制炎癥痛模型，然后在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal grey，PAG）微量注射腺苷A1受體特異性激動劑CCPA，能明顯減輕疼痛性傷害，說明腺苷通過與A1受體的結(jié)合，抑制疼痛反應(yīng)。另外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［5］，靜脈注射或鞘內(nèi)注射腺苷A1受體激動劑R－PIA均可以使慢性神經(jīng)狹窄受壓（CCI）大鼠模型的痛覺過敏減輕。因此，不管是炎癥痛還是病理性神經(jīng)痛，腺苷及腺苷A1受體均能起到一定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

2.2 腺苷及腺苷A1受體在外周及中樞的鎮(zhèn)痛作用

研究發(fā)現(xiàn)，腺苷及其受體對痛覺信息傳遞及調(diào)控在外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有一定的表達。在脊髓水平，A1受體既可經(jīng)過突觸后也可經(jīng)過突觸前機制抑制痛反應(yīng)。早在1984年，Post［6］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠鞘內(nèi)注射NECA可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。隨后，Poon等［7］應(yīng)用角叉菜膠引起的炎癥痛模型，驗證了腺苷A1受體在脊髓水平的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。吳樂等［8］在急性分離的單個大鼠脊髓背角淺層神經(jīng)元上研究腺苷對GABA激活的全細胞電流的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)腺苷通過激活A(yù)1受體，借助細胞內(nèi)Ca2+非依賴性PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮對γ－氨基丁酸（GABA）電流的抑制作用。Lao等［9］在脊髓切片上觀察到腺苷通過激活中樞突上的A1受體，抑制Ca2+內(nèi)流，從而抑制SP及谷氨酸的釋放，抑制痛反應(yīng)。在周圍神經(jīng)，Taiwo等［10］的研究證明外周感覺末梢上的A1受體被激活后，可抑制腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC），使胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度下降，進而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。以上研究表明，不管是中樞還是外周，腺苷通過激活A(yù)1受體，產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用。

2.3 腺苷與嗎啡的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用

從腺苷A1受體的分布可以推斷，在痛覺信息的傳遞和調(diào)控過程中，阿片受體系統(tǒng)與腺苷受體系統(tǒng)之間存在相互作用的可能性。近年來的研究也提示，阿片受體和腺苷受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布和作用密切相關(guān)［11］。例如，研究發(fā)現(xiàn)嗎啡可誘導(dǎo)神經(jīng)痛大鼠模型在脊髓釋放腺苷，并呈一定的濃度依賴性［12］。Zhang等［13］發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射嗎啡可以減輕神經(jīng)損傷引起的異常性疼痛，其作用機制與活化脊髓內(nèi)腺苷A1受體有關(guān)。另外，在脊髓水平，Millan［14］證實，激活 μ 阿片受體（MOR）亦能誘導(dǎo)腺苷釋放。Hwang等［15］的研究表明，鞘內(nèi)注射嗎啡或A1腺苷受體激動劑均可對抗神經(jīng)元損傷引起的疼痛，兩藥聯(lián)用時，嗎啡可以增強A1受體激動劑R－PIA對抗觸覺異常性疼痛的作用，這一研究提示，在脊髓水平阿片受體和腺苷A1受體之間具有一定的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。臨床試驗也發(fā)現(xiàn)注射腺苷可明顯減少術(shù)后疼痛患者對阿片的需求［16］。以上結(jié)果均表明，腺苷直接參與了嗎啡鎮(zhèn)痛。

3 腺苷及腺苷受體參與針刺鎮(zhèn)痛

近年來，關(guān)于電針鎮(zhèn)痛的研究也在不斷深入，那么電針鎮(zhèn)痛的作用機制與腺苷及腺苷受體之間是否具有密切聯(lián)系呢?

Burnstock［17］提出嘌呤類物質(zhì)及其受體參與電針鎮(zhèn)痛的假說。研究證實，電針的針刺信號是通過感受器及神經(jīng)末梢的興奮傳入中樞，與來自痛覺部位的傷害性刺激信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行整合，同時電針可以激活腦內(nèi)相關(guān)的痛覺調(diào)制機制，如丘腦中央中核、中腦中央灰質(zhì)及中縫大核等，而這一分布與腺苷受體在中樞的分布具有一定的相似性。Goldman等［18］在給予慢性痛小鼠（往小鼠右爪內(nèi)注射完全弗氏試劑）和神經(jīng)痛小鼠（結(jié)扎小鼠的坐骨神經(jīng)）的足三里穴局部應(yīng)用腺苷Al受體激動劑CCPA或者給予針刺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的穴位局部的腺苷含量明顯增高，痛閾顯著升高，且均能降低小鼠前扣帶回的興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potentials，EPSPs），而上述處理對于腺苷A1受體基因敲除的小鼠沒有任何作用，說明針刺可能通過機體局部釋放腺苷作用于腺苷 A1受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，粗纖維是電針鎮(zhèn)痛的傳入神經(jīng)纖維之一，而腺苷也可能參與其鎮(zhèn)痛效應(yīng)。劉長寧等［19］采用電生理方法測定了興奮Aδ類穴位傳入神經(jīng)纖維的電針強度的閾值，并觀察腺苷受體阻斷劑及腺苷釋放抑制劑對電針鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)弱電針可促使腺苷釋放，繼而作用于腺苷受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

如前所述，在脊髓背角腺苷通過激活A(yù)1受體，可以抑制GABA電流［8］。而GABA作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的抑制性遞質(zhì)，在針刺鎮(zhèn)痛中的作用早已得到證實［20－22］。因此，針刺的過程可能通過 GABA，從而作用于腺苷及其受體的結(jié)合，在疼痛的信息傳遞及調(diào)控中起到一定的聯(lián)系作用。眾所周知，內(nèi)阿片肽是重要的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，周麗［23］證實電針鎮(zhèn)痛時可引起內(nèi)阿片肽的釋放，而阿片肽可以促進腺苷的釋放［12］，并且阿片受體與腺苷受體在中樞的分布也具有一定程度的重疊性，因此是否可以推斷針刺引起的止痛效應(yīng)可能通過內(nèi)源性阿片肽作用于腺苷及其受體而發(fā)揮效應(yīng)?

總之，針刺鎮(zhèn)痛的機理非常復(fù)雜，其過程可能有多種神經(jīng)遞質(zhì)直接或間接的參與，與腺苷及腺苷A1受體具有密切聯(lián)系。

4 小結(jié)

綜上所述，腺苷和腺苷A1受體在痛覺信息傳遞和調(diào)控中具有一定的作用，針刺鎮(zhèn)痛與腺苷、內(nèi)源性阿片肽之間可能存在密切聯(lián)系，因而針刺鎮(zhèn)痛的機理可能與直接或間接的促進腺苷或內(nèi)源性阿片肽的釋放有密切聯(lián)系，在這一過程中，神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)遞質(zhì)的作用并不是各自孤立，而是相互配合、相互影響的，這為深入研究針刺鎮(zhèn)痛的作用機理和影響部位提供了思路。有關(guān)這方面的研究還有待今后從多學(xué)科、多角度進一步深入、細致地開展下去。

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