帕金森病的嗅覺障礙

魏倩倩 郭曉燕 商慧芳

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)PD患者還表現(xiàn)出一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀，如睡眠障礙、嗅覺障礙、抑郁、焦慮、自主神經(jīng)功能障礙等[1]。其中嗅覺障礙十分常見，約為45%～96%[2,3]，部分PD患者嗅覺障礙早于運(yùn)動(dòng)癥狀，因此早期發(fā)現(xiàn)和檢測嗅覺障礙，可協(xié)助PD的早期診斷、鑒別診斷及早期干預(yù)。本文就帕金森病嗅覺障礙的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 PD嗅覺障礙概述、表現(xiàn)形式

1.1 PD嗅覺障礙概述早在1975年Ansari就首先報(bào)道，嗅覺障礙是PD十分重要的亞臨床標(biāo)志[2]。Montgomery等[4]對40名具有嗅覺減退的PD患者的親屬進(jìn)行了兩年前瞻性隨訪研究，發(fā)現(xiàn)10%的具有嗅覺減退的PD患者的親屬診斷為PD，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（single photon emission computed tomography,SPECT）檢查發(fā)現(xiàn)，12%具有嗅覺減退的PD患者的親屬多巴胺能神經(jīng)元突觸前異常，而那些不具有嗅覺減退的PD患者的親屬均未診斷為PD，SPECT檢查亦正常。Haehner等[3]檢測了400名PD患者的嗅覺功能，其中45%的PD患者出現(xiàn)了功能性嗅覺喪失，51.7%的PD患者出現(xiàn)了嗅覺減退，而僅3.3%的PD患者嗅覺正常。以上研究表明，嗅覺障礙既可以出現(xiàn)在PD臨床前期，也可以出現(xiàn)在PD病程中，可能是PD可靠的特征性癥狀。

在Braak提出的PD神經(jīng)病理分期中，1期為嗅球和嗅前核出現(xiàn)路易小體和α-synuclein聚集，而黑質(zhì)無明顯病理改變，這可能是嗅覺障礙出現(xiàn)在PD臨床前期或早期的病理基礎(chǔ)。一些電生理和影像學(xué)研究也證實(shí)PD患者的嗅覺通路或嗅覺相關(guān)結(jié)構(gòu)異常。有研究表明PD患者嗅覺誘發(fā)

電位(olfactory evoked potentials,OEPs)潛伏期較對照組延長，而波幅正常；Siderowf等[5]通過SPECT研究發(fā)現(xiàn)，在疾病早期，賓夕法尼亞大學(xué)氣味識別試驗(yàn)（the university of pennsylvania smell identification test，UPSIT）評分較低的PD患者殼核內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter,DAT）攝入量較少；Brodoehl等[6]通過核磁共振研究發(fā)現(xiàn)，PD患者雙側(cè)嗅球體積較對照組減少，且左側(cè)更明顯；Hummel等[7]通過功能核磁共振研究發(fā)現(xiàn)，PD患者海馬、杏仁核神經(jīng)元活性降低，這可能與PD患者嗅覺敏感度下降有關(guān)。

1.2 嗅覺障礙的表現(xiàn)形式 嗅覺功能可能受性別、年齡、有無吸煙史、感染等因素的影響,因此檢測前需排除鼻或鼻竇疾病、顱腦外傷、癲癇以及其它可能引起嗅覺障礙的疾病。PD的嗅覺障礙主要表現(xiàn)在氣味辨別、氣味識別、氣味記憶及再認(rèn)等方面，每個(gè)方面的損害程度在PD患者中并不完全相同，對嗅覺障礙類型的區(qū)別有助于發(fā)現(xiàn)更敏感的檢測指標(biāo)。嗅覺檢查包括對患者的主觀檢測即嗅覺神經(jīng)心理學(xué)的評估,包括嗅覺察覺閾值、嗅覺識別、嗅覺區(qū)分及嗅覺記憶四個(gè)方面,而客觀檢測主要從嗅覺誘發(fā)電位及影像學(xué)兩方面進(jìn)行評估。PD患者氣味識別能力的下降早于氣味感知障礙，提示氣味記憶可能首先受損。Verbaan等[8]通過檢測295名PD患者嗅覺后發(fā)現(xiàn)，61%的PD患者出現(xiàn)嗅覺識別能力下降，43%存在辨別缺陷。張麗燕等[9]發(fā)現(xiàn)在PD患者中以嗅覺識別閾值作為嗅覺減退的標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性為70%，明顯高于以嗅覺察覺閾值作為嗅覺減退的標(biāo)準(zhǔn)的敏感性（48%），提示嗅覺識別閾值是更敏感的PD患者嗅覺功能減退的篩選指標(biāo)。

2 PD患者出現(xiàn)嗅覺障礙的原因

2.1 遺傳因素 不同的PD致病基因突變對嗅覺功能的影響不同。如，Herting B等[10]發(fā)現(xiàn)α-synuclein基因突變的PD患者易出現(xiàn)嗅覺功能減退，但Parkin基因突變的青年型PD患者的嗅覺功能相對完好；Correia Guedes L等[11]發(fā)現(xiàn)LRRK2基因G2019S突變的PD患者易發(fā)生嗅覺障礙，而且其他研究還發(fā)現(xiàn)不僅具有這種突變的PD患者出現(xiàn)了嗅覺障礙，攜帶者亦出現(xiàn)了嗅覺障礙[12]。這些研究表明不同基因突變對嗅覺功能的影響不同，提示遺傳因素可能是影響PD嗅覺障礙的重要因素，但具體的機(jī)制還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.2 相關(guān)蛋白的改變PD的主要病理改變是在變性的多巴胺能神經(jīng)元中出現(xiàn)以α-synuclein為主要成分的包涵體和Tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)纖維的聚集。在出現(xiàn)嗅覺障礙的PD患者中，杏仁核、嗅皮質(zhì)等部位也發(fā)現(xiàn)這些含有異常蛋白的包涵體和神經(jīng)纖維聚集，Del Tredici等[13]發(fā)現(xiàn)分別有47%、40%、58%的PD患者在嗅球、嗅前核和嗅束出現(xiàn)αsynuclein的聚集，而鼻嗅粘膜上皮未發(fā)現(xiàn)上述病理改變，表明PD患者的嗅覺障礙主要與中樞嗅覺通路出現(xiàn)異常蛋白聚集有關(guān)。研究顯示阿爾茨海默病、路易體癡呆中嗅前核的tau蛋白纖維纏結(jié)與嗅覺減退有關(guān)，轉(zhuǎn)基因大鼠在嗅球中過度表達(dá)tau蛋白可出現(xiàn)嗅覺減退[14]。tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)纖維纏結(jié)也是PD重要的病理改變[15]，但PD tau蛋白是否與嗅覺減退有關(guān)還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)的改變 PD患者出現(xiàn)嗅覺障礙與突觸間的神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)，包括多巴胺和其他類型的神經(jīng)遞質(zhì)，這些神經(jīng)遞質(zhì)的異常早于PD的病理改變，甚至可能促進(jìn)PD病理的進(jìn)展[16]。研究發(fā)現(xiàn)多巴胺系統(tǒng)功能的失調(diào)和乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺等系統(tǒng)的損害可能共同參與PD嗅覺障礙的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)[17]嗅結(jié)節(jié)及其他中腦結(jié)構(gòu)接受來自中腦背蓋區(qū)的多巴胺傳導(dǎo)，而PD患者黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺合成減少，從而影響了嗅覺信息的傳導(dǎo)和整合，引起嗅覺功能障礙。也有研究發(fā)現(xiàn)[18]，PD患者嗅球中酪氨酸羥化酶免疫陽性細(xì)胞數(shù)量是正常對照組的兩倍，認(rèn)為PD早期出現(xiàn)的嗅覺減退可能因?yàn)樾嵊X相關(guān)結(jié)構(gòu)中抑制性多巴胺能神經(jīng)元增多，這種增多是對黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少的代償反應(yīng)，這也解釋了PD患者嗅覺減退并未隨著左旋多巴治療而改善的現(xiàn)象。因此，多巴胺系統(tǒng)與PD嗅覺障礙改變的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

合并嗅覺障礙的PD及其他神經(jīng)變性疾病患者常伴基底核乙酰膽堿的減少。一項(xiàng)納入58名PD患者的正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET)研究[19]發(fā)現(xiàn)UPSIT得分與海馬、杏仁核及新皮質(zhì)的乙酰膽堿酯酶活性有關(guān)（r值0.55～0.63），提示這些部位的膽堿能活性降低可能是導(dǎo)致PD患者嗅覺減退的因素。藍(lán)斑核參與去甲腎上腺素向嗅球及嗅覺相關(guān)結(jié)構(gòu)的傳導(dǎo)。Del Tredici等[13]發(fā)現(xiàn)68%的PD患者藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元丟失，去甲腎上腺素合成減少，嗅球和嗅覺相關(guān)結(jié)構(gòu)的傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，嗅覺障礙的發(fā)生可能與藍(lán)斑核出現(xiàn)α-synuclein的聚集有關(guān)。

此外，大鼠PD模型研究[20]發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺神經(jīng)纖維至嗅球的傳導(dǎo)阻滯，可導(dǎo)致嗅覺障礙；人類病理學(xué)研究[21]發(fā)現(xiàn)PD患者嗅球、尾狀核、扣帶回、海馬、丘腦等部位5-羥色胺明顯減少，因此，5-羥色胺也可能參與了PD嗅覺障礙的發(fā)生。

2.4 環(huán)境因素的影響除遺傳因素、相關(guān)蛋白改變及神經(jīng)遞質(zhì)外，PD的危險(xiǎn)因素也可能是嗅覺減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如年齡、腦外傷、病毒感染、金屬離子、接觸農(nóng)藥等[22]。病毒、金屬離子、農(nóng)藥等可直接通過嗅上皮進(jìn)入大腦，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，并在嗅球及前腦其他區(qū)域產(chǎn)生與PD類似的神經(jīng)病理反應(yīng)[23]。

3 嗅覺障礙檢查的意義

3.1 嗅覺障礙與PD的早期診斷 美國Honolulu心臟計(jì)劃[24]對社區(qū)2267例無PD、無癡呆的老年男性隨訪8年，在前4年內(nèi)嗅覺減退者發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)是嗅覺正常者的5.2倍，而后4年內(nèi)出現(xiàn)嗅覺減退者發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)較嗅覺正常者沒有明顯增加。根據(jù)以上前瞻性研究結(jié)果，研究者提出嗅覺障礙可能早于PD的運(yùn)動(dòng)癥狀約4年。許多研究者通過檢測PD患者一級親屬的嗅覺功能，明確嗅覺減退者是否比正常人更易患PD。Ponsen等[25]對361名PD患者的一級親屬進(jìn)行了嗅覺檢測及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的SPECT檢查。經(jīng)過兩年的隨訪，在嗅覺檢查得分最低的40名親屬中10%診斷為PD，并且SPECT檢查也發(fā)現(xiàn)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性降低，而占總?cè)藬?shù)10%、得分最高的親屬無一人診斷為PD，其余嗅覺減退的親屬平均多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性低于嗅覺正常親屬。以上研究表明，嗅覺障礙可能是預(yù)測PD發(fā)病的一個(gè)指標(biāo)。因此，嗅覺功能檢測對于預(yù)測PD高危人群是否發(fā)病可能具有一定價(jià)值，帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀結(jié)合全面的嗅覺檢測可協(xié)助帕金森病的早期診斷。

Siderowf等[26]檢測了PD患者親屬2228例及對照組2771例的嗅覺，所有受試者年齡均大于50歲，結(jié)果顯示兩組的UPSIT得分無明顯差異。但是低分組較高分組更易合并有快速動(dòng)眼期睡眠障礙、焦慮、抑郁、便秘及精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能障礙等PD的危險(xiǎn)因素。該研究僅為橫斷面研究，所以低分組PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是否升高還需要進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)。

3.2 嗅覺障礙與PD的鑒別診斷嗅覺障礙可見于部分神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如PD、彌散性路易體病等，多系統(tǒng)萎縮表現(xiàn)為輕微的嗅覺缺陷，而血管性帕金森綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹的嗅覺功能完好。McKionn等[27]的研究也發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性震顫、不寧腿綜合征以及輕度認(rèn)知功能減退患者的嗅覺功能正常或輕度減退。因此，嗅覺功能檢查可協(xié)助鑒別PD與進(jìn)行性核上性麻痹、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘發(fā)的帕金森綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性及特發(fā)性震顫等[27-29]。2006年美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布實(shí)用參考[30]，指出可考慮應(yīng)用嗅覺檢查鑒別PD、進(jìn)行性核上性麻痹和皮質(zhì)基底節(jié)變性。

4 嗅覺檢查方法

嗅覺檢測簡便、耗費(fèi)低、無創(chuàng)傷。目前應(yīng)用較多的評定神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病氣味識別和氣味辨別功能的方法是UPSIT評分法。這種評定方法分別檢測40種固體氣味，總分大于33分（能識別33種以上氣味）為嗅覺功能正常，26-33分為輕度嗅覺障礙，19～25分為中度嗅覺障礙，≤18分為重度嗅覺障礙。UPSIT評分法敏感性和特異性較高，分別為80%和93.3%[31]。其他的嗅覺檢測方法包括中國科學(xué)院半導(dǎo)體研究所研制的“五味嗅覺測試液”法，張麗燕等[9]采用此法聯(lián)合分析嗅覺察覺閾值和嗅覺識別能力，發(fā)現(xiàn)敏感性和特異性分別為74%和91.7%。此外，還有意大利嗅覺鑒別測試[32]、12項(xiàng)目跨文化氣味識別測試、日本嗅覺棒識別測試等檢測方法。、客觀檢測中：OEPs是指由氣味刺激誘發(fā)的,在頭皮特定部位記錄到的特異性腦電位,可直接反應(yīng)嗅覺系統(tǒng)的生理活動(dòng)。與UPSIT方法相比，OEPs的時(shí)間分辨能力較高，檢測過程更簡便，且不受被檢者主觀表達(dá)的影響，預(yù)示OEPs在帕金森病早期診斷上有良好的應(yīng)用前景。但其重復(fù)刺激的間隔時(shí)間較長在一定程度上限制了OEPs的應(yīng)用。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的PET、SPECT功能成像、功能磁共振成像也是檢測亞臨床嗅覺障礙的重要方法，但其臨床的應(yīng)用還待普及。

5 結(jié)論

嗅覺障礙在PD患者中十分常見，其中部分患者嗅覺障礙癥狀早于運(yùn)動(dòng)癥狀。目前PD患者嗅覺障礙的發(fā)生機(jī)制并不十分清楚，可能與遺傳因素、蛋白聚集、神經(jīng)遞質(zhì)改變、環(huán)境因素等有關(guān)。對于有PD家族史、出現(xiàn)快速動(dòng)眼期睡眠障礙、焦慮、抑郁、便秘及精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能障礙等PD危險(xiǎn)因素的人群可早期進(jìn)行嗅覺功能檢測及隨訪，可協(xié)助PD的早期診斷和鑒別診斷。多種方法均可檢測PD患者嗅覺功能，以UPSIT評分法使用最為廣泛，但這些方法還存在一定局限性，檢測結(jié)果也尚未納入PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，因此有關(guān)PD的嗅覺障礙還需深入研究。

[1]Stacy M.Nonmotor Symptoms in Parkinson's Disease[J].Interna?tional Journal of Neuroscience,2011,121(S2):9-17.

[2]Ansari KA,Johnson A.Olfactory function in patients with Par?kinson's disease[J].J Chronic Dis,1975,28(9):493-497.

[3]Haehner A,Boesveldt S,Berendse HW,et al.Prevalence of smell loss in Parkinson's disease--a multicenter study[J].Parkin?sonism Relat Disord,2009,15(7):490-494.

[4]Montgomery EJ,Baker K,Lyons K,et al.Abnormal performance on the PD test battery by asymptomatic first-degree relatives[J].Neurology,1999,52(4):757-762.

[5]Siderowf A,Newberg A,Chou K,et al.[99mTc]TRODAT-1 SPECT imaging correlates with odor identification in early Par?kinson disease[J].Neurology,2005,64(10):1716-1720.

[6]Brodoehl S,Klingner C,Volk G F,et al.Decreased olfactory bulb volume in idiopathic Parkinson's disease detected by 3.0-Tesla magnetic resonance imaging[J].Mov Disord,2012,27(8):1019-1025.

[7]Hummel T,Fliessbach K,Abele M,et al.Olfactory FMRI in pa?tients with Parkinson's disease[J].Front Integr Neurosci,2010,4:125.

[8]Verbaan D,Boesveldt S,van Rooden SM,et al.Is olfactory im?pairment in Parkinson disease related to phenotypic or genotypic characteristics?[J].Neurology,2008,71(23):1877-1882.

[9]張莉燕，陳彪.帕金森病患者的嗅覺改變[J].中華神經(jīng)科雜志,2004,37(6):529-532.

[10]Herting B,Bietenbeck S,Scholz K,et al.Olfactory dysfunction in Parkinson's disease:its role as a new cardinal sign in early and differential diagnosis][J].Der Nervenarzt,2008,79(2):175.

[11]Correia Guedes L,Ferreira J,Rosa M,et al.Worldwide frequen?cy of G2019S LRRK2 mutation in Parkinson's disease:a system?atic review[J].Parkinsonism Relat Disord,2010,16(4):237-242.[12]Saunders-Pullman R,Stanley K,Wang C,et al.Olfactory dys?function in LRRK2 G2019S mutation carriers[J].Neurology,2011,77(4):319-324.

[13]Del Tredici K,Rub U,de Vos RA,et al.Where does parkinson disease pathology begin in the brain?[J].J Neuropathol Exp Neu?rol,2002,61(5):413-426.

[14]Macknin JB,Higuchi M,Lee VM,et al.Olfactory dysfunction oc?curs in transgenic mice overexpressing human tau protein[J].Brain Res,2004,1000(1-2):174-178.

[15]Lei P,Ayton S,Finkelstein DI,et al.Tau protein:relevance to Parkinson's disease[J].The international journal of biochemistry&cell biology,2010,42(11):1775-1778.

[16]Doty RL.Olfaction in Parkinson's disease and related disorders[J].Neurobiol Dis,2012,46(3):527-552.

[17]Tong ZY,Kingsbury AE,Foster OJ.Up-regulation of tyrosine hy?droxylase mRNA in a sub-population of A10 dopamine neurons in Parkinson's disease[J].Brain Res Mol Brain Res,2000,79(1-2):45-54.

[18]Huisman E,Uylings HB,Hoogland PV.A 100%increase of do?paminergic cells in the olfactory bulb may explain hyposmia in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2004,19(6):687-692.

[19]Bohnen N,Müller M,Kotagal V,et al.Olfactory dysfunction,cen?tral cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson’s disease[J].Brain,2010,133(6):1747-1754.

[20]Moriizumi T,Tsukatani T,Sakashita H,et al.Olfactory distur?bance induced by deafferentation of serotonergic fibers in the ol?factory bulb[J].Neuroscience,1994,61(4):733-738.

[21]Kovacs GG,Kloppel S,Fischer I,et al.Nucleus-specific altera?tion of raphe neurons in human neurodegenerative disorders[J].Neuroreport,2003,14(1):73-76.

[22]Prediger RD,Aguiar Jr AS,Matheus FC,et al.Intranasal admin?istration of neurotoxicants in animals:support for the olfactory vector hypothesis of Parkinson’s disease[J].Neurotoxicity re?search,2012,21(1):90-116.

[23]Levesque S,Surace MJ,McDonald J,et al.Air pollution&the brain:subchronic diesel exhaust exposure causes neuroinflamma?tion and elevates early markers of neurodegenerative disease[J].J Neuroinflammation,2011,8:105.

[24]Ross GW,Petrovitch H,Abbott RD,et al.Association of olfacto?ry dysfunction with risk for future Parkinson's disease[J].Ann Neurol,2008,63(2):167-173.

[25]Ponsen MM,Stoffers D,Booij J,et al.Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease[J].Ann Neurol,2004,56(2):173-181.

[26]Siderowf A,Jennings D,Eberly S,et al.Impaired olfaction and other prodromal features in the Parkinson At-Risk Syndrome study[J].Movement Disorders,2012,27(3):406-412.

[27]McKinnon J,Evidente V,Driver-Dunckley E,et al.Olfaction in the elderly:a cross-sectional analysis comparing Parkinson's dis?ease with controls and other disorders[J].Int J Neurosci,2010,120(1):36-39.

[28]Silveira-Moriyama L,Hughes G,Church A,et al.Hyposmia in progressive supranuclear palsy[J].Mov Disord,2010,25(5):570-577.

[29]Shah M,Muhammed N,Findley LJ,et al.Olfactory tests in the diagnosis of essential tremor[J].Parkinsonism&Related Disor?ders,2008,14(7):563-568.

[30]Suchowersky O,Reich S,Perlmutter J,et al.Practice Parameter:diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease(an evi?dence-based review):report of the Quality Standards Subcommit?tee of the American Academy of Neurology[J].Neurology,2006,66(7):968-975.

[31]Bohnen NI,Studenski SA,Constantine GM,et al.Diagnostic per?formance of clinical motor and non-motor tests of Parkinson dis?ease:a matched case-control study[J].Eur J Neurol,2008,15(7):685-691.

[32]Maremmani C,Rossi G,Tambasco N,et al.The validity and reli?ability of the Italian Olfactory Identification Test(IOIT)in healthy subjects and in Parkinson's disease patients[J].Parkin?sonism Relat Disord,2012,18(6):788-793.