阿司匹林抵抗的現(xiàn)況研究

耿 磊 封啟明*

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診科暨上海市急救創(chuàng)傷中心，上海 200233）

阿司匹林抵抗的現(xiàn)況研究

耿 磊 封啟明*

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診科暨上海市急救創(chuàng)傷中心，上海 200233）

很多心血管疾病患者在進(jìn)行阿司匹林治療時效果不佳，也就是產(chǎn)生所謂“阿司匹林抵抗”。通過生化方法測定，可以將阿司匹林抵抗分為三種不同類型，即藥代動力學(xué)型、藥效學(xué)型、假抵抗型。實驗室檢測通過活體評估血小板功能及來自活體的血小板聚集兩種途徑來評價阿司匹林對血小板的作用。研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生阿司匹林抵抗的因素有很多，而目前的研究方向集中在對單核苷酸多態(tài)性的分析研究。

阿司匹林抵抗；檢測方法；血小板聚集；基因多態(tài)性

1 概 述

并不是所有心血管病患者都能從阿司匹林的抗血小板作用中受益，臨床實踐中有部分患者服用阿司匹林卻仍出現(xiàn)血栓事件，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。在臨床上，AR經(jīng)常被稱為“治療失敗”而不受重視。

2 定 義

根據(jù)“藥物抵抗”的定義：“當(dāng)一種藥物由于生物利用度降低而不能結(jié)合它的藥理學(xué)靶分子，在活體內(nèi)失活或與其他物質(zhì)發(fā)生負(fù)相互作用，或改變了靶分子”[1]。阿司匹林抵抗即為：不能抑制COX-1依賴性TXA2產(chǎn)生及其伴隨產(chǎn)物。然而，目前世界上仍然沒有一致的關(guān)于“阿司匹林抵抗”的定義。臨床上阿司匹林抵抗的定義為，盡管正在服用阿司匹林仍有血栓事件發(fā)生，患病率為5%～45%[2]；實驗室中阿司匹林抵抗的定義為盡管服用阿司匹林，實驗室檢測血小板活動仍然持續(xù)，患病率為5%～60%[3]。有研究[4]表明實驗室定義者傾向于同時有臨床阿司匹林抵抗。

3 阿司匹林抵抗的分型

通過聯(lián)合使用血栓素測定法與枸櫞酸鹽化貧血小板血漿中血小板聚集測定方法，Weber[5]等將實驗室AR分為三種類型。

3.1 I型抵抗(藥代動力學(xué)型)

該型抵抗患者給予小劑量口服阿司匹林（100mg），對膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集或血栓素形成無作用，但增加劑量后能達(dá)到理想的抗血小板聚集效果。對此型抵抗的一種可能解釋為，當(dāng)給予小劑量阿司匹林時，存在顯著的個體內(nèi)與個體間藥代動力學(xué)差異[5]。通常認(rèn)為患者依從性差是此型抵抗的原因，但還需要進(jìn)一步的試驗予以明確其原理。

3.2 II型抵抗（藥效學(xué)型）

該型抵抗患者給予小劑量口服阿司匹林（100mg）不能抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集或血栓素形成，而且增加劑量后依然不能產(chǎn)生理想的效果。II型抵抗的機制至今未明。一種假設(shè)是阿司匹林與血小板環(huán)氧化酶1（COX-1）之間的相互作用可能受到了破壞。另一種可能解釋是血小板COX-2表達(dá)增加，作為一種異構(gòu)體，對阿司匹林不敏感。也有人認(rèn)為COX1基因（Ser529或Arg120）的多態(tài)性是這型抵抗患者的生理基礎(chǔ)，但這種理論仍待證明[6]。

3.3 III型抵抗（假抵抗型）

該型抵抗患者給予低劑量口服阿司匹林（100mg）抑制血栓素的形成，但體外增加劑量后并不能進(jìn)一步抑制其形成。在這些患者中，阿司匹林可以發(fā)揮其藥效學(xué)效應(yīng)（抑制血小板血栓素生成），但低濃度膠原并不依賴于血栓素放大途徑來誘導(dǎo)血小板聚集。因此此型抵抗用血小板聚集試驗診斷具有一定的局限性。

4 阿司匹林抵抗的檢測方法

實驗室檢測通過活體評估血小板功能及來自活體的血小板聚集兩種途徑來評價阿司匹林對血小板的作用。

評估血小板功能的檢測方法有：尿血栓烷B2的定量檢測、P選擇素和可溶性P選擇素表達(dá)的定量。評估血小板聚集的主要檢測方法有：光學(xué)測血小板聚集試驗（OPA）、電阻抗法測量血小板聚集（IPA）、血小板功能分析儀（PFA）、阿司匹林活動快速檢測（RVAA）和凝血彈性描記圖。除此之外還有凝血彈性描記圖-血小板繪圖系統(tǒng)法、VerifyNow檢測法、Ultegra RPFA-ASA法、血小板平均容積（MPV）檢測法等檢測方法。其中光學(xué)測血小板聚集試驗是傳統(tǒng)的測量血小板聚集的金標(biāo)準(zhǔn)。

5 阿司匹林抵抗的產(chǎn)生機制

阿司匹林抵抗的機制有許多，但并未完全闡明，部分可控，部分仍有待探索。Marek Postu?a[7]等的研究顯示，在服用阿司匹林的冠心病患者中，有大量余存的血小板活動，而依從性差有可能是其中最重要的危險因素之一。Venugopal等[8]發(fā)現(xiàn)高C反應(yīng)蛋白血癥是阿司匹林抵抗的高危因素。另有研究[9]顯示高血糖與高血脂與阿司匹林抵抗有關(guān)。李永霞[18]等的研究支持該結(jié)論。

目前研究較少而意見不一的是AR與基因多態(tài)性的關(guān)系，集中于以下幾方面：①血栓素激活途徑中COX-1的基因多態(tài)性，包括A842G，C50T，C22T，G128A，C644A，C714A等；②GPIIb/IIIa激活途徑中編碼血小板膜GPIIa的血小板抗原1/血小板抗原2（PLAl/ PLA2）多態(tài)性；③膠原激活途徑中編碼血小板膜GPIa/GPⅡa的807C/T和873G/A多態(tài)性；④5-二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y1的基因（G893A、A1622G）多態(tài)性。Z-H XU[10]等發(fā)現(xiàn)COX-2基因G765C的多態(tài)性與AR可能有關(guān)。而葉沛等發(fā)現(xiàn)P2RY1基因第893位點，存在G取代A的變異。這種變異會導(dǎo)致AR發(fā)生率明顯增加。Marcin Rozalski[11]等則認(rèn)為C807T多態(tài)性與血小板活性有關(guān)。Macchi[12]等的研究卻不支持該結(jié)論。

除了以上所述因素，有些研究[13]也認(rèn)為年齡、體質(zhì)量以及服用質(zhì)子泵抑制劑也會降低低劑量阿司匹林的生物利用度。而是否服用鈣離子拮抗劑也與患者對阿司匹林反應(yīng)有關(guān)，Tomoyuki[14]等的研究發(fā)現(xiàn)用鈣離子拮抗劑的患者發(fā)生AR的概率要顯著高于非使用者。

6 展 望

阿司匹林抵抗現(xiàn)象使部分患者無法有效地防治心血管事件。由于阿司匹林是通過作用于COX-1而產(chǎn)生作用，目前對該基因多態(tài)性受到較多的關(guān)注。至今為止，主要通過基因測序的方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過20種COX-1的遺傳變異存在，分別為22C＞T，50C＞T，158G＞A，554A＞C，688G＞A，709C＞A，1022A＞G，1441G＞A， 123G＞A，204C＞T，639C＞A，1497G＞A，1512T＞C[15-16]。關(guān)于GPII b/IIIa的基因多態(tài)性也較多，主要有GPⅡbMax-/Max+（G2603A，V837M），HPA3a/3b（T2622G，Ile843Ser），GPll bGl063A（Glu324I）。而對P2Yl和P2Y12的基因多態(tài)性與AR相關(guān)性的研究也比較清楚。目前對血小板膜GPIa/GPⅡa的基因多態(tài)性研究較少，需要進(jìn)一步加強研究。防治AR應(yīng)實施個體化治療，加強服藥依從性，去除吸煙、糖尿病、高血脂、炎癥等危險因素。同時有研究表明，多種抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用比單藥治療更能有效地減少血栓形成事件的發(fā)生。Eikelboom[17]等認(rèn)為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的臨床療效在抗血小板藥物治療中是最好的。

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Status Study of Aspirin Resistance

GENG Lei, FENG Qi-ming*
（Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Department of Emergency, The Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Emergency Trauma Center in Shanghai, Shanghai 200233, China)

Many patients with cardiovascular disease still would happen cardiovascular disease during treatment with aspirin, which is called "aspirin resistance". By biochemical methods, we divided aspirin resistance into three different types, which are pharmacokinetics, pharmacodynamics, false resistance type. In laboratory,we evaluate the role of aspirin on platelet in two ways,test assessment of platelet function in vivo and platelet aggregation . Researchs found that there are many factors relative with the occurence of aspirin resistance, and the research direction of the current research focuse on the analysis of single nucleotide polymorphisms.

Aspirin resistance; Detection method; Platelet aggregation; Gene polymorphism

R971.1

A

1671-8194（2013）34-0065-02

*通訊作者：E-mail：drfengqiming@sina.com.