中醫(yī)藥治療胃癌前病變的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

謝晶日，孫芳，梁國英

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

全球惡性腫瘤的死亡率非常高，其中胃癌的發(fā)病率和死亡率占第2位［1］，但是，胃癌在我國的發(fā)病率和死亡率均排名第一。1978年世界衛(wèi)生組織胃癌專家會(huì)議上指出，胃癌前期包括癌前期狀態(tài)和癌前期病變。癌前期狀態(tài)(precancerous conditions)指一些發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性明顯增加的臨床情況或疾病;癌前期病變(precancerous leisions of gastric cancer，PLGC)指一類容易發(fā)生癌變的病理組織學(xué)改變，癌前病變即腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)和異型增生(Dysplasia，DYS)［2］。目前，國內(nèi)外多數(shù)贊成慢性胃炎→胃粘膜萎縮→腸化→異型增生→胃癌的發(fā)展模式［3］。國內(nèi)外尚未有治療胃癌的有效方法，因此，及早防治癌前疾病或癌前病變成為降低胃癌發(fā)生率和死亡率較為行之有效的方法。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥有保護(hù)胃粘膜，抑殺幽門螺旋桿菌，調(diào)節(jié)免疫的作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡基因的表達(dá)及對癌基因和抑癌基因的影響，抑制端粒酶活性等作用，現(xiàn)整理如下。

1 胃癌前病變的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)

世界上第一次把CAG的中醫(yī)病名擬為“胃痞”是在“全國第5 屆胃病學(xué)術(shù)交流會(huì)”中提出來的，而PLGC一般即指CAG伴IM和Dys，大量的臨床經(jīng)驗(yàn)表明:PLGC通常表現(xiàn)為胃脘部飽脹，痞悶，隱痛不適，納差，脹滿，噯氣，反胃等，這在中醫(yī)學(xué)中屬于“痞滿”、“胃脘痛”、“嘈雜”、“吐酸”等證范疇。

2 胃癌前病變的實(shí)驗(yàn)研究

2．1 保護(hù)胃黏膜

胃粘膜表面的上皮細(xì)胞的完整關(guān)系到胃壁屏障的結(jié)構(gòu)和功能是否正常。謝晶日等［4］采用胃靈沖劑(由黃芪、石斛、北沙參、白術(shù)等組成)治療研究發(fā)現(xiàn)，胃靈沖劑可使PLGC大鼠的生長抑素細(xì)胞(D)的分泌增多，促進(jìn)胃竇黏膜的促胃液素細(xì)胞(G細(xì)胞)、生長抑素細(xì)胞(D)的分泌功能的恢復(fù)從而保護(hù)胃粘膜。胡鴻毅等［3］發(fā)現(xiàn)，胃祺飲(黨參、黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)等)對模擬膽汁返流、免疫反應(yīng)誘導(dǎo)的PLGC大鼠有預(yù)防癌變的作用，自擬胃祺飲(治療組)與葉酸對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃祺飲組能夠提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽氧化酶的水平，并降低表皮生長因子及其受體的水平而且減少細(xì)胞髓過氧化脂質(zhì)的分泌，并抑制NO的過度上升，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，胃祺飲能保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，并且能夠降低病變組織的細(xì)胞增殖，還能阻斷有害物質(zhì)對胃黏膜的損傷，同時(shí)保護(hù)胃粘膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性，從而達(dá)到保護(hù)胃粘膜的作用。田壘等［5］發(fā)現(xiàn)，健脾化瘀方(黨參、白術(shù)、郁金、茯苓等)能夠很好的修復(fù)損傷的胃黏膜組織，并阻止PLGC向胃癌轉(zhuǎn)化，降低胃癌前變及胃癌的發(fā)生率。李曉斌等［6］發(fā)現(xiàn)，中藥消萎靈可提高PLGC大鼠胃粘膜血流量(GMBF)和降低其異常增高的血漿胃動(dòng)素(MTL)水平，改善組織病理，通過改善胃粘膜循環(huán)灌注以增加胃粘膜血流量，增強(qiáng)和保護(hù)胃粘膜的屏障功能。呂志剛等［7］研究發(fā)現(xiàn)，胃安泰膠囊(太子參、白術(shù)、三七參、莪術(shù)、枳實(shí)等)起到保護(hù)胃黏膜，預(yù)防PLGC的作用，其機(jī)理可能是增加胃黏膜局部的血流量，改善細(xì)胞的營養(yǎng)水平，促進(jìn)并且恢復(fù)病變細(xì)胞的正常狀態(tài)。

2．2 抑殺幽門螺旋桿菌

目前的研究認(rèn)為，Hp持續(xù)感染有很多的負(fù)面作用，比如可改變胃黏膜細(xì)胞的正常代謝，使細(xì)胞不斷的增殖最終導(dǎo)致胃癌變，Hp感染在致病過程中可能起協(xié)同或加速的作用［8－10］。實(shí)驗(yàn)研究證明，中醫(yī)藥對Hp有明顯的抑制作用。通過大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，不僅單味中藥，例如黃連、黃柏、丹參、黃芩、烏梅等［11］，而且很多中藥復(fù)方對Hp也有明顯的抑殺作用。張旭晨等［12］發(fā)現(xiàn)，消痞靈沖劑(黨參、百合、莪術(shù)、白花蛇舌草、香櫞皮、三七粉等)對實(shí)驗(yàn)性的PLGC大鼠Hp有明顯抑殺作用，其阻斷大鼠PLGC的進(jìn)一步發(fā)展可能與此有關(guān)。王芳等［13］研究發(fā)現(xiàn)，四黃調(diào)胃湯(黃芪、黃連、厚樸等)可以阻斷Hp對胃黏膜上皮細(xì)胞的黏附過程，有效地根除Hp。陳濤等［14］研究發(fā)現(xiàn)，丹桂香顆粒(炙黃芪、吳茱萸、丹參、肉桂等)有較強(qiáng)的抑殺 Hp作用。

2．3 調(diào)節(jié)免疫的作用

細(xì)胞免疫是機(jī)體進(jìn)行抗腫瘤免疫的主要機(jī)制。嚴(yán)茂祥等［15］研究發(fā)現(xiàn)，胃爾康沖劑(黨參、白術(shù)、茯苓、淮山藥、熟地黃、山茱萸等)明顯抑制小鼠外周血白細(xì)胞的減少和減輕環(huán)磷酰胺引起的鼠胸腺、脾臟的萎縮，并且提高PLGC小鼠NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。研究表明，胃爾康能明顯的增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能并且有效的防治PLGC的進(jìn)展。陳大權(quán)等［16］研究發(fā)現(xiàn)，胃神口服液(三棱、莪術(shù)、白花蛇舌草、山慈菇、九香蟲等)能增加NK細(xì)胞的活性并且能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞、T81 細(xì)胞等釋放出IL－2，從而達(dá)到提高機(jī)體的抗腫瘤免疫作用。攀紀(jì)民等［17］研究發(fā)現(xiàn)，胃萎靈(烏梅、干姜、細(xì)辛、桂枝等烏梅丸化裁)可以在環(huán)磷酰胺誘發(fā)小鼠骨髓多染紅細(xì)胞微核形成的實(shí)驗(yàn)中能夠明顯降低微核的形成，可提高小鼠肝臟谷胱甘肽的含量，并且提高谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶活性。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，胃萎靈可抑制促癌物巴豆油誘發(fā)的小鼠表皮組織鳥氨酸脫羧酶的活性及阻止肝線粒體脂質(zhì)的過氧化，從而使線粒體SOD活性增高，能清除機(jī)體內(nèi)自由基，表明胃萎靈具有一定的抗突變作用，從而對機(jī)體起到了防御保護(hù)作用。

2．4 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡基因的表達(dá)及對癌基因和抑癌基因的影響

細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程。抑癌基因有抑制細(xì)胞增殖和腫瘤產(chǎn)生的作用。癌基因是指其編碼的產(chǎn)物與細(xì)胞腫瘤轉(zhuǎn)化有關(guān)的基因。抑癌基因和癌基因不僅調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡，也調(diào)控著腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移［18］。施波等［19］研究發(fā)現(xiàn)，芪龍方(由黃芪、龍葵、黨參、丹參等)可抑制大鼠 p53、c－myc、H－ras等基因的表達(dá)，胃癌發(fā)生率也隨之降低。表明胃癌的發(fā)生率與p53、c－myc、H－ras等基因的下降呈正比關(guān)系。崔儒濤等［20］發(fā)現(xiàn)，樂胃煎(黨參、蒲公英、莪術(shù)等)能減低PLGC大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞的DNA含量，亦可明顯降低多倍體的比率，此方不僅可抑制PLGC大鼠胃黏膜Bcl－2 蛋白的表達(dá)，還可以促進(jìn)Fas蛋白的表達(dá)，說明樂胃煎可抑制細(xì)胞異常增殖和促進(jìn)正常的細(xì)胞凋亡。胡運(yùn)蓮［21］等使用免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)，加味左金丸(黃連、三七、吳茱萸等)能抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)在此方不僅可以對抗PCNA、Bcl－2的激活還可抑制PCNA、Bcl－2 蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮治療PLGC大鼠的作用。趙霞等［22］利用致癌化學(xué)物MNNG配合饑飽失常等建立CAG大鼠模型，研究探討胃痞消(太子參、黃芪、白術(shù)、白花蛇舌草等)防治PLGC的作用機(jī)制與下調(diào)異常的黏膜細(xì)胞增殖有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，此方可抑制胃黏膜上皮細(xì)胞的增殖調(diào)控蛋白(CyclinE)的表達(dá)。呂志剛等［7］研究表明，胃安泰膠囊(太子參、三七、枳實(shí)等)可減少PLGC大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞的嗜銀蛋白(AgNORs)的數(shù)量。表明該方能一定程度地抑制細(xì)胞的異常分化和增殖，其作用機(jī)制可能是此方降低了癌前細(xì)胞的DNA相對含量，而且抑制了癌前細(xì)胞的增殖活性。進(jìn)而起到調(diào)控細(xì)胞凋亡與增殖平衡的作用，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)或治療PLGC的作用。

2．5 抑制端粒酶活性

端粒酶的活性在正常組織中幾乎不表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)量較大，端粒酶的活性被激活可致細(xì)胞的無限增殖，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［23］。謝晶日等［4］研究發(fā)現(xiàn)，胃靈沖劑(黃芪、石斛、北沙參、白術(shù))可抑制PLGC大鼠胃組織中端粒酶活性，降低其濃度，從而逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的發(fā)展。江海濤等［24］研究發(fā)現(xiàn)，胃轉(zhuǎn)安方(黃芪、莪術(shù)、半枝蓮等)抑制了PLGC大鼠的端粒酶活性，從而限制細(xì)胞無限增殖進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生。胡運(yùn)蓮等［25］實(shí)驗(yàn)研究表明，加味左金丸(由黃連、吳茱萸、三七等)既可抑制端粒酶的活性又可抑制細(xì)胞的增殖，起到了逆轉(zhuǎn)和治療胃癌前病變的作用。

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