載脂蛋白A1基因多態(tài)性的研究進展

胡鵬 方哲平

●綜 述

載脂蛋白A1基因多態(tài)性的研究進展

胡鵬 方哲平

載脂蛋白A1（Apo A1）是HDL的重要組成部分，參與激活軟磷脂膽固醇酰基轉移酶、識別HDL受體，參與膽固醇的逆向轉運，是脂質代謝的重要調(diào)節(jié)者。其對脂質分子有高親和力，因而具有抗動脈粥樣硬化、抗內(nèi)毒素血癥、抗炎和抗氧化作用。其能與ATP結合轉運體A1結合，使游離的膽固醇從表皮組織或血管內(nèi)皮的巨噬細胞中流出[1]；能與脂多糖結合蛋白-脂多糖（LBPLPS）復合物結合，抑制炎癥反應[2]。Apo A1在臨床上顯示了重要的作用，因此，國內(nèi)外針對Apo A1基因的研究較多，在多態(tài)性方面的研究主要集中在包括肥胖及冠心病、2型糖尿病、阿爾茨海默病（AD）、膽囊結石在內(nèi)的多種疾病上的研究，現(xiàn)將Apo A1基因的多態(tài)性研究進展綜述如下。

1 Apo A1基因概述

Apo A1基因位于第11號染色體的長臂上，它與Apo CⅢ、Apo AⅣ、Apo AⅤ基因相鄰，共同組成Apo A1-CⅢ-AⅣ-AⅤ基因簇，包含3個內(nèi)含子和4個外顯子，長3 144bp。Apo A1基因影響著相應蛋白的表達，從而影響血脂的代謝。在1988年前后，人們已發(fā)現(xiàn)該基因有多個多態(tài)性位點[3]。

對于Apo A1的多態(tài)性研究，主要有以下幾個位點：（1）Apo A1基因啟動子區(qū)上游75bp位置的G＞A多態(tài)性（G-75A），該位點未發(fā)生突變時，有Msp玉酶切位點，發(fā)生突變時，該酶切位點消失，因此，研究該位點的單核苷酸多態(tài)性（SNP）可以用內(nèi)切酶Msp玉的限制性片段長度多態(tài)性方法（RFLP）。（2）Apo A1基因第1內(nèi)含子的第83bp位點的C＞T或G＞A多態(tài)性，該位點發(fā)生突變時，也會失去原來已有的Msp玉酶切位點。（3）Apo A1基因還存在Pst玉酶切位點多態(tài)性。（4）Sac玉酶切位點多態(tài)性，該位點位于Apo A1基因3′非編碼區(qū)，存在CG＞GC突變；（5）Apo A1基因啟動子區(qū)上游27bp處A＞C多態(tài)性，另外還有T655C，T1001C多態(tài)性等。

2 Apo A1基因多態(tài)性與冠心病的相關性研究

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導致的冠狀動脈狹窄，包括穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死。冠心病的發(fā)生和發(fā)展主要是遺傳危險因素和環(huán)境危險因素綜合作用的結果[4-6]。如高血壓、糖尿病、吸煙等都是冠心病的危險因子。目前針對冠心病的Apo A1基因多態(tài)性研究較多。

2.1 Apo A1基因-75bp及+83bp位點多態(tài)性與冠心病的相關性研究 Apo A1基因啟動子上游75bp處多態(tài)性為G＞A，第1內(nèi)含子83bp處多態(tài)性為C＞T或G＞A，對于健康人這兩個位點的基因型頻率和等位基因頻率，世界上不同人群之間具有統(tǒng)計學差異，其中G-75A位點突變后的等位基因A頻率“M1-”（“-”代表失去Msp玉酶切位點）在臺灣地區(qū)人群中較高，為0.32[7]；而在尼日利亞的黑種人中，該位點的等位基因A頻率為0.101[8]。C+83T或G+83A位點等位基因頻率在全球不同地區(qū)，也不盡相同，該位點突變后的等位基因頻率“M2-”在尼日利亞黑種人中較高，為0.402[8]，而在新加坡人中，該等位基因頻率為0.02[9]；AL-Yahyaee[10]等選擇了阿曼90例男性和60例女性作為阿曼人群代表，對阿曼人群與世界不同國家和地區(qū)人群這兩個位點等位基因頻率進行比較發(fā)現(xiàn)，阿曼人群與南歐、澳大利亞印度人群等位基因頻率差異無統(tǒng)計學意義，而與北歐、中國、日本、馬來西亞等地區(qū)差異有統(tǒng)計學意義?？梢?，Apo A1基因-75bp及+83bp位點多態(tài)性存在廣泛的地區(qū)間差異，因而針對上述兩個多態(tài)性位點的研究在全球不同的地區(qū)均有廣泛的研究，且結論不盡相同。

Reguero[11]選取了176例男性早期冠心病患者及200例男性對照，采用Msp玉內(nèi)切酶做RFLP，研究G-75A，C+83T或G+83A位點的多態(tài)性與早期冠心病及血清總膽固醇、HDL、Apo A1水平之間的關系，發(fā)現(xiàn)冠心病人群與對照組在G-75A位點等位基因頻率有統(tǒng)計學差異，冠心病組等位基因“M1-”頻率高于對照組；對于+83位點，冠心病組與對照組等位基因頻率差異無統(tǒng)計學意義。但是，攜帶“M2-”等位基因的冠心病患者較非攜帶者血漿總膽固醇及HDL水平低；此外，該研究發(fā)現(xiàn)在男性冠心病患者中，年齡＜50歲者且診斷為非穩(wěn)定性心絞痛者，-75bp處等位基因“M1-”的頻率更高。ZOU等[12]對-75bp處和+83bp處的多態(tài)性與血漿脂質水平及冠心病的相關性的研究中，選擇了中國92例冠心病患者和45例正常對照者，采用酶切法，發(fā)現(xiàn)這兩個位點的“M1-，M2-”等位基因頻率與冠心病發(fā)病的風險及血漿脂質水平和Apo A1水平相關，實驗組“M1-，M2-”等位基因頻率顯著高于對照組；“M1-，M2-”等位基因攜帶者，血漿脂質水平及Apo A1水平明顯高于非攜帶者。Dawar等[13]參與的一項美國和印度合作的研究中，選擇了50例心肌梗死病例和50例對照者，對Apo A1基因-75bp及+83bp位點多態(tài)性進行相關性研究，發(fā)現(xiàn)實驗組患者Apo A1水平明顯高于對照組，在-75bp處，實驗組G等位基因頻率明顯高于對照組，在+83bp處，T等位基因在實驗組中更高。Block等[14]研究了復發(fā)性心肌梗死與-75G＞A多態(tài)性的相關性，該研究選擇了美國129例黑種人和705例白種人心肌梗死復發(fā)者作為實驗組，發(fā)現(xiàn)其中有30例白種人患者和21%的黑種人患者存在-75G＞A的SNP，就整個人群或者單獨白種人而言，該位點SNP與復發(fā)性心肌梗死無相關性，但是單獨就黑種人患者而言，該SNP與復發(fā)性心肌梗死有相關性；美國地區(qū)黑種人復發(fā)性心肌梗死者A等位基因頻率顯著高于對照組?？梢夾po A1基因的多態(tài)性不僅在不同國家和地區(qū)之間有差異，在同一地區(qū)不同種族人群之間也存在差異。Pulkkinen等[15]對非糖尿病合并冠心病者、2型糖尿合并冠心病者及正常人之間的Apo A1基因+83bp處的Msp玉酶切位點多態(tài)性進行了研究，該研究選擇了308例非糖尿病的冠心病患者，251例合并2型糖尿病的冠心病患者和82例正常對照者，研究結果發(fā)現(xiàn)對于非吸煙非糖尿病且患有冠心病者，基因型為M2+-者的血漿HDL水平及Apo A1水平顯著高于基因型為M2++者；然而對于2型糖尿病合并冠心病者，未發(fā)現(xiàn)有這種相關性。此外，對于Apo A1基因多態(tài)性的研究也不僅僅局限于單個基因的研究，冠心病的發(fā)生是多方面因素共同參與的，Rai等[16]研究了冠心病與Apo A1和Apo E基因多態(tài)性的相關性，分別選取了140例冠心病患者和100例對照組，實驗組的ApoE的E4等位基因及Apo A1基因的A和T等位基因頻率顯著高于正常對照組，冠心病組的血清ApoE水平和Apo A1水平顯著低于對照組；ApoE的2/4基因型合并Apo A1的GA或CT基因型表現(xiàn)出最高的冠心病風險，而ApoE的E3型合并Apo A1的CC型，其冠心病風險最小。

Apo A1基因-75bp及+83bp位點是Apo A1基因與冠心病相關性研究最多的位點，大部分研究結果顯示，M1-及M2-基因型能增加冠心病的患病風險，但是在不同的人群中，這種相關性有差異。

2.2 Apo A1基因其他位點多態(tài)性與冠心病的相關性研究 Apo A1基因與冠心病相關的其他位點多態(tài)性研究較少，李曉東等[17]對Apo A1基因Pst玉位點RFLP多態(tài)性與冠心病進行相關性研究，選擇了47例冠心病患者和120例健康對照者，當該位點發(fā)生突變時，不能被內(nèi)切酶Pst玉酶切，此時基因型為“P-”，結果顯示冠心病組等位基因“P-”頻率明顯小于對照組，說明Apo A1基因Pst玉酶切位點“P-”等位基因是冠心病的保護因素。

3 Apo A1基因多態(tài)性與AD的相關性研究

AD是老年人發(fā)生癡呆的主要表現(xiàn)[18]，相關資料統(tǒng)計表明，65歲以上的老年人發(fā)生AD的比例約為10%，而85歲以上的老人發(fā)生率達一半以上，隨著人類壽命的逐漸提高，AD患者也日益增多。部分研究資料顯示血漿LDL水平增加是AD的危險因子[19]，中年人血漿總膽固醇含量的增加是導致AD好發(fā)的因素之一[20]。因此，研究載脂蛋白基因與AD的關系具有一定的可行性。

Vollbach等[21]對Apo A1基因-75bp及+83bp位點多態(tài)性與AD的相關性研究，選擇了來自德國和英國的427例AD患者和500例正常健康對照者，結果發(fā)現(xiàn)Apo A1基因-75bpG/A多態(tài)性與AD具有相關性，等位基因A攜帶者患AD風險高于非攜帶者，更進一步的研究發(fā)現(xiàn)該位點AA純合子攜帶者平均發(fā)病年齡比至少攜帶1個G等位基因的患者早8年，說明A等位基因不僅增加AD患病風險，亦是提前發(fā)病的危險因素；同時，該研究對Apo A1基因+83bp位點或+84bp位點的C＞T或者G＞A多態(tài)性的研究表明，該位點的多態(tài)性與AD無相關性。但是Helbekque等[22]選擇了236例正常對照者和57例AD患者，通過MMSE評價方法評價了每個研究對象的認知功能，同時對兩組研究對象的Apo A1基因-75bp的多態(tài)性位點進行測序并統(tǒng)計，比較結果顯示，該位點G＞A多態(tài)性與AD無相關性，A等位基因不增加AD患病的風險；該研究同時比較了該位點多態(tài)性與研究對象認知功能的相關性，發(fā)現(xiàn)A等位基因攜帶者的認知功能較非攜帶者明顯下降。Koutsis等[23]選取了雅典138例多發(fā)性硬化患者及43例正常對照者，對Apo A1基因-75bp及+83bp位點多態(tài)性與多發(fā)性硬化的相關性進行研究，發(fā)現(xiàn)該兩處位點的多態(tài)性與多發(fā)性硬化的認知功能障礙存在相關性，尤其是在表達障礙和識別障礙方面。Smach等[24]的研究結果顯示Apo A1基因（-75G/A）多態(tài)性與AD無相關性，但是與血漿HDL水平存在相關性。

根據(jù)目前的研究資料提示，Apo A1基因-75bp及+83bp位點多態(tài)性與AD的相關性還沒有定論，部分研究顯示具有相關性，部分研究提示未發(fā)現(xiàn)相關性，可能該位點的多態(tài)性在全世界范圍內(nèi)存在差異，因此需要進一步的大范圍、多樣本、多中心的研究。

4 Apo A1基因多態(tài)性與血脂水平的相關性研究

血脂升高是眾多疾病的危險因子，如冠心病、AD、結石等。Apo A1水平在血脂代謝過程中有著重要的作用，而編碼Apo A1蛋白的Apo A1基因則顯得尤為重要[25-26]。上述提到的Apo A1基因各位點的多態(tài)性與各種疾病的相關性研究中，幾乎都包含有其多態(tài)性與血漿HDL水平的相關性，部分研究結果顯示兩者之間有相關性，部分研究則得出相反的結論。Ordovas等[27]對755例男性和822例女性的研究發(fā)現(xiàn)，A等位基因協(xié)同多不飽和脂肪酸（PUFA）高攝入量與高HDL水平存在相關性；而G/G基因型協(xié)同PUFA低量攝入與低HDL水平相關，研究表明，在女性人群中，飲食因素在-75A等位基因對HDL水平的影響中發(fā)揮作用。此外，不同地區(qū)的人群血漿脂質水平與ApoA1基因多態(tài)性之間的相關性也不同。Li等人[28]對474例中國廣西壯族人群和564例中國漢族人群進行ApoA1基因-75bp位點的基因型和研究對象的脂質水平進行比較，發(fā)現(xiàn)在漢族人群中，該位點的G/A等位基因頻率與性別相關，與血漿TG水平相關，也與ApoA1水平相關；在壯族人群，GG型比AA型或GA型有更高的血漿LDL-C和Apo A1水平，AA型比GA型血漿TG水平低；而漢族人群GG型比GA型或AA型TG水平低。Henkhaus等[29]在觀察到美國的印度裔人群的冠心病發(fā)病率較其他國家移民發(fā)生率高后，研究了94例印度移民的基因型，通過測序法發(fā)現(xiàn)ApoA1基因存在多個多態(tài)性位點，其中T655C位點和T1001C位點多態(tài)性與歐洲白種人移民之間存在差異，且多數(shù)SNP基因連鎖不平衡，提示印度移民表現(xiàn)出ApoA1基因變異，這可能導致印度移民的低血漿HDL水平和高冠心病發(fā)生率。

5 Apo A1基因多態(tài)性與其他疾病的相關性研究

對Apo A1多態(tài)性的研究還涉及到膽石癥、肥胖、高血壓等。姚有貴等[30-31]對四川161例膽囊膽固醇結石患者和94例正常對照者進行了ApoA1基因Msp玉位點多態(tài)性的研究，結果發(fā)現(xiàn)該位點多態(tài)性可能與男性膽囊膽固醇結石有關，而與女性膽囊膽固醇結石無相關性；同時也對ApoA1基因Pst玉位點的多態(tài)性進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)該位點多態(tài)性和女性膽囊膽固醇結石相關，而與男性膽囊膽固醇結石無相關性。此研究提示ApoA1基因的多態(tài)性在不同人群中有不同的表現(xiàn)。

也有人對Apo A1基因多態(tài)性與肥胖和高血壓的相關性進行研究，Chen等[32]研究了巴西334例Apo A1基因-75G/A和+83C/T位點的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)兩個位點的多態(tài)性均與高血壓和肥胖相關，其中-75G等位基因頻率與高血壓發(fā)生相關；+83C等位基因頻率與肥胖發(fā)生相關，同時也與心血管疾病患者的高血壓發(fā)生相關；+83T等位基因攜帶者有較低的血液糖化血紅蛋白含量；此外，+83+84位點的AT基因型攜帶者有較低的高血壓發(fā)生率，GT基因型者比GC基因型發(fā)生肥胖的風險低。

6 Apo A1基因多態(tài)性功能的研究

6.1 ApoA1基因多態(tài)性與基因轉錄效率的相關性研究ApoA1基因多態(tài)性與轉錄效率的關系研究主要集中在較早時期，Sorci-Thomas[33]通過動物實驗、基因克隆及轉染細胞后表達檢測發(fā)現(xiàn)Apo A1基因-189bp，-144bp，-48bp位點的多態(tài)性與核轉錄因子的親和力具有相關性，即與該基因的轉錄效率相關。Danek等[34]對ApoA1基因的-78A/G多態(tài)性的研究結果顯示，該位點的多態(tài)性與ApoA1的轉錄效率無直接的相關性。

6.2 基于Apo A1基因多態(tài)性的基因克隆和表達的研究 由于Apo A1基因的改變導致血漿Apo A1水平的變化從而引起各種病理表現(xiàn)，因而有學者經(jīng)過基因重組的方法將該基因片段連接至載體，轉染細胞后檢測相關因子的表達情況，從而可以更深入地了解該基因多態(tài)性的意義。程愛娟等[35]通過PCR擴增出Apo A1基因包含-75G/A位點和+83C/T位點的片段，挑選出GG/TT、AA/CC、G/CC基因型，將其片段連接至載體，然后轉染重組載體至HepG2細胞，觀察不同基因型對Apo A1基因表達的影響，結果顯示-75G＞A和+83C＞T的置換對Apo A1轉錄活性起抑制作用，提示這可能與-75A和+83T等位基因攜帶者血漿HDL水平下降有關。

綜上所述，Apo A1基因通過調(diào)節(jié)血漿Apo A1水平，從而影響脂質代謝生理途徑。Apo A1基因多態(tài)性主要為-75G/A、+83C/T或G/A以及各個位點的RFLP多態(tài)性；與各位點的多態(tài)性相關的表現(xiàn)研究主要有血漿HDL水平、Apo A1水平、高血壓、肥胖、冠心病、AD、膽石癥等，但是結果不盡一致，主要可能是由于各地區(qū)、各人群Apo A1基因的多態(tài)性存在差異。Apo A1基因的多態(tài)性研究已經(jīng)取得了豐碩的成果，但由于各地區(qū)各人群所表現(xiàn)結果的不確定性，還需要進一步的大樣本量、大范圍、多中心研究。

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2013-03-11）

（本文編輯：馬雯娜）

317000 臨海，臺州醫(yī)院肝膽外科

方哲平，E-mail：fangzp@tzhospital.com