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    阿爾茨海默病源性輕度認知功能損害生物學標志物研究進展

    2013-01-22 13:36:06陳英道綜述石勝良審校
    中風與神經(jīng)疾病雜志 2013年9期
    關鍵詞:海馬進展研究

    陳英道綜述, 石勝良審校

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種與老化密切相關的、以認知功能障礙為主要臨床特征的神經(jīng)退行性疾病,其典型病理特征是老年斑(senile plaques SPs)、神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangles NFTs)和廣泛的神經(jīng)元缺失等。AD的發(fā)病率高,病程長,已成為嚴重危害老年人身心健康的主要疾病,給社會、家庭帶來沉重的負擔。2011年,美國國立老齡研究院一阿爾茨海默病協(xié)會工作組(National Institute On Aging-A1zheimer;s Disease Association Workgroup)推薦了新的AD診斷指南,該指南將AD分為3個階段:(1)無癥狀性臨床前階段[1];(2)輕度認知功能損害(Mild Cognitive Impairment,MCI)階段[2];(3)癡呆階段[2]。新診斷指南將AD的第二階段稱為AD源性MCI,是指AD癡呆前的有癥狀階段,患者有認知障礙而又非癡呆,腦組織中已經(jīng)發(fā)生了AD標志性的病理變化。目前研究發(fā)現(xiàn):AD源性MCI是與老年癡呆密切相關的輕微認知功能損害狀態(tài),平均每年有10% ~15%的MCI發(fā)展為癡呆,對MCI患者隨訪中發(fā)現(xiàn)部分患者可進展為AD,對這些人群進行早期診斷和干預可能有效遏制或減緩其進展為 AD[3,4]。新診斷指南中對AD源性MCI的診斷標準主要有兩部分:MCI臨床核心診斷標準和聯(lián)合應用AD生物學標志物的研究標準,生物學標志物包括:(1)Aβ沉積的生物學標志物;(2)神經(jīng)元損傷的生物學標志物;(3)其他相關的生物化學改變,大部分AD源性MCI患者臨床核心癥狀往往不被察覺,而生物標志物比較客觀,其標本獲取簡便,與AD病理過程聯(lián)系較緊密,尋找和研發(fā)敏感、特異的生物學標志物具有十分重要的作用。本文就具有診斷AD源性MCI潛能的,能夠反映AD病理學特點的生物學標志物研究進展進行綜述。

    1 β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積的生物標志物

    1.1 腦脊液(CSF)中的Aβ42 Aβ是由淀粉樣前體蛋白(Amyloid Precusor Protein,APP)經(jīng)存在于腦膜血管或周圍血小板內(nèi)的β、γ分泌酶裂解而成,是AD患者SPs的主要成分。Aβ是由39~43個氨基酸組成、具有13片層結構的多肽,其有兩種主要的 C端變異體,即含40(Aβ40)和 42(Aβ42)個氨基酸的多肽。AD患者 SPs中以 Aβ42居多,Aβ42最先沉積于腦中且毒性大,由于其在腦組織內(nèi)的沉積過多,使得CSF和血清中含量明顯減少。Aβ疏水性強,易聚集形成不溶性纖維絲沉積,聚集的Aβ可誘導腦神經(jīng)細胞產(chǎn)生氧自由基和活性氧,觸發(fā)氧化應激反應,并作用于鈣通道促進鈣內(nèi)流,誘導細胞凋亡,這些變化可影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng),誘導Tau蛋白過度磷酸化,激活炎癥和膠質(zhì)細胞以及通過抑制長時程增強效應導致突觸傳遞障礙機制引發(fā)AD。

    1992年首次報道檢測CSF中的Aβ水平可用以診斷AD,被認為是AD研究中的重要進展之一,CSF中的Aβ的檢測價值已被廣泛證實,其診斷AD的準確率可達80%~90%[5]。很多研究顯示,與健康正常人相比,早期AD和進展型 MCI患者 CSF 中 Aβ42 均明顯降低[6]。Diniz等[7]的一篇系統(tǒng)評價中納入了16個研究,研究了由MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的患者的CSF中Aβ42水平,結果發(fā)現(xiàn)與對照組相比,CSF中 Aβ42 水平[SMD=-1.57,95%CI:-2.30 ~ -0.84,P <0.01]降低,有助于預測MCI向癡呆的轉(zhuǎn)化。對100例MCI患者CSF中Aβ42研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)Aβ42異常的患者經(jīng)過13~24m的隨訪均進展為AD[8]。另一項最新研究發(fā)現(xiàn),Aβ42水平在MCI轉(zhuǎn)化為AD的前5~10年已出現(xiàn)明顯下降,90%初始CSF中Aβ42水平降低的MCI患者將在9~10年內(nèi)轉(zhuǎn)化為 AD[9]。Rie-menschneider等[10]的研究提示,進展為癡呆或呈進行性發(fā)展的MCI患者,其CSF中Aβ42水平比穩(wěn)定型MCI低。這些研究結果具有互補效應,表明Aβ是各種原因誘發(fā)AD的共同通路,是AD形成和發(fā)展的關鍵因素,CSF中Aβ42水平的變化與MCI的進展、與AD的病程變化密切相關。

    1.2 β淀粉樣蛋白(Aβ)PET成像 正電子發(fā)射斷層掃描儀(Positron Emissiom Tomography,PET)是目前常用于AD診斷研究的影像學工具,根據(jù)其示蹤劑不同可反映不同腦結構或功能的改變。由于Aβ在大腦集聚是AD重要的病理征象,近年開發(fā)了能選擇性地與腦內(nèi)淀粉樣蛋白結合的PET放射性示蹤劑44C-labeled Pittsburgh Compound B(PIB)、18F-labeled Styrylpyridine、AV-45(Florbetapir)和 18F-flutemetamol等標志物,以評價腦內(nèi)Aβ沉積情況。11C-PIB是目前臨床應用最多的一種顯像劑。11C-PIB顯像劑是由美國匹茲堡大學Klunk WE發(fā)現(xiàn)的,為硫磺素衍生物,對腦內(nèi)Aβ的親和力高(Ki=4.3nmol/L),是一種靶向性結合腦內(nèi)淀粉樣蛋白的分子探針,從而顯示Aβ斑塊沉積的部位。有基礎研究表明[11]采用11C-PIB PET顯像來活體檢測AD模型腦內(nèi)Aβ的分布情況,發(fā)現(xiàn)模型鼠腦內(nèi)有明顯的放射性高攝取部位,而對照組大鼠未見明確放射性分布增高區(qū)域,該顯像結果與免疫熒光染色結果一致,即模型鼠Aβ注射一側(cè)的皮質(zhì)和海馬部位可見大量的Aβ沉積。在一項前瞻性研究中,11C-PIB陽性的MCI患者比陰性的患者轉(zhuǎn)向AD的具轉(zhuǎn)化率更高,而且Aβ蛋白的沉積負荷量與轉(zhuǎn)化的時間成反比[12]。有研究者對MCI患者進行11C-PIBPET顯像時發(fā)現(xiàn),腦內(nèi)11C-PIB的滯留很高,跟蹤發(fā)現(xiàn)11C-PIB滯留很多的7例MCI患者最終都發(fā)展成了AD患者,而11C-PIB滯留相對較少的10例MCI患者兩年后無1例患上AD[13]。11C-PIB作為一種活體顯示腦內(nèi)病理改變的靶向分子探針,能夠替代病理學用于持續(xù)性檢測腦內(nèi)病理結構的改變,AβPET成像可以在人體內(nèi)檢測到早期的AD病理變化,具有早期診斷MCI的優(yōu)勢。

    2 神經(jīng)元損傷的生物標志物

    2.1 腦脊液中的Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白

    2.1.1 Tau蛋白 Tau蛋白是NFTs主要成分,是一種神經(jīng)元微管相關蛋白,具有穩(wěn)定微管網(wǎng)狀結構的功能,在病理情況下,神經(jīng)元軸突中的微管結合的Tau蛋白過度磷酸化,易于聚集,形成NFTs,導致神經(jīng)元微管破壞,胞體-軸突營養(yǎng)物質(zhì)運輸及傳遞障礙,神經(jīng)元退化死亡。很多研究表明AD及MCI患者CSF中總Tau蛋白(T-Tau)含量增高,其原因可能是NFTs導致神經(jīng)元退化死亡,然后被膠質(zhì)細胞吞噬并向細胞外釋放大量T-Tau,一部分進入CSF中所致。CSF中的Tau蛋白作為AD的生物學標志物于1993年首次報道,隨后大量研究表明,AD患者CSF中T-Tau濃度較正常對照高2-3倍。目前廣泛認為CSF中T-tau含量增高提示神經(jīng)元和軸突有損傷,常將T-tau作為神經(jīng)元變性指標。

    有研究認為CSF中Tau蛋白升高是認知功能減退的預測因素[7]。Riemenschneider等[10]在一項縱向研究中,隨訪18m后發(fā)展成為AD的所有MCI患者或進展型MCI患者發(fā)現(xiàn),在MCI階段CSF中Tau蛋白水平都升高,而隨訪后仍為靜止型的MCI患者,其CSF中的Tau蛋白水平卻沒有升高。Tang等[14]的一篇系統(tǒng)評價表明,CSF中Tau蛋白和Aβ42水平與對照組相比,MCI患者的CSF中Tau蛋白顯著增高而Aβ42水平顯著減低,與AD患者類似,對于早期診斷MCI具有特異性。Leow等[15]研究報道了327例 MCI患者的Tau及Aβ42隨訪結果,發(fā)現(xiàn)258例CSF高Tau患者中226例轉(zhuǎn)為AD,36例低Tau患者26例保持穩(wěn)定。多項研究均表明,MCl患者CSF中高Tau蛋白水平有助于MCI的早期診斷,被認為是預測MCI向AD轉(zhuǎn)化的新生物學指標。

    2.1.2 P-Tau蛋白 近年來,用靈敏的單克隆抗體能檢測多種不同磷酸化位點的Tau蛋白水平,包括蘇氨酸181、231位點和絲氨酸199、235、396、404位點的磷酸化Tau蛋白(P-Tau)。多年來的研究證明CSF中高P-Tau蛋白是預測MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的生物學指標。Katsuya[16]通過檢測570例來自于包括AD等其他癡呆在內(nèi)的CSF樣本,發(fā)現(xiàn)由MCI進展來的AD組的CSF中P-Tau含量明顯超過了未進展為AD的MCI組,因此測量CSF中P-Tau的含量可能可以早期診斷AD和MCI。Buerger等[17]對77例MCI患者的縱向研究表明,是CSF中P-Tau 231而不是T-Tau蛋白與認知功能障礙和MCI向AD轉(zhuǎn)化有關,說明P-Tau蛋白更能預示MCI發(fā)生。在跟蹤調(diào)查中,進展為AD的MCI患者較穩(wěn)定型MCI患者CSF中P-Tau獨立于性別、年齡、MMSE得分及ApoE分型,因而P-Tau 231的增高被認是與AD相關的腦和認知損傷的準確和特異的預測因子[18]。

    CSF中Aβ42下降,T-Tau和P-Tau升高在預測MCI患者進展為AD方面有重要意義,進展型MCIAβ42基線水平比穩(wěn)定型MCI更低,T-Tau和P-Tau基線水平更高。由歐美12個研究中心共同進行的長達2年多的隨訪,研究750例MCI中有271例進展為AD,Aβ42預測的敏感性為78%,特異性為65%;T-Tau預測的敏感性為83%,特異性為72%;PTau181預測的敏感性為84%,特異性為47%;聯(lián)合Aβ42/PTau181比值和 T-Tau預測的敏感性83%特異性72%[19]。在一項長達6年的隨訪研究中Aβ42/P-Tau181比值和T-Tau聯(lián)合預測MCI進展為 AD的敏感性95%特異性87%[20]??梢妼⑷呗?lián)合應用于預測MCI向AD轉(zhuǎn)化的價值最大。

    2.2 海馬體積減小或顳葉萎縮 神經(jīng)元損傷是AD組織病理改變之一,AD早期及MCI患者腦內(nèi)可出現(xiàn)海馬體積縮小或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮。研究顯示海馬結構的實際大小與活體神經(jīng)影像學相關,通過神經(jīng)影像學測定是否存在海馬結構萎縮可反映實際組織學損傷及神經(jīng)元丟失狀況[21]。研究發(fā)現(xiàn),MCI患者內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬的萎縮程度介于健康對照者和AD患者之間[22]。有實驗根據(jù)初始海馬體積把MCI患者分為3組,海馬體積最小的MCI組三年內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD的比率為55%,明顯高于體積最大組的20%。一項 Meta[23]分析表明,進展型MCI比靜止型MCI有更小的左側(cè)海馬體積,進展型MCI患者大腦灰質(zhì)損失的比例比靜止型MCI更多,他們顯現(xiàn)出海馬及海馬旁結構容量相對其他部分萎縮得更明顯。因此,學者認為,初始海馬體積是預測MCI轉(zhuǎn)化的有效指標[24]。Karas等[25]隨訪24 例 MCI患者 3年,結果發(fā)現(xiàn) 3年后,46%患者發(fā)展至AD,顳中葉萎縮是轉(zhuǎn)化為AD患者的特點,左側(cè)顳葉及左側(cè)頂葉皮質(zhì)是預測MCI轉(zhuǎn)化的獨立指標。

    2.3 腦萎縮的速率 大腦萎縮速率加快、程度加重是AD進展的標志。Smith等[26]對67例認知功能正常者,156例MCI患者進行常年隨訪研究,通過核磁共振(MRI)顯示白質(zhì)強度及大腦容積的變化,發(fā)現(xiàn)腦萎縮則可預測MCI向AD的轉(zhuǎn)化。有研究[27]對正常者、MCI和AD受試者進行了海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、全腦和腦室的體積測定來計算1~5年大腦年萎縮速率,結果顯示3組受試者每年大腦均有萎縮,但是速率不同,遺忘型MCI后來進展到AD者的年萎縮速率為最快。Jack等[28]通過對72例MCI患者的長期隨訪,發(fā)現(xiàn)腦室擴大的體積和全腦萎縮的體積的年變化率(annual percent volume change,APC)與MCI是否向AD轉(zhuǎn)變密切相關,將該變化率與顳葉體積相結合更有助于對AD進展的預測。因此,對皮質(zhì)萎縮程度進行縱向分析,可以監(jiān)測MCI患者的疾病進展情況。

    2.4 氟脫氧葡萄糖-PET(F-fluorodeoxyglucose-PET)成像技術 葡萄糖是腦的主要能源物質(zhì),18FDG是葡萄糖的類似物,以18FDG為示蹤劑的PET腦功能顯像(18F-FDGPET)可反映局部腦內(nèi)葡萄糖率,為MCI的病理學研究及臨床診斷提供一種新的可靠工具。頂葉是葡萄糖代謝減低在認知功能改變方面較為敏感的部位,其次為顳葉,再次為額葉。腦葡萄糖代謝和神經(jīng)元活性相偶連,18F-FDGPET顯示的皮質(zhì)能量代謝情況實際上反映了突觸的功能和密度,代表神經(jīng)元功能狀況。正常老人可出現(xiàn)頂葉葡萄糖代謝的減低,但程度較輕,MCI患者頂葉葡萄糖代謝進一步減低,可以發(fā)現(xiàn)MCI患者的顳葉內(nèi)側(cè)代謝降低,而早期AD最典型的改變是雙側(cè)顳頂區(qū)交界處皮質(zhì)及扣帶回代謝降低,且與AD早期的神經(jīng)病理改變程度相關[29]。Mosconi等[30]一項多中心研究通過18F-FDGPET技術研究結果顯示MCI患者扣帶回及海馬代謝降低,79%的多個認知領域障礙的MCI患者和31%的遺忘型MCI患者行PET檢查時顯示出AD損害,結果表明18F-FDGPET掃描有助于預測和診斷MCI。

    2.5 SPECT灌注成像技術 單光子發(fā)射計算機斷層攝影(single photon emission computerized tomography,SPECT)已廣泛應用于臨床,用于診斷和評估AD患者的腦功能改變,其原理為通過示蹤劑監(jiān)測腦的血液灌注量而反映大腦各部位功能狀態(tài)。AD患者出現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉后部和額葉低灌注。Jellinger等[31]應用SPECT對MCI患者腦血流和腦代謝進行研究發(fā)現(xiàn),MCI患者額葉、顳葉和頂葉腦血流灌注顯著減少,以左側(cè)額葉、顳葉最為顯著。研究發(fā)現(xiàn)進展期MCI患者的前額皮質(zhì)層有明顯的灌注減少,通過SPECT基線能確定大腦灌注的異常,從而確定MCI者是否處于進展期[32]。單一采用SPECT或認知功能障礙指標作為診斷指數(shù),預測MCI向AD轉(zhuǎn)化的ROC曲線下面積均可達75% ~77%,兩者結合則可達82% ~84%,將SPECT與認知功能檢查相結合可預測MCI向AD轉(zhuǎn)化。

    2.6 其它尚需驗證的神經(jīng)元損傷的生物標志物 功能性磁共振成像(fMRI)能對特定的大腦活動的皮質(zhì)區(qū)域進行定位,直接顯示腦區(qū)激活的部位及程度。在MCI早期,受損腦區(qū)活動由周圍正常組織活動增強代償時激活增高,反之則降低,因此,根據(jù)fMRI的不同激活狀態(tài)可敏感地預測MCI患者的病情進展。Rombouts等[33]用視覺編碼fMRI研究血氧水平依賴(BOLD)反應,結果顯示MCI的大腦枕葉的早期BOLD反應顯著減低于正常對照組,而顯著高于AD患者。磁共振彌散成像(DWI)技術近年被用于MCI的研究,有研究發(fā)現(xiàn)DWI的病灶面積大小與腦功能的改變有相關性,差異有統(tǒng)計學意義[34]。Kalus等[35]應用彌散張量成像(DTI)檢測穿支通路,并與海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)體積測量進行了比較,結果顯示對于識別正常對照組和MCI患者,DTI優(yōu)于MRI的體積測量,并與認知障礙顯著相關。磁共振在體波譜分析(MRS)作為新的診斷技術具有能進行活體組織代謝定量分析的無創(chuàng)檢測特點,通過檢測 N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、NAA/肌醇(MI)等多種化合物共振峰用于對MCI的診斷。

    3 相關生化改變

    3.1 炎癥生物標志物 近年來研究表明炎性反應在AD發(fā)病中起重要作用,激活的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生大量的炎性細胞因子包括白細胞介素(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)以及一些急性時相反應蛋白如C反應蛋白、α1抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin,ACT)等。大量證據(jù)證明這些炎性反應可能發(fā)生在AD早期甚至在Aβ沉積之前。Magaki等[36]研究發(fā)現(xiàn),MCI患者由植物血凝素刺激24h后外周血單核細胞產(chǎn)生的IL-6、IL-8和IL-10水平較正常組增高,然而用脂多糖刺激48h后,卻發(fā)現(xiàn)TNF-α/IL-10、IL-6/IL-10及IL-8/IL-10比率下降,提示由單核細胞產(chǎn)生的細胞因子水平變化在MCI患者早期即可檢測出,而這種變化經(jīng)常早于AD的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)。普遍認為MCI患者IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α 明顯升高[37],并且在對 MCI患者的追蹤調(diào)查中發(fā)現(xiàn),進展為 AD的MCI患者CSF中有較高的TNF-α[38]。由此可見,對細胞因子的研究,給AD的神經(jīng)元退化的炎癥學說提供了證據(jù),并且給AD早期及MCI的診斷和治療提供了新的途徑。

    3.2 氧化應激 已有研究表明,氧化應激反應是導致AD的一個重要因素,在AD早期即有氧化反應增強,抗氧化劑減少。Schipper等[39]通過尸檢研究發(fā)現(xiàn)MCI患者顳葉皮質(zhì)和海馬區(qū)膠質(zhì)細胞表達血紅素氧合酶-I(HO-I)明顯增多,說明皮質(zhì)和海馬區(qū)的氧化應激過程是AD或MCI的重要病理機制。通過氧化還原蛋白組學研究,Butterfield等[40]確定了MCI患者海馬區(qū)中的氧化修飾蛋白是α-烯醇化酶、谷氨酰胺合成酶(GLUL)、丙酮酸激酶M2(PKM2)和肽酰-脯氨酰基異構酶-1(PIN1),并認為蛋白質(zhì)氧化對MCI向AD轉(zhuǎn)化具重要意義。soprostane8,12-iso-iPF(2α)-VI是體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的特異指標,在AD患者的血漿中升高,Pratico等[41]發(fā)現(xiàn)MCI患者的大腦氧化應激反應增強,其血漿、腦脊液和尿液中均檢測到8,12-iso-iPF(2α)-VI水平增高,且預示著有發(fā)展為AD的趨勢。通過soprostane的檢測可以辨別脂質(zhì)體過氧化增強的MCI亞型患者,且預示其有發(fā)展為癥狀性AD的趨勢。

    3.3 其它的生化改變 MCI患者CSF、血漿、尿液中異前列腺含量高于正常。APP表型是預測MCI向AD轉(zhuǎn)化的指標。ApoEε4基因在MCI中出現(xiàn)的頻率介于AD和健康人之間,Roberto等[42]研究認為ApoEε4基因攜帶者認知功能明顯下降,較易發(fā)生癡呆。很多研究表明,氨基酸酸水平、炎癥因子、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、高半胱氨酸、膽固醇、鋅轉(zhuǎn)運體(ZnT)、胰島素、HbAlc水平及線粒體功能等也都可能與MCI或MCI向AD發(fā)展有關,這些指標的預測價值有待進一步研究。

    4 展望

    綜上所述,AD源性MCI是AD的高危人群,積極治療有可能防止或減緩MCI發(fā)展為AD,因此MCI的早期診斷具有重要的意義。目前許多研究已經(jīng)在使用生物標志物來預測MCI患者的認知下降或向AD進展的可能性,但尚缺乏敏感而特異的指標,找出更敏感更特異的診斷預測方法是今后關于MCI研究的重要方向之一,研究新的相關生物學標志物,特別是多項指標聯(lián)合應用,有助于MCI的早期診斷,從而進行及時合理的干預治療。

    [1]Speding RA,Aisen PS,Beckett LA,等.美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會診斷指南寫作組:阿爾茨海默病臨床前階段的定義[J].中華神經(jīng)科雜志,2012,45(5):336-344.

    [2]Mckhann GM,Knopman DS,Chertkow H,等.美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會診斷指南寫作組:阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診斷標準推薦[J].中華神經(jīng)科雜志,2012,45(5):345-355.

    [3]Schneider P,Buerger K,Teipel S,etal.Antihypertensive therapy is associated with reduced rate of conversion to Alzheimer’s disease in midregional proatrial natriuretic peptide stratified subjects with mild cognitive impairment[J].Biol Psychiatry,2011,70(2):145-151.

    [4]Baker LD,F(xiàn)rank LL,F(xiàn)oster-Schubert K,etal.Effects of aerobic exercise onmild cognitive impairment:a controlled trial[J].Arch Neurol,2010,67(1):71-79.

    [5]Welge V,F(xiàn)iege O,Lewczuk P,etal.Combined CSF tau,p-tau181 and amyloid-beta 38/40/42 for diagnosing Alzheimer’s disease[J].JNeural Transm,2009,116(2):203-212.

    [6]Pijnenburg YA,Mulder JL,van Swieten JC,etal.Diagnostic accuracy of consensus diagnostic criteria for frontotemporal dementia in a memory clinic population[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2008,25(2):157-164.

    [7]Diniz BS,Pinto JJ,F(xiàn)orlenza OV.Do CSF total tau,phosphorylated tau,and beta-amyloid 42 help to predict progression ofmild cognitive impairment to Alzheimer’s disease?A systematic review andmeta-analysis of the literature[J].World JBiol Psychiatry,2008,9(3):172-182.

    [8]Kester MI,Verwey NA,van Elk EJ,etal.Progression from MCI to AD:predictive value of CSF Abeta42 ismodified by APOE genotype[J].Neurobiol Aging,2011,32(8):1372-1378.

    [9]Buchhave P,Minthon L,Zetterberg H,etal.Cerebrospinal fluid levels of beta-amyloid 1-42,butnotof tau,are fully changed already 5 to 10 years before the onset of Alzheimer dementia[J].Arch Gen Psychiatry,2012,69(1):98-106.

    [10]Riemenschneider M,Lautenschlager N,Wagenpfeil S,etal.Cerebrospinal fluid tau and beta-amyloid 42 proteins identify Alzheimer disease in subjects with mild cognitive impairment[J].Arch Neurol,2002,59(11):1729-1734.

    [11]Nordberg A.PET imaging of amyloid in Alzheimer’s disease[J].Lancet Neurol,2004,3(9):519-527.

    [12]Okello A,Koivunen J,Edison P,etal.Conversion of amyloid positive and negative MCI to AD over 3 years:an 11C-PIB PET study[J].Neurology,2009,73(10):754-760.

    [13]Forsberg A,Engler H,Almkvist O,etal.PET imaging of amyloid deposition in patientswithmild cognitive impairment[J].Neurobiol Aging,2008,29(10):1456-1465.

    [14]Tang BL,Kumar R.Biomarkers of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J].Ann Acad Med Singapore,2008,37(5):406-410.

    [15]Leow AD,Yanovsky I,Parikshak N,etal.Alzheimer’s disease neuroimaging initiative:a one-year follow up study using tensor-based morphometry correlating degenerative rates,biomarkersand cognition[J].Neuroimage,2009,45(3):645-655.

    [16]Katsuya U.Mild cognitive impairment:biological diagnosticmarkers for early stages of Alzheimer’s disease[J].Psychogeriatrics,2006,6:26-29.

    [17]Buerger K,Teipel SJ,ZinkowskiR,etal.CSF tau protein phosphorylated at threonine 231 correlates with cognitive decline in MCI subjects[J].Neurology,2002,59(4):627-629.

    [18]Ewers M,Buerger K,Teipel SJ,etal.Multicenter assessment of CSF-phosphorylated tau for the prediction of conversion ofMCI[J].Neurology,2007,69(24):2205-2212.

    [19]Mattsson N,Zetterberg H,Hansson O,etal.CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patientswithmild cognitive impairment[J].JAMA,2009,302(4):385-393.

    [20]Hansson O,Zetterberg H,Buchhave P,etal.Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment:a follow-up study[J].Lancet Neurol,2006,5(3):228-234.

    [21]Muller MJ,Greverus D,Weibrich C,etal.Diagnostic utility of hippocampal size and mean diffusivity in amnestic MCI[J].Neurobiol Aging,2007,28(3):398-403.

    [22]Fennema-Notestine C,Hagler DJ,Mcevoy LK,etal.Structural MRI biomarkers for preclinical and mild Alzheimer’s disease[J].Hum Brain Mapp,2009,30(10):3238-3253.

    [23]Ferreira LK,Diniz BS,F(xiàn)orlenza OV,etal.Neurostructural predictors of Alzheimer’s disease:a meta-analysis of VBM studies[J].Neurobiol Aging,2011,32(10):1733-1741.

    [24]Fleisher AS,Sowell BB,Taylor C,etal.Clinical predictors of progression to Alzheimer disease in amnesticmild cognitive impairment[J].Neurology,2007,68(19):1588-1595.

    [25]Karas G,Sluimer J,Goekoop R,etal.Amnestic mild cognitive impairment:structural MR imaging findings predictive of conversion to Alzheimer disease[J].AJNR Am JNeuroradiol,2008,29(5):944-949.

    [26]Smith EE,Egorova S,Blacker D,etal.Magnetic resonance imaging whitematter hyperintensities and brain volume in the prediction of mild cognitive impairment and dementia[J].Arch Neurol,2008,65(1):94-100.

    [27]Jack CJ,Shiung MM,Gunter JL,etal.Comparison of differentMRI brain atrophy ratemeasures with clinical disease progression in AD[J].Neurology,2004,62(4):591-600.

    [28]Jack CJ,Shiung MM,Weigand SD,etal.Brain atrophy rates predict subsequent clinical conversion in normal elderly and amnestic MCI[J].Neurology,2005,65(8):1227-1231.

    [29]Dobert N,Pantel J,F(xiàn)rolich L,etal.Diagnostic value of FDG-PET and HMPAO-SPET in patients with mild dementia and mild cognitive impairment:metabolic index and perfusion index[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2005,20(2-3):63-70.

    [30]Mosconi L,Tsui WH,Herholz K,etal.Multicenter standardized 18F-FDG PET diagnosis ofmild cognitive impairment,Alzheimer’s disease,and other dementias[J].JNucl Med,2008,49(3):390-398.

    [31]Jellinger KA.The pathology of ischemic-vascular dementia:an update[J].JNeurol Sci,2002,203-204:153-157.

    [32]Ishiwata A,Sakayori O,Minoshima S,etal.Preclinical evidence of Alzheimer changes in progressivemild cognitive impairment:a qualitative and quantitative SPECT study[J].Acta Neurol Scand,2006,114(2):91-96.

    [33]Rombouts SA,Goekoop R,Stam CJ,etal.Delayed rather than decreased BOLD response as a marker for early Alzheimer’s disease[J].Neuroimage,2005,26(4):1078-1085.

    [34]Masdeu JC,Zubieta JL,Arbizu J.Neuroimaging as amarker of the onset and progression of Alzheimer’s disease[J].J Neurol Sci,2005,236(1-2):55-64.

    [35]Kalus P,Slotboom J,Gallinat J,etal.Examining the gateway to the limbic system with diffusion tensor imaging:the perforant pathway in dementia[J].Neuroimage,2006,30(3):713-720.

    [36]Magaki S,Mueller C,Dickson C,etal.Increased production of inflammatory cytokines in mild cognitive impairment[J].Exp Gerontol,2007,42(3):233-240.

    [37]Alvarez A,Cacabelos R,Sanpedro C,etal.Serum TNF-alpha levels are increased and correlate negatively with free IGF-I in Alzheimer disease[J].Neurobiol Aging,2007,28(4):533-536.

    [38]Tarkowski E,Andreasen N,Tarkowski A,etal.Intrathecal inflammation precedes development of Alzheimer’s disease[J].JNeurol Neurosurg Psychiatry,2003,74(9):1200-1205.

    [39]Schipper HM,Bennett DA,Liberman A,etal.Glial heme oxygenase-1 expression in Alzheimer disease andmild cognitive impairment[J].Neurobiol Aging,2006,27(2):252-261.

    [40]Butterfield DA,Gnjec A,Poon HF,etal.Redox proteomics identification of oxidatively modified brain proteins in inherited Alzheimer’s disease:an initial assessment[J].J Alzheimers Dis,2006,10(4):391-397.

    [41]Pratico D,Clark CM,Liun F,etal.Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment:a possible predictor of Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2002,59(6):972-976.

    [42]Roberto M,Katie P,Chengxuan Q,al al.Heterogeneity in risk factors for cognitive impaiment and demential popciari-on-based longitudinal study from the Kungsholmen Project[J].Am JGeriatrPsychiatry,2007,15:60-69.

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