男性抗NMDA受體腦炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙洋洋， 韓艷秋

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-asparate receptor，NMDAR)腦炎是一種自身免疫性腦炎，自2007年被Dalmau等［1］在一組表現(xiàn)為記憶力下降、精神癥狀、意識障礙及中心性通氣障礙的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體以來倍受國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。截止到目前為止，國內(nèi)經(jīng)臨床確診的抗NMDAR腦炎患者并不多［2～5］。英國一項(xiàng)多中心前瞻性腦炎病因的研究顯示［6］，抗 NMDA受體腦炎約占全部腦炎的4%，發(fā)病率僅次于急性播散性腦脊髓膜炎，而且該病主要發(fā)生在伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性患者之中，男性及兒童較為少見?，F(xiàn)將我院收治的1例抗NMDAR腦炎的男性患者病例報(bào)告如下，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的分析討論。

1 臨床資料

患者，男性，32歲，因抽搐14d，意識障礙7d于2013年1月30日入我院?；颊哂?013年1月16日左右在開車過程中出現(xiàn)抽搐1次，但因身邊無人，故具體表現(xiàn)不詳，并因“抽搐”就診于山東省某三甲醫(yī)院，檢查未發(fā)現(xiàn)異常。此后的2～3d出現(xiàn)幻覺，主要表現(xiàn)為前方有人飄過、舞動，偶有在耳邊聽到他人說話;于2013年1月20日打電話過程中再次出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為發(fā)作前頭向右側(cè)扭轉(zhuǎn)，隨即出現(xiàn)四肢強(qiáng)直，雙眼上翻，口吐白沫，大汗，問話不答，上述癥狀持續(xù)數(shù)分鐘后發(fā)作停止，30min左右逐漸恢復(fù)意識。就診于山東省某三甲醫(yī)院，以“病毒性腦炎”住院行系統(tǒng)抗病毒及抗癲癇治療(阿昔洛韋及丙戊酸鈉)，病情無好轉(zhuǎn)，于2013年1月25日左右出現(xiàn)胡言亂語、詞不達(dá)意，表情呆滯，幻覺、叫喊及大罵癥狀，無法進(jìn)食;并出現(xiàn)口-舌-面異常運(yùn)動，但一直無發(fā)熱。于2013年1月28日意識朦朧，不言語，表情呆滯。行鼻飼飲食后出現(xiàn)嘔吐，次日開始發(fā)熱，體溫達(dá)38℃。隨后又轉(zhuǎn)診于北京某醫(yī)院急診，行抗病毒治療2d(具體用藥不詳)，無好轉(zhuǎn)。病前20d有胃部不適，可疑十二指腸潰瘍病史，經(jīng)中藥治療后略有好轉(zhuǎn)，在此期間同時(shí)食用海鮮后發(fā)生嘔吐、腹瀉，持續(xù)3d后好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱?；颊邚氖聫V告設(shè)計(jì)專業(yè)。離婚，育有1子。否認(rèn)疫區(qū)居住史及特殊藥物、毒物接觸史。否認(rèn)家族遺傳病病史。入院時(shí)查體:體溫38.0℃，血壓160/80mmHg，右肺底可聞及散在濕羅音。意識朦朧，被動體位，查體不配合，對語言無反應(yīng)，口周可見不自主運(yùn)動、吐舌等，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約4mm，對光反射對稱存在，右側(cè)肢體肌張力較左側(cè)增高，雙側(cè)病理反射(-)，項(xiàng)強(qiáng)3橫指。頭部MRI及增強(qiáng)掃描(2013-1-20山東某三甲醫(yī)院)未見明顯異常。腰椎穿刺術(shù)(2013-1-21山東某三甲醫(yī)院):壓力130mmHg，腦脊液常規(guī):有核細(xì)胞99×106/L，單核細(xì)胞98×106/L，多核細(xì)胞:1×106/L;潘氏試驗(yàn) 陰性;腦脊液生化:葡萄糖3.72mmol/L，氯化物 122mmol/L，蛋白 0.42g/L。

患者于2013年1月30日在我院行腰椎穿刺術(shù):腦脊液壓力240mmH2O;腦脊液白細(xì)胞數(shù)102×106/L，未見紅細(xì)胞;葡萄糖 2.4mmol/L，蛋白 0.5g/L，氯化物 123mmol/L，蛋白定性+，色氨酸反應(yīng)+;抗酸桿菌陰性;單皰病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體、柯薩奇病毒抗體、ELISA病毒抗體及隱球菌抗體、EBV-VCA-IgA抗體陰性。胸部CT(2013-1-30):兩肺下葉可見大片狀模糊影。氣管及主支氣管通暢，縱隔內(nèi)未見淋巴結(jié)腫大，兩側(cè)胸腔未見明顯積液。血常規(guī):中性粒細(xì)胞百分比86.1%，D-二聚體 850.00ng/ml。嘔吐物潛血:陽性。頭部MRI(2013-1-30):左側(cè)顳葉、枕葉似可見高信號，兩側(cè)大腦半球?qū)ΨQ，中線結(jié)構(gòu)居中;腦實(shí)質(zhì)平掃信號如常，腦干、小腦未見異常信號(見圖1～圖3)。此時(shí)因患者存在不自主運(yùn)動無法配合行腦電圖檢查。

依據(jù)患者的癥狀、體征及2次腦脊液結(jié)果，定位考慮在顳葉及大腦皮質(zhì)，初步考慮為病毒性腦炎、癲癇、肺部感染，并應(yīng)用抗病毒(噴昔洛偉)、減輕腦水腫、抗癲癇(丙戊酸、苯巴比妥)、抗精神癥狀(利培酮)、抗感染(哌拉西林舒巴坦)及對癥治療。在治療期間患者體溫恢復(fù)正常，肺部CT示大片陰影消失，但精神癥狀及口-舌-面異常運(yùn)動未見好轉(zhuǎn)，仍有幻覺，四肢肌張力障礙(或?yàn)樗闹埩υ龈?，或?yàn)橐粋?cè)肢體肌張力增高，或頭向一側(cè)用力)，同時(shí)癲癇發(fā)作頻繁、形式多樣(全面強(qiáng)直發(fā)作;單純部分運(yùn)動發(fā)作等)。故于2013年2月5日再一次復(fù)查腰椎穿刺術(shù):腦脊液壓力100mmH2O，白細(xì)胞數(shù) 48×106/L，未見紅細(xì)胞;葡萄糖 2.6mmol/L，蛋白0.4g/L，氯化物127mmol/L，蛋白定性 +，色氨酸反應(yīng) +;單皰病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體、柯薩奇病毒抗體、ELISA病毒抗體及隱球菌抗體、EBV-VCA-IgA抗體陰性。于2013年2月6日再次復(fù)查頭部MRI:兩側(cè)顳葉、頂葉大腦皮質(zhì)可見小片狀、條帶狀稍長T1稍長T2信號，F(xiàn)liar像呈高信號，邊緣欠清。兩側(cè)小腦半球可見小片狀長T1長T2信號，F(xiàn)liar像呈高信號，邊緣欠清。腦干未見異常信號，SWI未見出血等征象(見圖4～圖12)。根據(jù)該患者病情演變過程、多次腦脊液檢測結(jié)果及頭部MRI排除病毒性腦炎的診斷，考慮為自身免疫性腦炎(抗NMDAR腦炎的可能較大)，建議患者家屬將腦脊液及血清送至北京協(xié)和醫(yī)院檢測抗NMDAR抗體，以進(jìn)一步明確診斷，同時(shí)行免疫球蛋白治療。但因患者拒絕，決定回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對癥治療。

2013年2 月16日我們將患者腦脊液送至北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行自身免疫性抗體檢測:腦脊液:抗NMDAR抗體陽性;血清:弱陽性。2013年2月21日患者再次入我院治療。此次入院時(shí)查體:體溫37.4℃，心肺查體未見明顯異常。血壓110/80mmHg，鎮(zhèn)靜狀態(tài)(應(yīng)用苯巴比妥后)，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.5mm，對光反射對稱存在，雙上肢體肌張力增高，右側(cè)Babinski征可疑陽性。腦電圖(2013-2-26):全腦快波增多，未見明顯慢波、棘波。鑒于患者腦脊液及血清結(jié)果回報(bào)，該患者明確診斷為:抗NMDAR腦炎。于2013年2月21日、3月13日及3月31日行3輪免疫球蛋白治療(4mg/kg·d)，每一輪治療連續(xù)5d，2輪免疫球蛋白治療間隔15d。同時(shí)于3月4日加用激素治療(開始甲強(qiáng)龍80mg/d，逐漸減量;12mg/d維持治療至今)，系統(tǒng)抗癲癇治療應(yīng)用丙戊酸及拉莫三嗪。

圖1 T2像左側(cè)顳葉可見可疑高信號;圖2 T2像左側(cè)枕葉可見可疑高信號;圖3 DWI像左側(cè)枕葉可見可疑高信號;圖4 兩側(cè)小腦半球可見小片狀長T1信號;圖5 兩側(cè)小腦半球可見小片狀長T2信號;圖6 兩側(cè)小腦半球Fliar像可見可見小片狀高信號影;圖7兩側(cè)顳葉大腦皮質(zhì)可見小片狀、條帶狀稍長T1信號;圖8 兩側(cè)顳葉大腦皮質(zhì)可見小片狀、條帶狀稍長T2信號;圖9 兩側(cè)顳葉大腦皮質(zhì)Fliar像可見小片狀、條帶狀高信號;圖10 兩側(cè)頂葉大腦皮質(zhì)可見小片狀、條帶狀稍長T1信號;圖11 兩側(cè)頂葉大腦皮質(zhì)可見小片狀、條帶狀稍長T2信號;圖12 兩側(cè)頂葉大腦皮質(zhì)可見小片狀、條帶狀Fliar像可見高信號影

2013年3 月6日患者應(yīng)用第一輪免疫球蛋白治療9d后抽搐癥狀逐漸減少，幾乎無明顯大發(fā)作發(fā)生，雙眼球可隨前方物體移動，可喊出單音節(jié)字，口-舌-面異常運(yùn)動減少。經(jīng)第二輪免疫球蛋白治療后患者逐漸可自己進(jìn)食，可說簡短詞句，可在他人攙扶下行走。第三輪免疫球蛋白治療后，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，可與他人行簡單交流，可認(rèn)識周圍熟悉的親屬(姐姐、母親)，同時(shí)可獨(dú)立行走，從事簡單的生活活動，記憶力、計(jì)算力、認(rèn)知功能仍較差，偶有精神癥狀(翻亂家里東西、大聲喊叫、亂發(fā)脾氣等)，失眠，患者出現(xiàn)暴飲暴食的癥狀，于2013年5月6日將腦脊液及血清再次送至協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室，腦脊液及血清學(xué)抗NMDA受體抗體回報(bào):弱陽性，基于上述情況我們再次給予患者新一輪的免疫球蛋白治療，患者目前睡眠改善，飲食基本正常，認(rèn)知未明顯恢復(fù)，無明顯精神癥狀(仍在服用利培酮)。

行腫瘤篩查:腫瘤標(biāo)志物未見異常。肺部CT:未見占位病變。提檢甲狀腺及頸部淋巴結(jié)彩超、肝膽脾胰彩超、泌尿系及陰囊彩超、膀胱彩超未見明顯異常。

2 討論

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 NMDAR是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性氨基酸的離子型受體，存在于神經(jīng)元細(xì)胞，介導(dǎo)突觸轉(zhuǎn)運(yùn)及神經(jīng)元的可塑性，同時(shí)對神經(jīng)元回路的形成記憶、學(xué)習(xí)記憶活動起著至關(guān)重要的作用。而NMDAR本身是一種異四聚體［7］，主要由3種不同的亞基構(gòu)成，它們分別為:作為受體功能部分的NR1亞型、具有調(diào)節(jié)受體通道動力學(xué)作用的NR2亞型以及調(diào)節(jié)作用的NR3亞基。在這三種亞型當(dāng)中，占有主要地位的為NR1亞基，同時(shí)有研究人員認(rèn)為抗NMDAR抗體的產(chǎn)生，主要原因在于NMDAR的NR1亞基部分。因而一旦NMDAR在神經(jīng)細(xì)胞過度激活后即會啟動機(jī)體的細(xì)胞免疫機(jī)制產(chǎn)生相應(yīng)位于神經(jīng)元細(xì)胞膜抗體表面的抗 NMDAR抗體，NMDAR抗體的產(chǎn)生，抑制了NMDAR的正常生理作用，減少了NMDAR，從而表現(xiàn)出抗NMDAR相應(yīng)的癥狀。隨著各國學(xué)者對抗NMDAR腦炎研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)［8～10］，大多數(shù)患者合并卵巢畸胎瘤，少數(shù)男性為其他類型的畸胎瘤，還有一小部分患者患有為小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等。腫瘤的存在提示腫瘤可能表達(dá)NMDAR［11］，由此打破免疫平衡，但仍有部分患者尚未發(fā)現(xiàn)有腫瘤，因而可能還存在著未知的免疫機(jī)制。但有關(guān)該病的詳盡的病理生理機(jī)制尚不明確。

2.2 臨床表現(xiàn) 國外研究表明［10］，抗NMDAR腦炎患者的平均患病年齡為21歲(從8個(gè)月～85歲不等)，37%的患者年齡小于18歲，5%的患者年齡在45歲以上;81%的患者為女性，年齡小于12歲或是大于45歲的患者多為男性。各國學(xué)者將患者不同的臨床表現(xiàn)大致分為5期［12］:(1)前驅(qū)期:多數(shù)的抗NMDAR腦炎患者會表現(xiàn)出一系列的前驅(qū)癥狀包括:頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉或是上呼吸道感染的癥狀。(2)精神癥狀期:疾病的首發(fā)癥狀在青少年及成年人之中也各不相同，通常青少年以抽搐起病，而成年人多以精神癥狀起病，主要表現(xiàn)為錯(cuò)覺、幻覺、妄想、偏執(zhí)等。(3)無反應(yīng)期:通常表現(xiàn)為分離性無反應(yīng)狀態(tài)，即患者抵制睜眼，對疼痛刺激無反應(yīng)、口頭言語減少和模仿言語，有視覺威脅時(shí)患者的眼睛不會自然躲避。(4)運(yùn)動過多期:異常運(yùn)動及自主神經(jīng)功能紊亂是這一時(shí)期的主要表現(xiàn)。比如頑固性怪異性口-舌-面部的異常運(yùn)動、強(qiáng)制性的下頜張開閉合、肌張力障礙，間歇性睜眼偏斜或協(xié)同障礙。(5)恢復(fù)期:有關(guān)報(bào)道顯示抗NMDAR腦炎的恢復(fù)是一個(gè)逐級化的過程，與癥狀的發(fā)生的順序正好相反。隨著植物神經(jīng)功能的穩(wěn)定，患者逐漸開始恢復(fù)意識、呼吸、肌張力障礙及癲癇發(fā)作逐步得到改善，社會行為和執(zhí)行功能通常在最后等到好轉(zhuǎn)。

在最初研究中，很多學(xué)者認(rèn)為抗NMDAR腦炎屬于一種邊緣葉腦炎，病變累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回等邊緣結(jié)構(gòu)，但近些年越來越多的臨床證據(jù)則表明抗NMDAR腦炎不僅侵犯邊緣系統(tǒng)，甚至是小腦、腦干、大腦等結(jié)構(gòu)同樣會有不同程度的損害，因而在臨床表現(xiàn)上，抗NMDAR腦炎也融合了邊緣葉腦炎及普通腦炎的上述典型癥狀及不典型的癥狀(共濟(jì)失調(diào)及輕偏癱等)。在Lampros［13］的報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，味覺及飲食失調(diào)(味覺異常、厭食、暴飲暴食等)同樣也是該腦炎的一種非典型表現(xiàn)。眾所周知，腦炎是一種廣泛性腦損害的疾病，其累及不同部位則會有相應(yīng)不同的表現(xiàn)，而該腦炎的不同臨床表現(xiàn)也與中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDAR的分布有莫大的關(guān)聯(lián)。很多的病毒性腦炎尤其是最為常見的單純皰疹病毒腦炎，在臨床表現(xiàn)上也與抗NMDAR腦炎如出一轍。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，抗NMDAR腦炎的診斷時(shí)間為3～255d不等［5，13］。足見這種不特異的臨床表現(xiàn)為該病的早期診斷帶來了怎樣的困擾。

2.3 輔助檢查 通?？筃MDAR腦炎早期在影像學(xué)、EEG及血清學(xué)、腦脊液的檢查上可無任何表現(xiàn)。但隨著病情的進(jìn)展，在影像學(xué)中，頭部MRI的DWI像中最常見的為顳葉內(nèi)側(cè)面高信號影，而小腦、腦干、基底節(jié)及邊緣結(jié)構(gòu)也可有不同程度的受累，這也為該腦炎的診斷提供了不同于其他腦炎的重要線索。EEG的表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)出廣泛的棘波、棘慢波、慢波等癲癇樣或廣泛腦損害樣表現(xiàn)或無任何表現(xiàn)。但通常情況下，由于患者伴有不同程度的不自主運(yùn)動使得EEG受到很大的干擾，因而在抗NMDAR腦炎的診斷上不具有特異性。血清學(xué)常規(guī)檢查未見異常;腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)檢查沒有明顯特異性。但血清及腦脊液的抗NMDAR抗體檢測，是該病的重要診斷學(xué)依據(jù)，國外實(shí)驗(yàn)室研究表明［7］，腦脊液的敏感度(100%)較血清(85%)高，在 Christian［14］關(guān)于該病的病例中看出，在發(fā)病的32d腦脊液抗NMDA受體抗體陽性、血清學(xué)抗NMDA受體抗體陰性。故腦脊液抗NMDAR抗體的陽性結(jié)果對抗NMDAR腦炎的診斷更有意義。

2.4 治療與復(fù)發(fā) 關(guān)于抗NMDAR腦炎的治療包括一線治療及二線治療［15］，一線治療主要是指類固醇激素治療、免疫球蛋白治療、腫瘤切除及血漿置換，二線治療主要指免疫抑制劑治療，如單妥昔抗體、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤。有關(guān)學(xué)者在接受腫瘤切除及類固醇激素、免疫球蛋白單獨(dú)或聯(lián)合治療調(diào)查中發(fā)現(xiàn)［10］，接近一半的患者經(jīng)過4w的治療后癥狀有所改善，但對于一線治療在臨床上的具體實(shí)施尚未有明確的結(jié)論;對于那些不伴有腫瘤的患者，通過二線治療的效果較為明顯。有關(guān)免疫療法的類型及持續(xù)時(shí)間的討論要基于內(nèi)科醫(yī)師及臨床癥狀而定，而不是抗體滴度。

據(jù)Francese Graus等對6例復(fù)發(fā)患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)［16］，沒有接受免疫治療是疾病復(fù)發(fā)的高危險(xiǎn)因素，另外在經(jīng)免疫治療后發(fā)現(xiàn)腫瘤同樣也是患者疾病復(fù)發(fā)的重要因素。復(fù)發(fā)的患者中有31%的患者會表現(xiàn)出多個(gè)典型的抗NMDAR腦炎癥狀，而大多數(shù)患者則表現(xiàn)出單一癥狀，對于復(fù)發(fā)的患者或者一線治療失敗的患者應(yīng)用二線治療如單妥昔抗體，效果更好。

我們收治該例抗NMDAR腦炎患者，為青年男性，從發(fā)病到得到正確治療經(jīng)歷了40余天，轉(zhuǎn)診于3家醫(yī)院。但回顧性分析該例抗NMDAR腦炎患者的臨床表現(xiàn)，具有區(qū)別于其他病毒性腦炎的典型的幾大癥狀:(1)口-舌-面部異常運(yùn)動、軀干及四肢的肌張力障礙、癲癇發(fā)作及精神癥狀都極具代表性，尤其是口-舌-面異常運(yùn)動;(2)該患還伴有可疑的前驅(qū)腹瀉及嘔吐病史;(3)患者起病時(shí)無明顯發(fā)熱癥狀，病后10余日出現(xiàn)的發(fā)熱癥狀則考慮為吸入性肺炎所致;(4)患者頭部MRI:小腦、顳葉、枕葉等部位有不同程度表現(xiàn)，及頭部核磁敏感成像未見微出血征象，也進(jìn)一步與常見的單純皰疹腦炎相區(qū)別;(5)腦電圖未見明顯異常;(6)腦脊液及血清學(xué)抗NMDA受體抗體為陽性;(7)該患者經(jīng)一系列腫瘤篩查后未有為伴有明顯腫瘤跡象，故在治療上我院采用了4輪的免疫球蛋白及小劑量甲強(qiáng)龍聯(lián)合應(yīng)用的一線治療手段，起效較為明顯，這也提示我們在應(yīng)用免疫球蛋白1輪后效果不佳者，可考慮再次應(yīng)用。

抗NMDAR腦炎是一種可逆性自身免疫性腦炎，經(jīng)免疫治療后，預(yù)后較好，很少患者會留有后遺癥或智力減退，在一個(gè)西班牙研究機(jī)構(gòu)501例［10］患者長達(dá)24m的隨訪當(dāng)中，死亡率僅為7%。但如若不積極治療，則該病的死亡率幾乎為100%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，一般該病的治愈時(shí)間為6m到18m不等，最長的治愈時(shí)間為36m。因而臨床醫(yī)生對該病足夠的認(rèn)識則成為該病早期診斷、早期治療的關(guān)鍵。

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