伴嗜酸粒細(xì)胞增多的皮膚病

鄧小蓉，鐘　華，宋志強(qiáng)，郝　飛

(第三軍醫(yī)大學(xué) 西南醫(yī)院皮膚科，重慶 400038)

嗜酸粒細(xì)胞(eosinophils)是一種多能粒細(xì)胞，在正常人外周血中約占1%～3%，其絕對(duì)計(jì)數(shù)低于0.35×109L。嗜酸粒細(xì)胞異常主要表現(xiàn)為絕對(duì)計(jì)數(shù)和相對(duì)比例增加，根據(jù)其增多的程度分為輕度[(0.35～1.5)×109L]、中度[(1.5～5.0)×109L]和重度(>5.0×109L)[1]。在多種內(nèi)外源因素刺激下，嗜酸粒細(xì)胞通過血液循環(huán)趨化到局部發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。此外，嗜酸粒細(xì)胞克隆與血小板源性生長因子A、B基因重排導(dǎo)致的酪氨酸激酶活化具有一定的關(guān)系[2]。嗜酸粒細(xì)胞可以作為抗原提呈細(xì)胞和分泌Th細(xì)胞趨化因子參與獲得免疫反應(yīng)，也可以作為主要的效應(yīng)細(xì)胞通過釋放毒性顆粒、線粒體DNA等介導(dǎo)組織損傷和功能紊亂。受到細(xì)胞因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體等激活后，嗜酸粒細(xì)胞還可釋放大量白介素(interleukin, IL)-4、IL-5、IL-10、IL-12、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-α、TGF-β、自由基等促炎性因子上調(diào)黏附系統(tǒng)并調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、黏液分泌及血管舒縮等。嗜酸粒細(xì)胞通常與皮膚、呼吸道及胃腸道的疾病密切相關(guān)[3]。

在正常生理情況下，嗜酸粒細(xì)胞不進(jìn)入皮膚。然而，多種因素可通過增加嗜酸粒細(xì)胞的產(chǎn)生、募集及存活使其增殖、浸潤各種組織，使得嗜酸粒細(xì)胞浸潤廣泛發(fā)生于多種皮膚病。其主要癥狀為多形紅斑、斑塊、結(jié)節(jié)等，常伴瘙癢。嗜酸粒細(xì)胞浸潤表皮可表現(xiàn)為嗜酸性海綿樣水腫，如自身免疫性大皰性疾病、蟲咬皮炎、接觸性皮炎等；浸潤真皮及皮下脂肪可表現(xiàn)為嗜酸性蜂窩織炎(又稱Wells綜合征)、結(jié)節(jié)性紅斑、血管炎等。外周血嗜酸粒細(xì)胞增多常見于藥物反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)、天皰瘡等疾病。此外，皰疹樣皮炎、嗜酸粒細(xì)胞增多性皮病(hypereosinophilic dermatitis，HED)也與嗜酸粒細(xì)胞增多密切相關(guān)。

在上述皮膚病中，多數(shù)嗜酸粒細(xì)胞增多是由T細(xì)胞或細(xì)胞因子導(dǎo)致的。嗜酸粒細(xì)胞起源于骨髓的多能干細(xì)胞，IL-3、IL-5、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)等細(xì)胞因子都參與皮膚嗜酸粒細(xì)胞分化和成熟。其中IL-5是最具特異性的細(xì)胞因子，參與嗜酸粒細(xì)胞的分化[4]，并能刺激骨髓釋放嗜酸粒細(xì)胞入血[5]。在AD患者體內(nèi)，IL-5的表達(dá)與嗜酸粒細(xì)胞性皮膚紊亂有關(guān)，目前已有運(yùn)用抗IL-5單抗成功清除外周血嗜酸粒細(xì)胞并緩解AD臨床癥狀的報(bào)道[1]。在藥疹[6]、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、自身免疫性大皰病等患者體內(nèi)可檢測到IL-5及嗜酸性趨化因子的釋放。而霍奇金病、淋巴瘤等腫瘤患者體內(nèi)卻沒有檢測到這些物質(zhì)[7]。在部分患者，IL-3也起著重要的作用。而在體外活化的嗜酸粒細(xì)胞內(nèi)可見到GM-CSF的表達(dá)[8]。嗜酸粒細(xì)胞在皮膚病的病理生理機(jī)制中的作用仍有很多未知。本文主要針對(duì)與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的皮膚病進(jìn)行綜述。

藥　　疹

藥疹是常見皮膚病，盡管其皮疹和組織病理復(fù)雜多變，但皮膚中嗜酸粒細(xì)胞浸潤是其特征性的表現(xiàn)[9]。藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)是一種急性重癥藥疹，病情遷延，可在短時(shí)間內(nèi)自斑丘疹發(fā)展為紅皮病，同時(shí)還具有高熱、淋巴結(jié)腫大、肝炎、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多等特征，并可因嗜酸粒細(xì)胞增多引起其他器官受累。DRESS重癥肝炎的典型特征是嗜酸粒細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成、肝細(xì)胞壞死和膽汁淤積，約有10%的患者可出現(xiàn)肝衰竭。DRESS的治療主要依賴于大劑量的糖皮質(zhì)激素。目前已知可導(dǎo)致DRESS的藥物有抗癲癇藥、磺胺類藥物、抗生素、非甾體類藥物等。

特應(yīng)性皮炎

皮膚中嗜酸粒細(xì)胞增加是AD的典型表現(xiàn)，其外周血計(jì)數(shù)通常呈中度升高，且與疾病嚴(yán)重程度、急性炎性浸潤期海綿水腫的程度、慢性期表皮增生相關(guān)[10]。除了嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)的增多，AD患者?？蓹z測到外周血及皮膚嗜酸粒細(xì)胞來源的產(chǎn)物增加，如毒性顆粒蛋白、人嗜酸粒細(xì)胞來源的神經(jīng)毒素和主要堿性蛋白(major basic protein，MBP)。檢測血清嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophilic cationic protein，ECP)水平已被用作衡量AD活動(dòng)和治療反應(yīng)的指標(biāo)之一[11]。MBP和ECP免疫組化染色也顯示，嗜酸粒細(xì)胞脫顆粒蛋白不僅存在于嗜酸粒細(xì)胞內(nèi)部，也存在于胞間隙。在慢性期AD患者的皮損病理切片中，血管周圍可見大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤；與之相反，在真皮上層缺乏嗜酸粒細(xì)胞層附近可見大量散在胞外MBP沉積，這些都表明在AD患者體內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞存在脫顆粒。通過電子顯微鏡研究也證明，大量嗜酸粒細(xì)胞存在從具有異常顆粒的完整細(xì)胞到異常脫顆粒、偽足生成、細(xì)胞核和細(xì)胞膜釋放嗜酸性顆粒等不同程度的退化[12]。AD患者系統(tǒng)癥狀和局部癥狀的改善通常與嗜酸粒細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞的減少有關(guān)，運(yùn)用抗IL-5單抗可以在某種程度上部分緩解AD臨床癥狀的結(jié)果也說明此觀點(diǎn)。

自身免疫性大皰病

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)是由自身免疫反應(yīng)異常引起的細(xì)胞間連接受損最終導(dǎo)致表皮下水皰的一種大皰性皮膚病[13]。目前已經(jīng)證實(shí)BP患者體內(nèi)存在針對(duì)半橋?？乖瑽P180、BP230的自身反應(yīng)性B細(xì)胞和T細(xì)胞，且其皰液富含IL-5和嗜酸性趨化因子。IL-5的產(chǎn)生與血嗜酸粒細(xì)胞和BP患者皮膚顯著的嗜酸粒細(xì)胞浸潤有一定的關(guān)系[14]。嗜酸粒細(xì)胞也可通過釋放ECP、MBP及蛋白酶等參與水皰形成。

皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis，DH)是一種發(fā)生于谷蛋白敏感性腸病患者的慢性、多形性、瘙癢性皮膚病，是抗組織脫顆?？贵w導(dǎo)致谷蛋白敏感性腸病的特征性皮膚表現(xiàn)。在真皮乳頭中性粒細(xì)胞浸潤處也發(fā)現(xiàn)了嗜酸粒細(xì)胞，這表明嗜酸粒細(xì)胞在本病中起著某種作用。與其他大皰性疾病不同，本病患者體內(nèi)沒有結(jié)合表皮基底膜成分或皮膚其它結(jié)構(gòu)的自身抗體，但是含有谷蛋白介導(dǎo)的IgA肌內(nèi)膜抗體TG2、TG3[15]。血清抗TG2是診斷DH最具特異性和敏感性的血清學(xué)指標(biāo)。本病常與其他自身免疫性疾病及血液惡性腫瘤并發(fā)。治療主要是長期的無谷蛋白飲食(gluten-free diet，GFD)，即使未進(jìn)行治療的患者也需長期監(jiān)測腸道吸收狀況、警惕淋巴瘤的發(fā)生。

Wells綜合征和嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征

Wells綜合征是一種具有顯著的嗜酸粒細(xì)胞浸潤、胞外嗜酸性顆粒物沉積并形成“火焰現(xiàn)象”等特征的疾病?；颊叨啾憩F(xiàn)為復(fù)發(fā)性瘙癢性皮炎，具有特征性急性蜂窩織炎樣皮損，偶有持續(xù)性風(fēng)團(tuán)樣損害出現(xiàn)。目前其病因尚不明確，已有Wells綜合征與HES、AD、單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)-2感染等同時(shí)發(fā)生的報(bào)道[10]。部分患者可有在感染控制后Wells綜合征癥狀也消退的表現(xiàn)，考慮感染可能是本病復(fù)發(fā)和加重的誘因。單純的Wells綜合征發(fā)作對(duì)抗生素治療常無反應(yīng)，有部分患者對(duì)抗TNF-α治療有效。糖皮質(zhì)激素在Wells綜合征的治療中多具有顯著療效。

嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一組伴有持續(xù)的外周血及骨髓嗜酸粒細(xì)胞增多、組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤的疾病。約有37%的HES患者會(huì)出現(xiàn)皮膚癥狀[16]，表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫或紅斑丘疹及結(jié)節(jié)，亦可表現(xiàn)為多形紅斑、斑塊、水皰、壞疽、潰瘍、紫癜及苔蘚樣變等。有研究者提出，HES患者體內(nèi)存在可產(chǎn)生IL-5克隆T淋巴細(xì)胞的亞類，抗IL-5抗體的應(yīng)用可利于改善HES癥狀[17]。這些T細(xì)胞通常具有過高或過低的血液相關(guān)分子標(biāo)記的表達(dá)，大多數(shù)的此類患者都具有皮膚表現(xiàn)[18]。近年，國內(nèi)關(guān)于HED的報(bào)道也越來越多[19-21]。本病是由原因不明的外周血及骨髓嗜酸粒細(xì)胞增多所導(dǎo)致的皮膚病，通常被認(rèn)為是輕型HES，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等治療有效[22]。

嗜酸性膿皰性毛囊炎

嗜酸性膿皰性毛囊炎(eosinophilic pustular folliculitis，EPF)是一種復(fù)發(fā)性、無菌性、毛囊丘疹性膿皰病，組織學(xué)表現(xiàn)為密集的膿皰、皰周嗜酸粒細(xì)胞浸潤、散在淋巴細(xì)胞、部分毛囊塌陷。皮疹主要表現(xiàn)為面部、軀干及上肢伸側(cè)等部位分批出現(xiàn)的毛囊性無菌性丘皰疹，并特征性地離心性擴(kuò)展成環(huán)狀或匍行性，一般無系統(tǒng)癥狀。EPF常自行緩解和加重交替進(jìn)行[23]。臨床主要分為經(jīng)典型、免疫抑制相關(guān)型和嬰兒型。EPF的經(jīng)典型可影響免疫學(xué)活性的物質(zhì)的產(chǎn)生。已有報(bào)道該病可與感染尤其是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、藥物、自身免疫性疾病和自體外周血干細(xì)胞和異體骨髓干細(xì)胞移植等伴發(fā)[24-26]。目前，也有人認(rèn)為EPF的發(fā)生是機(jī)體對(duì)表皮真菌、蠕形螨、細(xì)菌的一種超敏反應(yīng)[27]。

總　　結(jié)

嗜酸粒細(xì)胞增多是一組較為復(fù)雜的疾病，與多種皮膚病相關(guān)。既可見于HED、AD，亦可見于變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性脂膜炎及皮膚原發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞類癌等疾病。這些疾病中嗜酸粒細(xì)胞增多常與自身反應(yīng)性增高有關(guān)，但不排除藥物過敏及寄生蟲感染等。許多嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)疾病的病因尚不清楚。目前治療嗜酸粒細(xì)胞增多的主要藥物是糖皮質(zhì)激素，多數(shù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感。激素抵抗罕見，即使針對(duì)炎性反應(yīng)為次要表現(xiàn)和系統(tǒng)的難治性疾病患者，糖皮質(zhì)激素的運(yùn)用仍然是必要的。然而，盡管糖皮質(zhì)激素療效顯著，但由于系統(tǒng)運(yùn)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)也受到限制。所以，新一代針對(duì)嗜酸粒細(xì)胞增多的藥物應(yīng)運(yùn)而生，抗IL-5治療的有效性在某種程度上為嗜酸粒細(xì)胞在不同疾病中的作用提供了有力線索。已有報(bào)道大劑量靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白可通過上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的數(shù)量成功緩解伴有嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫的多發(fā)性血管炎患者的臨床癥狀[28]。而細(xì)胞毒性藥物及干細(xì)胞移植僅適用于少數(shù)侵襲性的HES及慢性嗜酸粒細(xì)胞性白血病。為了更加有效的運(yùn)用這些藥物來控制病情的發(fā)生發(fā)展，尚需對(duì)嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)疾病的不同特點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步系統(tǒng)總結(jié)及研究。

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