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    苯磺貝他斯汀與氯雷他定治療過敏性鼻炎:多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)

    2013-04-09 03:22:24顧建青劉光輝
    關(guān)鍵詞:氯雷斯汀組胺

    李 宏,顧建青,張 羅,程 雷,劉光輝,尹 佳

    (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科,北京 100730)

    過敏性鼻炎是常見的過敏性疾病,全球普通人群患病率約為10%~20%。研究顯示,過敏性鼻炎會顯著影響患者的生活質(zhì)量、學(xué)習(xí)表現(xiàn)和工作效率。在過敏性鼻炎發(fā)病機(jī)制中,組胺作為一種重要介質(zhì),在鼻癢、噴嚏、流涕和鼻塞等癥狀中起著關(guān)鍵作用。因此,包括《變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響》(allergic rhinitis and its impact on asthma,ARIA)等世界眾多國家和國際指南均推薦用組胺H1受體拮抗劑治療過敏性鼻炎。非鎮(zhèn)靜類第二代抗組胺藥由于具有嗜睡作用弱的特點(diǎn),更適合作為治療過敏性鼻炎的常用藥物。苯磺貝他斯汀是一種選擇性的組胺H1受體拮抗劑,屬于第二代H1抗組胺藥,主要特點(diǎn)是服用后起效迅速,不良反應(yīng)如嗜睡等發(fā)生率低。苯磺貝他斯汀具有很強(qiáng)的組胺拮抗作用,對白三烯、血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)等也有同樣的拮抗作用,因此,其對嗜酸粒細(xì)胞在炎性部位的浸潤具有較強(qiáng)抑制作用。本試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照研究的方法,通過與氯雷他定片進(jìn)行比較,對田邊三菱制藥株式會社(日本)生產(chǎn)的苯磺貝他斯汀治療過敏性鼻炎的療效及安全性進(jìn)行評價。

    對象與方法

    試驗(yàn)設(shè)計

    采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性對照、平行分組設(shè)計。

    研究對象

    病例選擇:于2007年11月至2008年7月至各研究中心就診的過敏性鼻炎患者,凡符合以下入選標(biāo)準(zhǔn),且無任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn),納入本試驗(yàn)。過敏性鼻炎的診斷依照2001年世界衛(wèi)生組織發(fā)表的ARIA[1]。

    入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18~65歲,男女不限;(2)符合過敏性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn):病史:具有鼻癢、噴嚏、鼻分泌物和鼻塞4項(xiàng)癥狀中至少3項(xiàng),常年性者在有癥狀的日子里癥狀每日累計達(dá)0.5~1 h以上。查體:鼻腔檢查可見鼻黏膜蒼白、水腫或充血?;ǚ郯Y患者往往有明顯的結(jié)膜充血、水腫,嚴(yán)重者眼瞼腫脹。過敏原特異性診斷:采用ImmunoCAP系統(tǒng)檢測過敏原血清sIgE≥2級;(3)過敏性鼻炎病程大于等于1年;(4)愿意接受治療并簽署知情同意書。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并感染性副鼻竇炎,中耳炎,上、下呼吸道感染者;(2)合并過敏性哮喘者,最近5年有哮喘發(fā)作者;(3)非過敏性鼻炎患者(不能查出明確過敏原的患者);(4)鼻息肉或嚴(yán)重的鼻中隔偏曲者;(5)已知對H1受體拮抗劑或研究制劑的成分或類似成分過敏者;(6)氯雷他定停藥時間小于4周;(7)阿司咪唑的停藥時間小于6周,其他抗組胺藥停藥時間小于1周;(8)鼻吸入抗組胺藥停藥時間小于1周;(9)皮質(zhì)激素滴鼻劑或噴鼻劑停藥時間小于1周;(10)系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇停藥時間小于4周;(11)正在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,和或正在系統(tǒng)使用咪唑類抗真菌劑;(12)合并青光眼、尿潴留、前列腺肥大者;(13)器質(zhì)性心臟病或心律失常者,心電圖指標(biāo)異常者;(14)合并嚴(yán)重肝、腎等器官疾病或惡性腫瘤患者,或有臨床意義的肝腎功能異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果;(15)妊娠、哺乳期婦女及近期準(zhǔn)備生育的男女;(16)從事需注意力高度集中工作者,如駕駛員、高空作業(yè)者;(17)既往癲癇發(fā)作或者腦器質(zhì)性病變以及有誘發(fā)癲癇發(fā)作可能的患者;(18)需要維持服用抗焦慮藥,安定藥及鎮(zhèn)靜藥的患者;(19)選前90天參加過其他藥物臨床試驗(yàn);(20)已知或懷疑患者不能遵守試驗(yàn)方案,或研究者認(rèn)為不適合入選的其他情況。

    剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn);(2)入選后未曾用藥者;(3)無任何隨訪記錄者。

    試驗(yàn)用藥

    安慰劑:重量與氯雷他定片10 mg相同的安慰劑,規(guī)格為10 mg片,用膠囊包裝,主要成分為藥用輔料,田邊三菱制藥株式會社生產(chǎn),產(chǎn)品批號070301,有效期至2010年1月。

    用藥方法

    苯磺貝他斯汀組:早飯和晚飯后分別服用膠囊包裝的苯磺貝他斯汀片10 mg。

    氯雷他定組:早飯后服用膠囊包裝的氯雷他定片10 mg,晚飯后服用安慰劑。

    兩組均連續(xù)用藥14 d。

    療效評估

    主要療效指標(biāo):本試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為治療2周后過敏性鼻炎總有效率??傆行矢鶕?jù)過敏性鼻炎癥狀積分下降指數(shù)(symptom score reducing index,SSRI)來計算。計算公式為SSRI=(治療前積分-治療后積分)治療前積分。

    癥狀積分按4級評分法記錄受試者噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞的情況(表1),上述4項(xiàng)評分相加即為癥狀積分,試驗(yàn)期間要求患者每日如實(shí)記錄癥狀變化情況,根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評分。療效判定按照以下4級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行:(1)顯效為SSRI≥0.8;(2)良效為0.3≤SSRI<0.8;(3)微效為0

    次要療效指標(biāo):(1)用藥1、2周后SSRI;(2)用藥1、2周后噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞這4個癥狀評分分別較基線的下降值,計算公式:單個癥狀評分下降值=治療前單個癥狀評分―治療后單個癥狀評分;(3)用藥2周后鼻腔檢查評分較基線的下降值,分別于基線和治療2周后對鼻腔進(jìn)行檢查,計算公式:鼻腔檢查評分下降值=治療前鼻腔檢查評分―治療后鼻腔檢查癥狀評分(表2)。

    表1 過敏性鼻炎癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Criteria for symptoms of allergic rhinitis

    *1次連續(xù)噴嚏個數(shù);**每日擤鼻次數(shù)

    安全性評估

    記錄在治療過程中患者出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種不良事件,說明其程度、持續(xù)時間、是否需要處理以及轉(zhuǎn)歸等。對所有不良事件均按“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”及“不可能”等5類進(jìn)行分析,并將前3種定為藥物的不良反應(yīng)[2]。

    測定用藥前后患者的血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查。

    統(tǒng)計學(xué)分析

    用SAS 9.1.3版進(jìn)行統(tǒng)計分析,兩組間療效比較采用兩樣本率的非劣效假設(shè)檢驗(yàn),顯著性水平設(shè)定為0.025,單側(cè)檢驗(yàn)。次要療效指標(biāo)采用Wilxocon秩和檢驗(yàn)分析兩組差異。P≤0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。安全性分析包括不良事件例數(shù)及百分比、實(shí)驗(yàn)室異常例數(shù)及百分比。用藥后的主要和次要療效指標(biāo)對全分析數(shù)據(jù)集(full analysis set,F(xiàn)AS)進(jìn)行分析,安全性分析對安全集(safety set,SS)進(jìn)行分析。

    結(jié)  果

    一般資料

    本試驗(yàn)3個中心共入組240例,苯磺貝他斯汀組與氯雷他定組為1∶1。其中230例受試者的數(shù)據(jù)可進(jìn)入FAS,苯磺貝他斯汀組為116例,氯雷他定組為114例,受試者未進(jìn)入FAS的原因是未服藥(或服藥未知)(苯磺貝他斯汀組1例,氯雷他定組2例)和違反方案用藥(苯磺貝他斯汀組3例,氯雷他定組4例)。236例受試者的數(shù)據(jù)可進(jìn)入SS,其中苯磺貝他斯汀組118例,氯雷他定組118例,所有接受至少一劑試驗(yàn)藥物并至少一次安全性評價的受試者,均將納入SS。兩組病例入組時的年齡、性別、總癥狀積分等均具有可比性(表3)。

    表2 過敏性鼻炎鼻腔檢查評分標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Criteria for nasal cavity examination of allergic rhinitis

    療效分析

    治療2周后過敏性鼻炎總有效率:FAS中服用苯磺貝他斯汀的受試者的總有效率為91.4%,氯雷他定組為91.2%。兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.984)(表4)。

    用藥1、2周后SSRI:用藥1、2周后鼻涕、噴嚏、鼻塞、鼻癢評分較基線的下降值,以及用藥2周后鼻腔檢查評分較基線的下降值等6項(xiàng)次要療效指標(biāo)的組間比較差異,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,均P>0.05(表5)。

    安全性評價

    兩組均未見與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。苯磺貝他斯汀組1人發(fā)生了妊娠事件,該事件按照嚴(yán)重不良事件的報告流程進(jìn)行了報告。研究者在得知該例受試者發(fā)生妊娠后即終止了其試驗(yàn),并在隨后對該受試者采取了終止妊娠的措施。

    236例受試者(SS)中,有49例發(fā)生了67例與研究藥物有關(guān)的不良事件,發(fā)生率為20.8%。其中苯磺貝他斯汀組有19例發(fā)生了26件例與研究藥物有關(guān)的不良事件,發(fā)生率為16.1%;氯雷他定組有30例發(fā)生了41例與研究藥物有關(guān)的不良事件,發(fā)生率為25.4%。

    67件與研究藥物有關(guān)的不良事件中,頭痛4件,頭暈1件,嗜睡22件,口干10件,咽干4件,鼻干2件,鼻衄2件,胃部不適6件,上腹痛4件,腹脹1件,消化不良1件,惡心2件,皮疹1件,背痛1件,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高4件,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2件。按身體系統(tǒng)分,F(xiàn)isher精確概率檢驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)藥物的與研究藥物有關(guān)的嗜睡發(fā)生率低于對照藥物,有統(tǒng)計學(xué)意義;其余各種類型的與研究藥物有關(guān)的不良事件發(fā)生率的組間差別均無統(tǒng)計學(xué)意義均P>0.05(表6)。

    表3全分析數(shù)據(jù)集一般資料分析

    組別年齡(歲)例數(shù)男女癥狀積分氯雷他定組(n=114)34 04±11 161538 13±1 62苯磺貝他斯汀組(n=116)34 01±11 458587 96±1 50統(tǒng)計值0 000a0 271b0 640cP值0 9900 6030 522

    a為F值,t檢驗(yàn);b為χ2值,卡方檢驗(yàn);c為Z值,Wilcoxon秩和檢驗(yàn)

    表4 用藥2周后過敏性鼻炎療效總有效率頻數(shù)分析(全分析數(shù)據(jù)集)Table 4 Frequency analysis of total effective rate of anaphylactic rhinitis after two-week therapy [n(%)]

    表5 次要療效評價指標(biāo)分析(全分析數(shù)據(jù)集)Table 5 Index analysis of secondary therapeutic evaluation

    表6 試驗(yàn)中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)Table 6 Adverse reactions associated with drugs for trial

    實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)兩組患者治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查結(jié)果均無明顯變化或僅有輕度改變但無臨床意義。

    討  論

    本試驗(yàn)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭北京同仁醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院共同完成。通過檢索中文數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫),發(fā)現(xiàn)國內(nèi)尚無苯磺貝他斯汀臨床試驗(yàn)報告。本試驗(yàn)始于2007年9月,2008年7月結(jié)束。該試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照臨床試驗(yàn),苯磺貝他斯汀片與氯雷他定片對照,評價其治療過敏性鼻炎的療效和安全性。在對照藥的選擇方面,由于其他類似產(chǎn)品如依巴斯汀、咪唑斯汀等在臨床應(yīng)用并不廣泛,因此本試驗(yàn)選擇同為抗H1組織胺受體拮抗劑的氯雷他定片做為對照藥,該藥同為長效三環(huán)類抗組胺藥物,在中國上市多年,療效肯定,應(yīng)用最廣泛,治療過敏性鼻炎效果被廣泛認(rèn)可。兩種藥物均以乙胺基團(tuán)X-CH2-CH2-N作為母核,均為特異選擇性與組胺靶細(xì)胞上的H1受體結(jié)合,阻斷組胺H1受體而發(fā)揮抗組胺作用,具有相似的作用機(jī)制。

    本試驗(yàn)四個中心(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院 變態(tài)反應(yīng)科;北京同仁醫(yī)院北京市耳鼻喉科研究所;江蘇省人民醫(yī)院耳鼻喉科;武漢同濟(jì)醫(yī)院過敏反應(yīng)科)共計隨機(jī)入組240例受試者,230例進(jìn)入FAS,195例進(jìn)入符合方案集(PPS),其中苯磺貝他斯汀組96例。從主要療效指標(biāo)來看,無論是PPS或FAS,用藥2周后,過敏性鼻炎的治療療效顯示,苯磺貝他斯汀組與氯雷他定組間療效無差異。治療后,苯磺貝他斯汀的受試者的總有效率為91.4%,氯雷他定組為91.2%,P=0.984。提示苯磺貝他斯汀治療過敏性鼻炎有效。

    苯磺貝他斯汀最早于2000年10月獲準(zhǔn)在日本上市,用于治療過敏性鼻炎?;A(chǔ)研究提示苯磺貝他斯汀有很強(qiáng)的I型過敏反應(yīng)(PCA反應(yīng),過敏性休克)抑制作用[2],組胺的拮抗作用及對白三烯、血小板活化因子等的拮抗作用,可抑制白介素5生成[3]。動物試驗(yàn)顯示,苯磺貝他斯汀具有抑制呼吸道嗜酸粒細(xì)胞浸潤,降低外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量的作用[4]。苯磺貝他斯汀不易透過血腦屏障,幾乎無中樞鎮(zhèn)靜及抗M膽堿作用。本試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)苯磺貝他斯汀對中樞鎮(zhèn)靜作用極弱,且低于氯雷他定的中樞鎮(zhèn)靜作用。本試驗(yàn)顯示苯磺貝他斯汀組嗜睡的發(fā)生率為4.2%;氯雷他定組為14.4%,P=0.012。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    藥代動力學(xué)方面[5],在人體血漿及尿中未發(fā)現(xiàn)苯磺貝他斯汀的代謝物,用藥后24小時內(nèi),75~90%以藥物原形貝他斯汀從尿中排泄。目前,該藥主要在日本、韓國銷售。國外臨床試驗(yàn)和藥品上市后反饋的信息顯示,常見的不良反應(yīng)主要有困倦和消化系統(tǒng)癥狀,一般為輕度,時間較短,停藥后都可消失。本試驗(yàn)安全性結(jié)果顯示,苯磺貝他斯汀組與氯雷他定組均有良好的安全性,藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.1%,25.4%。苯磺貝他斯汀組主要不良反應(yīng)是嗜睡和消化系統(tǒng)癥狀,程度輕,時間短,停藥后即消失。本次試驗(yàn)未發(fā)生與研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

    苯磺貝他斯汀治療過敏性鼻炎有效,不良反應(yīng)發(fā)生率低。其療效及安全性與氯雷他定相似,并且苯磺貝他斯汀嗜睡的發(fā)生率低于氯雷他定。

    [1]Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2001, 108:147-334.

    [2]Yato N, Murata T, Saito N, et al. Anti-allergic activity of bepotastine besilate (TAU-284), a new anti-allergic drug[J]. Nippon Yakurigaku Zasshi, 1997, 110:19-29

    [3]Kaminuma O, Ogawa K, Kikkawa H, et al. A novel anti-allergic drug, bepotastine besilate, suppresses interleukin-5 production by human peripheral blood mononuclear cells[J]. Biol Pharm Bull, 1998, 21:411-413.

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