沙利度胺治療炎癥性腸病7例療效

李明瑋，羅　雯，李　揚，李沛霖，李　泉，王　芳

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100038)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，是一組病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。前者多為大腸黏膜慢性炎性反應(yīng)和潰瘍性病變，主要累及結(jié)腸和末端回腸。后者為全胃腸道慢性肉芽腫性疾病，好發(fā)于回盲部和小腸。盡管治療IBD的方案有許多，但仍存在部分患者對治療方案反應(yīng)差、耐受性差、出現(xiàn)藥物依賴或嚴(yán)重不良反應(yīng)等問題。因此，目前迫切需要探索新的治療方法，以應(yīng)對難治性IBD。

迄今為止，已知許多細(xì)胞因子特別是腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在IBD的發(fā)生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[1]，在IBD患者的血清和腸道黏膜中，TNF-α水平均升高，其可反映疾病活動程度[2]。TNF-α抗體對CD具有療效，如英夫利昔單抗、阿達木單抗和certolizumab，這些抗TNF-α單克隆抗體對于誘導(dǎo)和維持中度至重度CD處于緩解期是有效的[3]。然而，患者可能會對這些生物制劑產(chǎn)生抗體，造成耐藥性或過敏反應(yīng)。此外，這類藥物還必須通過靜脈或皮下注射給藥，也有可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。因此，沒有抗體形成風(fēng)險的口服藥物對治療非常重要。

沙利度胺作為一種口服免疫抑制劑，具有抗TNF-α的作用。近年來，沙利度胺用于治療與TNF-α相關(guān)的多種疾病取得了良好的療效。到目前為止，該藥療效顯著的疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、貝赫切特綜合征[4]、多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞移植后維持治療[5]、慢性移植物抗宿主病[6]及人類免疫缺陷病毒消耗綜合征[7]。但用于治療IBD的報道較少，本文將沙利度胺治療7例IBD患者的療效進行單中心開放性研究并報道如下。

對象和方法

病例選擇

入選標(biāo)準(zhǔn)：2009年1月至2011年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院就診并經(jīng)臨床、結(jié)腸鏡、X線鋇餐及組織學(xué)檢查診斷為IBD的患者。合格受試者年齡18至70歲，診斷條件符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病(IBD)協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)[8]。IBD患者均于用藥前1周經(jīng)病情評估，證實病情活動。采用國際IBD研究組織指數(shù)(international organization for the study of IBD，IOIBD)+血細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)+C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)判斷。IOIBD評分在3～7分之間，ESR及CRP水平異常，內(nèi)鏡評分≥2分，具有生育潛力的婦女需要有效控制生育。

主要排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他嚴(yán)重疾病者；其他自身免疫性疾病患者；具有腸梗阻病史者；具有腸道狹窄癥狀者；具有直腸或結(jié)腸造瘺治療史者；暴發(fā)性疾病或需要緊急手術(shù)者；使用全腸外營養(yǎng)的患者；具有惡性腫瘤病史者；曾經(jīng)接受針對TNF治療的患者；妊娠或哺乳期女性。

所有入組治療的患者均符合人體觀察倫理要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論同意后并簽訂知情同意書。

檢測指標(biāo)

基線資料：病史采集、體格檢查、實驗室檢查(血及糞常規(guī)、肝腎功能、CRP、ESR)、妊娠測試(具有生育潛力的女性)、心電圖、結(jié)腸鏡、IOIBD評分。

治療后2、4、8周檢測：詳細(xì)記錄消化系統(tǒng)癥狀、體格檢查、實驗室檢測(血及糞常規(guī)、肝腎功能、CRP、ESR)、IOIBD評分。嚴(yán)密監(jiān)測任何不良事件。

治療后12、24、48周檢測：詳細(xì)記錄消化系統(tǒng)癥狀、體格檢查、實驗室檢測(血及糞常規(guī)、肝腎功能、CRP、ESR)、結(jié)腸鏡、IOIBD評分。嚴(yán)密監(jiān)測任何不良事件。

治療方法

所有受試患者停用所有免疫抑制劑，每晚口服沙利度胺(江蘇常州制藥廠生產(chǎn))200 mg，糖皮質(zhì)激素可繼續(xù)按照原劑量應(yīng)用或減量服用，療程為24周。

評估方法

病情評估：緩解期為IOIBD為0～1分，ESR及CRP水平正常；活動期為IOIBD超過2分，ESR及CRP水平異常。

臨床嚴(yán)重程度判定：UC患者腹瀉每日4次以下，便血輕或無，無發(fā)熱、脈搏加快或貧血，ESR水平正常者，判定為輕度；腹瀉每日6次以上，明顯黏液血便，體溫>37.5℃，脈搏>90次min，血紅蛋白<100 gL，ESR>30 mm1 h者，判定為重度；介于輕度和重度之間者為中度。CD患者無全身癥狀、腹部壓痛、包塊及梗阻者，判定為輕度；有明顯腹痛、腹瀉、全身癥狀及并發(fā)癥者，判定為重度；介于輕度和重度之間為中度[8]。

內(nèi)鏡評分：根據(jù)2000年成都會議制定的標(biāo)準(zhǔn)進行判定[10]。UC患者內(nèi)鏡分級標(biāo)準(zhǔn)采用國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)(Chinese grading system of ulcerative colitis，CGSUC)判斷，1分(輕度)：黏膜下血管透見消失，黏膜細(xì)顆粒狀改變；2分(中度)：黏膜表面發(fā)紅、有小黃色點；黏膜增粗、糜爛、小潰瘍；易出血，接觸性出血；黏膜表面附著膿性分泌物；伴有其他活動性炎癥；3分(重度)：廣泛范圍潰瘍，明顯的自然出血。CD患者內(nèi)鏡分級標(biāo)準(zhǔn)分采用國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)(Chinese grading system of Crohn’s disease，CGSCD)判斷，1分(輕度)：局部或多處紅斑，脆性增加，無上皮損傷；2分(中度)：阿弗他糜爛或表淺小潰瘍；3分(重度)：大潰瘍或多處潰瘍，有腸狹窄、瘺管、大出血并發(fā)癥。

療效評價：UC患者完全緩解為臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡檢查示黏膜大致正常；有效為臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查示黏膜輕度炎性改變或假息肉形成；無效為經(jīng)治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理檢查結(jié)果均無改善。CD患者臨床緩解為臨床癥狀消失，X線或結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)趨于穩(wěn)定；有效為經(jīng)治療后臨床癥狀減輕，X線或結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)減輕；無效為經(jīng)治療后臨床癥狀、X線、內(nèi)鏡及病理檢查結(jié)果均無改善。

結(jié)　　果

基線資料

入選7例患者，其中4例為UC，3例為CD。男4例，女3例；年齡29～66歲，平均44.3歲；病程 0～96個月，平均30.7個月。病情評估：IOIBD評分3～7分，平均5.5分，ESR及CRP水平均高于正常，病情處于活動期。臨床嚴(yán)重程度評估：重度4例、中度3例。內(nèi)鏡評分為1～3分。7例中初治病例3例(2例UC，1例CD)，4例為對常規(guī)治療無效病例(2例UC，2例CD)。初治病例中，2例既往對磺胺類藥物過敏，1例存在可疑結(jié)核感染。2例受試期間同時服用糖皮質(zhì)激素(表1)。

療效評價

治療后4周，IOIBD評分4例(例1、例3、例4、例7)下降。治療后12周，IOIBD評分7例均下降，2例(例4、例5)處于緩解期。治療后24周，IOIBD評分7例均下降，4例(例3、例4、例5、例7)處于緩解期。

治療48周后，IOIBD評分3例(例2、例3、例6)回升，例2因沙利度胺所致周圍神經(jīng)病變停藥，再次使用原方案治療，例3及例6于治療后24周停藥；3例(例1、例4、例5)處于緩解期，其中2例(例1、例5)堅持服用沙利度胺，例1聯(lián)合潑尼松維持治療，潑尼松逐漸減量至5 mgd，例5僅服用沙利度胺，例4于治療后24周停藥；1例(例7)失訪(表2、圖1)。

表1　7例受試者基線資料Table 1　Baseline data in 7 subjects

IOIBD：國際炎癥性腸病研究組織指數(shù)；ESR：血細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；UC：潰瘍性結(jié)腸炎；CD：克羅恩??；SASP：柳氮磺吡啶

表2　7例受試者療效評價-國際炎癥性腸病研究組織指數(shù)評分Table 2　Evaluation of the curative effect of 7 subjects-IOIBD

圖17例受試者療效-治療時間曲線

Fig1Effect of treatment time curve of 7 subjects

IOIBD：國際炎癥性腸病研究組織指數(shù)

炎性指標(biāo)

治療后4周，所有患者ESR及CRP水平均開始下降。治療后12周，3例(例3、例4、例7)ESR及CRP水平恢復(fù)正常。治療后24周，5例(例1、例3、例4、例5、例7)ESR及CRP水平恢復(fù)正常。治療后48周，3例(例2、例3、例6)ESR或CRP水平出現(xiàn)異常；3例(例1、例4、例5)ESR及CRP水平處于正常；1例失訪(例7)(表3、圖2、3)。

內(nèi)鏡評估

治療后12周，結(jié)腸鏡檢查結(jié)果示4例(例3、例4、例5、例7)鏡下評分級別下調(diào)，其中1例(例4)達到緩解期結(jié)腸粘膜表現(xiàn)。治療后24周，結(jié)腸鏡檢查結(jié)果示所有患者鏡下評分級別下調(diào)，2例UC(例3、例4)和1例CD(例7)達到緩解期結(jié)腸黏膜表現(xiàn)。治療后48周，3例(例2、例3、例6)評級上調(diào)；3例(例1、例4、例5)保持原有評級；1例(例7)失訪(表4、圖4、5)。

圖27例受試者血細(xì)胞沉降率-治療時間曲線

Fig2ESR-treatment time curve of 7 subjects

ESR：血細(xì)胞沉降率

表3　7例受試者炎性指標(biāo)水平Table 3　Inflammatory markers of 7 subjects

ESR：血細(xì)胞沉降率，單位為mm1h；CRP：C反應(yīng)蛋白，單位為mgL

圖37例受試者C反應(yīng)蛋白-治療時間曲線

Fig3CRP-treatment time curve of 7 subjects

CRP：C反應(yīng)蛋白

表4　7例受試者結(jié)腸鏡評分Table 4　Colonoscopy score of 7 subjects

圖47例受試者內(nèi)鏡-治療時間曲線

Fig4Colonoscopy score-treatment time curve of 7 subjects

不良反應(yīng)

所有患者均出現(xiàn)至少1個不良反應(yīng)，嗜睡4例(例2、例3、例5、例6)，均發(fā)生在服藥后2周以內(nèi)，維持原劑量持續(xù)約2周后患者均逐漸耐受。便秘2例(例5、例7)，起始于服藥后8～12周。周圍神經(jīng)病變3例(例1、例2、例6)，以肢端感覺異常為主，起始于8～24周，給予口服維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)治療，癥狀在1～3周內(nèi)逐漸緩解。惡心、頭痛1例(例7)，服藥12周后間斷發(fā)生，可自行緩解，給予營養(yǎng)神經(jīng)、止吐等對癥治療，但無明顯療效。試驗期間進行實驗室檢查監(jiān)測，7例受試者均未出現(xiàn)骨髓抑制及肝腎功能損傷，均無重癥感染發(fā)生。所有患者均在試驗規(guī)定療程堅持服藥，且沒有因粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計數(shù)減少而致研究藥物劑量調(diào)整的情況，1例患者于檢測期失訪。

討　　論

沙利度胺在20世紀(jì)50年代作為一種口服鎮(zhèn)靜劑和止吐劑用于臨床，但到了20世紀(jì)60年代由于發(fā)現(xiàn)其有致胎兒海豹樣畸形作用而被禁止使用[11]。1965年，Sheskin偶然用沙利度胺成功治療麻風(fēng)病患者的皮膚病損證明沙利度胺具有潛在的抗炎作用[12]。1991年，沙利度胺被發(fā)現(xiàn)可以通過加速細(xì)胞因子TNF-α的mRNA降解，抑制TNF-α的合成[13]。由于沙利度胺免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成的特性被識別，臨床上對其的研究逐漸增多[14]。目前，該藥已經(jīng)有效地用于治療由炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，如難治性皮膚狼瘡、骨髓移植所出現(xiàn)的移植物與宿主的排異反應(yīng)、血清陰性關(guān)節(jié)炎和皮膚表現(xiàn)的瘤型麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。

TNF-α具有重要的生理功能，同時也對多種疾病起著關(guān)鍵的作用。TNF-α具有趨化循環(huán)炎性細(xì)胞至局部組織發(fā)生炎性反應(yīng)的作用，其可以誘發(fā)水腫，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，并開始形成肉芽腫，與IBD發(fā)病相關(guān)[15]。隨著對TNF-α在IBD發(fā)病機制中所起作用的深入研究及抗TNF-α單克隆抗體用于治療CD患者取得很好的療效后，以TNF-α為靶向治療便成為IBD治療的新思路。直到1997年，Wettstem和Meagher[16]報道了1例皮質(zhì)類固醇治療無效的CD患者經(jīng)沙利度胺治療獲得改善后，該藥才受到重視，開始考慮沙利度胺對IBD可能有治療作用。沙利度胺治療CD的機制被認(rèn)為主要是通過增加巨噬細(xì)胞中TNF-α的mRNA降解來抑制TNF的生物合成；并且抑制Th1細(xì)胞因子人白介素-12及增加Th2細(xì)胞因子人白介素-4和人白介素-5的釋放[17]。

本研究4例UC和3例CD患者每日服用沙利度胺200 mg，連續(xù)24周，治療均有效，所有患者IOIBD評分均下降。臨床療效結(jié)果初步表明，沙利度胺對治療中、重度活動性IBD有效。本研究患者尤其在4例UC患者中，無論是初治或是難治性患者，其臨床療效均至少達到有效。沙利度胺治療IBD具有起效快的特點，服藥后前4周的IOIBD評分下降幅度最大，且服藥過程中未見IOIBD反彈。5例患者24周后停服沙利度胺，48周內(nèi)3例患者IOIBD回升，2例患者24周后仍堅持服用沙利度胺，病情均保持于緩解期、IOIBD穩(wěn)定。提示沙利度胺治療IBD有效后，需長期服藥，緩解期維持治療是否需要聯(lián)用激素依病情而定；若緩解期聯(lián)合激素治療，有利于激素減量，避免出現(xiàn)藥物依賴。所有患者炎性指標(biāo)ESR、CRP在治療4周后均開始下降，治療24周后5例患者降至正常，提示沙利度胺可通過抑制炎性作用發(fā)揮療效。治療后12周，1例患者達到完全緩解；治療后24周，所有患者鏡下評分級別均下調(diào)，且有3例患者達到完全緩解，其中包括治療前內(nèi)鏡評分為重度的例3；治療后48周，3例保持原有評級，其中2例為堅持服用沙利度胺者，提示沙利度胺可促進腸黏膜的修復(fù)，降低內(nèi)鏡評分，維持緩解。

7例患者中，4例對常規(guī)治療無效，為復(fù)治/難治患者，其中1例UC(例1)達到完全緩解，1例CD(例5)達臨床緩解，另2例(例2、例6)治療有效，但始終未達緩解標(biāo)準(zhǔn)，提示對于常規(guī)治療方案反應(yīng)差的難治性IBD患者，可選擇嘗試使用沙利度胺治療。初治病例3例，其中2例既往對磺胺類藥物過敏，1例存在可疑結(jié)核感染，故選擇沙利度胺治療。提示遇到嚴(yán)重的不良反應(yīng)及存在發(fā)生不良反應(yīng)潛在風(fēng)險的患者，或由于合并結(jié)核感染而不能接受類固醇或免疫抑制劑治療的患者，可選擇嘗試使用沙利度胺治療。

本組所有患者均經(jīng)歷至少1個不良反應(yīng)，嗜睡4例、周圍神經(jīng)病變3例、便秘2例、惡心、頭痛1例，所有患者均在服藥期堅持原劑量服藥，無骨髓抑制、肝腎功能損傷及重癥感染等惡性不良事件發(fā)生，提示應(yīng)用本試驗的給藥劑量時，沙利度胺有良好的安全性。如何規(guī)避上述不良反應(yīng)，需要經(jīng)過嚴(yán)格的隨機對照試驗測試，準(zhǔn)確量化其療效和毒性之間的平衡，促進其在日常臨床實踐中的使用。

綜上所述，沙利度胺對中、重度的IBD患者具有抑制炎性反應(yīng)、改善臨床癥狀、促進腸黏膜修復(fù)及降低結(jié)腸鏡下評分的作用，且相對安全。沙利度胺口服給藥方便且價格低廉，比抗TNF-α單克隆抗體更有臨床吸引力。本研究因病例數(shù)少、隨訪時間有限尚存在一定的局限性，有待更多病例經(jīng)驗的積累和驗證，并進一步量化沙利度胺的療效和毒性之間的平衡。對于難治性IBD患者可以試用該藥，同時應(yīng)監(jiān)測隨訪藥物不良反應(yīng)，尤其是神經(jīng)病變。

(本文圖5見插頁第Ⅰ頁)

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