美洛培南的合成研究

【摘 要】碳青霉烯類抗生素由于與青霉素類和頭孢菌素類抗生素骨架結(jié)構(gòu)上的區(qū)別，具有能有效穿透細(xì)胞、對(duì)G+菌和G-菌、需氧菌、厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活性且對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定及抗菌譜廣泛的特點(diǎn)。本文介紹已上市碳青霉烯類抗生素美洛培南，它是對(duì)DHP-I穩(wěn)定可單獨(dú)使用的碳青霉烯類抗生素。

【關(guān)鍵詞】美洛培南;1-β-甲基碳青霉烯;合成

1.引言

美洛培南(meropenem，SM-7338，商品名:Me-ronemⅣ)，本品是繼亞胺培南/西司他汀聯(lián)合給藥后在美國(guó)上市的第2個(gè)非腸道給藥的半合成碳青霉烯類抗生素。本品與亞胺培南不同，對(duì)DHP-I穩(wěn)定，故不需與酶抑制劑西司他汀合用。本品抗G-菌的能力是亞胺培南的4～64倍，對(duì)某些G+菌比亞胺培南弱1/2～1/3，對(duì)厭氧菌的作用是相似的。本品對(duì)腹部組織、膽汁、水皰液、炎癥滲出物、炎癥時(shí)的腦積液、婦科組織、呼吸道組織、泌尿道組織有良好的穿透作用，組織中水平往往等于或高于敏感菌的治療水平。由于本品的廣譜抗菌活性，因此在尚未確定致病菌前的治療中本品可單獨(dú)使用。本品適用于由溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌和胃蛋白酶鏈球菌屬引起的腹內(nèi)感染(并發(fā)的闌尾炎和腹膜炎)及3月齡以上兒童由肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌(產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶和非β-內(nèi)酰胺酶的菌株)、腦膜炎奈瑟菌和相關(guān)敏感菌株引起的細(xì)菌性腦膜炎。本品的適應(yīng)證將擴(kuò)展到其他領(lǐng)域[1]。

2.工藝路線

在美洛培南的工業(yè)合成前，調(diào)查了當(dāng)時(shí)最貴的頭孢類抗生素的價(jià)格為400萬日元/kg，美洛培南的效價(jià)是它的1.5倍，其價(jià)格推定為600 萬日元/kg?？紤]到新藥開發(fā)所用的十幾年時(shí)間和100億日元的研究費(fèi)，理想的合成生產(chǎn)價(jià)格應(yīng)為60萬日元/kg以下，起始原料選用化合物1，1在鋅粉存在下在沸騰的THF中，和化合物2進(jìn)行Reformat sky反應(yīng)，生成以1-β甲基為主要產(chǎn)物的生成物(在低溫時(shí)1-β甲基的選擇性要下降，見圖1)?？股氐墓I(yè)生產(chǎn)以一批幾百公斤的規(guī)模進(jìn)行，在用2 進(jìn)行 Reformat sky反應(yīng)后，直接用溴化乙酸酯進(jìn)行烷基化，然后用芐基鋰處理。對(duì)這個(gè)混合物進(jìn)行氫化還原，3脫保護(hù)基產(chǎn)生羧酸基，經(jīng)簡(jiǎn)單的酸堿萃取得到高純度的羧酸化合物4，4經(jīng)過Dieckmann縮合等反應(yīng)，生成美洛培南。

以下是本文合成美洛培南的路線是采用β-內(nèi)酰胺1做初始原料，經(jīng)過8步合成得到的，主要反應(yīng)工藝路線見圖１[2][3]。參考文獻(xiàn)

[1]中國(guó)新藥雜志，2001 年第10 卷第11 期.

[2]中國(guó)新藥雜志，1999 年第8 卷第10 期．

[3]中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，Ch inese Journal of Pharmaceut icals 2000， 31 (7)．