3,3′,5,5′-四甲基聯(lián)苯胺的合成研究

摘 要:以2，6-二甲基苯胺起始原料，經(jīng)過(guò)碘化、偶聯(lián)反應(yīng)合成了3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺，2步反應(yīng)總收率63.49%。產(chǎn)品經(jīng)1HNMR表征。該方法具有操作簡(jiǎn)單、成本低、步驟少等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞:2，6-二甲基苯胺 碘化 偶聯(lián) 3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺

中圖分類(lèi)號(hào):TQ文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1674-098X(2012)04(b)-0230-01

3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺是一種新型安全的色原試劑，與傳統(tǒng)的色原試劑如聯(lián)苯胺、鄰聯(lián)甲苯胺及鄰苯二胺等相比較，具有檢測(cè)靈敏度高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，而且使用安全，無(wú)致癌、致突變作用。目前3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺已在逐步取代強(qiáng)致癌物聯(lián)苯胺和其他致癌性的聯(lián)苯胺衍生物，應(yīng)用于臨床化驗(yàn)、法醫(yī)檢驗(yàn)、刑事偵破及環(huán)境監(jiān)測(cè)領(lǐng)域。尤其在臨床生化檢驗(yàn)方面，3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺作為過(guò)氧化酶的新底物，在酶免疫分析法(EIA)和酶聯(lián)免疫吸附檢驗(yàn)法(ELISA)中獲得了廣泛的應(yīng)用。但是其價(jià)格昂貴，因此研究它的合成方法具有非常重要的意義。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺的合成研究有一些報(bào)道。綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的情況，其合成方法主要有:(1)廖聯(lián)安[1]等報(bào)道以2，6-二甲基苯胺為原料，經(jīng)過(guò)?；?、溴化、去保護(hù)和偶聯(lián)制得3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺，總產(chǎn)率16%;(2)路文超[2]等報(bào)道以2，6-二甲基苯胺為原料，以四水合硫酸鈰經(jīng)氧化偶聯(lián)反應(yīng)制得3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺，收率20%;(3)黃斌[3]等報(bào)道以2，6-二甲基苯胺為原料，經(jīng)過(guò)成鹽、溴化、水解和偶聯(lián)制得3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺，收率43.56%。

以上方法都存在收率不高，產(chǎn)品分離困難等缺點(diǎn)。筆者從原料來(lái)源、工業(yè)可操作性、收率和成本等因素出發(fā)，選擇2，6-二甲基苯胺為原料，經(jīng)過(guò)碘化反應(yīng)得到4-碘-2，6-二甲基苯胺，然后在Pd/C催化作用下，以甲酰肼為還原劑，還原偶聯(lián)合成3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺。該路線具有工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)步驟少、收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本文采用的合成路線如圖1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

儀器:X4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(溫度計(jì)未校正，上海金鵬分析儀器有限公司)，Brucker 300M核磁共振儀。

試劑:2，6-二甲基苯胺、碘化鉀、碘酸鉀、氫氧化鈉，鹽酸、Pd/C(5%)、水合肼(85%)、甲醇、甲酸、乙酸乙酯、石油醚、正己烷等(以上試劑均為市售分析純)。

1.2 4-碘-2，6-甲基苯胺(1)的合成

在250ml三頸瓶中，加入2，6-二甲基苯胺(11.2g，92.6mmol)、碘化鉀(10.3g，62mmol)、碘酸鉀(6.6g，31mmol)，再加入25ml甲醇、100ml水，攪拌。冰浴下緩慢滴加2N鹽酸溶液50ml，滴加時(shí)間約1小時(shí)，升溫至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，依次加入硫代硫酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液，調(diào)pH 10-11。再用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(2×100ml)，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得棕色油狀物。用100ml正己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得白色針狀晶體15.6g，產(chǎn)率68.2%。m.p48～49℃(文獻(xiàn)[3]值47.3～48℃);1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ:2.18(s，6H)，3.43(br，2H)，7.02(s，2H)。

1.3 3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺(2)的合成

100ml三頸瓶中，依次加入50ml10%氫氧化鈉水溶液、甲酸(1.61g，35mmol)，水合肼(1.75g，35mmol)，0.5g 5% Pd/C。室溫?cái)嚢?0min，加入1(12.35g，50 mmol)，80 ℃攪拌反應(yīng)4 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(展開(kāi)劑;V(石油醚):V(乙酸乙酯)=4∶1)。反應(yīng)結(jié)束，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干。往殘留物中，加入20ml石油醚，攪拌，冷卻，固體析出。過(guò)濾，少量石油醚洗，濾餅烘干，得5.56g淺黃色固體，收率93.1%，m.p.167～168℃(文獻(xiàn)[1]值，m.p.168～169℃);1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ:2.32(s，12H)，3.61(br， 4H)，7.23(s，4H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 碘化反應(yīng)

由于2，6-二甲基苯胺環(huán)上的電子云密度大，親電取代反應(yīng)活性高。本文參照文獻(xiàn)的方法[4]，以碘化鉀和碘酸鉀為碘化劑，在酸性條件下室溫下反應(yīng)，直接碘化。反應(yīng)條件溫和，收率高，后處理簡(jiǎn)單。

2.2 偶聯(lián)反應(yīng)

芳基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)，是合成聯(lián)苯化合物的重要方法。其中，用鈀催化的鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)具有一些獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，比如反應(yīng)溫和、產(chǎn)品分離容易等。目前報(bào)道的以2，6-二甲基-4-溴苯胺為底物的還原偶聯(lián)方法，主要是以Pd/C為催化劑，甲酸鈉為還原劑，十六烷基三甲基溴化銨(CATB)為相轉(zhuǎn)移催化劑，在氫氧化鈉中回流反應(yīng)得到，但是該方法存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率不高等缺點(diǎn)。

本文中以得到的中間體4-碘-2，6-二甲基苯胺1為底物，參照文獻(xiàn)，Pd/C為催化劑，水合肼和甲酸為還原劑，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)單，收率高。

3 結(jié)語(yǔ)

本文以2，6-二甲基苯胺起始原料，經(jīng)過(guò)碘化、偶聯(lián)兩步反應(yīng)合成了3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺，2步反應(yīng)總收率63.49%。產(chǎn)品經(jīng)1HNMR表征。該方法具有操作簡(jiǎn)單、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]廖聯(lián)安，郭奇珍.3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998.

[2]黃斌，陽(yáng)軍，沈華平，等.3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺的合成研究.精細(xì)與專(zhuān)用化學(xué)品，2011.

[3]朱雯芳，喬江彬，卓廣瀾.鈀碳催化下以甲酰肼為還原劑的鹵代芳烴還原偶聯(lián)反應(yīng)研究[J].有機(jī)化學(xué)，2008.