治療性單采紅細(xì)胞罕見不良反應(yīng)2 例

吳玲 甘新宇 譚強(qiáng) 張利 彭濤

(西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 輸血醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610083)

治療性單采紅細(xì)胞包括采集性單采紅細(xì)胞及去除性單采病理性紅細(xì)胞，是使用單采技術(shù)通過全自動血細(xì)胞分離機(jī)從患者體內(nèi)采集出紅細(xì)胞保存?zhèn)溆没驐壢?，并將自身的血漿及血小板進(jìn)行回輸，可選擇性輸入相應(yīng)替代液體的治療方式[1-2]，其采集排除標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，常見不良反應(yīng)為低鈣、迷走神經(jīng)興奮、過敏等。 本文獻(xiàn)將報(bào)道2 例治療性單采紅細(xì)胞患者發(fā)生的罕見不良反應(yīng)，探討治療性單采紅細(xì)胞更多的排除標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)的可能性。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者1，男，29 歲。 患者于2023 年3 月8 日因“反復(fù)心悸1 月余”收入本院心血管內(nèi)科，自訴1 月余前無明顯誘因突發(fā)心悸，伴胸悶、氣短，偶有四肢遠(yuǎn)端麻木感，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院明確診斷為“高原性紅細(xì)胞增多癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”，經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn)后出院。 后因反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作入院，住院期間再次心悸，床旁心電圖提示為“頻發(fā)房性早搏”。 患者為進(jìn)一步診治心悸入本院。 個(gè)人史:吸煙15 年，既往20 支/d，現(xiàn)4 ～5支/ d；飲酒史10 年，已戒酒3 年。 家族史:家族中無相關(guān)疾病記載。 查體:體溫36.3℃，脈搏79 次/min，呼吸20 次/min，血壓111/82 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。 其余無異常。

1.2 病例2

患者2，女，66 歲。 患者于2023 年5 月31 日因“體檢發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)1 月余”收入本院心血管外科，自訴1 月余前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胸部CT 發(fā)現(xiàn)右肺結(jié)節(jié)，擬手術(shù)治療，后因動態(tài)心電圖提示“交界性早搏”暫緩手術(shù)，院外口服琥珀酸美托洛爾調(diào)整心律。 患者院外復(fù)查動態(tài)心電圖提示心律失常較前緩解，為進(jìn)一步治療收入本院。 家族史:家族中無相關(guān)疾病記載。 查體:體溫36.2℃，脈搏70 次/min，呼吸19 次/min，血壓114/68 mmHg。 其余無異常。

2 臨床治療

2.1 病例1 的臨床治療

入院后血常規(guī)血紅蛋白波動在223 ～237 g/L 之間；紅細(xì)胞壓積波動在67%～71%；電解質(zhì)、肝腎功能、心肌標(biāo)志物、凝血常規(guī)、血栓彈力圖未見明顯異常。 心臟彩超未見確切異常。 口服阿司匹林預(yù)防血栓，2023 年3 月15 日心內(nèi)科邀請輸血科會診評估患者病情后于3 月17 日在本科行單采病理性紅細(xì)胞治療。 采前監(jiān)測患者生命體征平穩(wěn)，口服碳酸鈣D3顆粒(Ⅱ)2 g，采集開始另建靜脈通路先輸入羥乙基淀粉250 mL，后補(bǔ)入0.9% NaCl 注射液500 mL，第一循環(huán)回輸末期患者出現(xiàn)口角及四肢麻木，暫停采集，于氯化鈉中加入10 mL 葡萄糖酸鈣溶液，靜滴約5 min 后癥狀緩解。 采集全程共循環(huán)枸櫞酸鈉抗凝劑270 mL，收集紅細(xì)胞1 000 mL，用時(shí)90 min。 采集結(jié)束后患者訴胸悶、氣短較前緩解，復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白202 g/L；紅細(xì)胞比容58.9%。 患者采集后約4 h 訴右上肢腫脹，雙膝關(guān)節(jié)疼痛，以右膝為重，給予扶他林外用止痛，呋塞米20 mg 靜推利尿，右上肢腫脹消退、膝關(guān)節(jié)疼痛未緩解；夜間出現(xiàn)心慌、心電監(jiān)護(hù)示心房撲動，持續(xù)時(shí)間約4 h，最高心率達(dá)188 次/min，給予艾司洛爾0.1 g靜脈推注。 3 月18 日患者自訴頭痛、右膝關(guān)節(jié)疼痛明顯，夜間再次頻發(fā)心房顫動，給予對癥處理。 3 月19 日患者頭痛緩解，心電監(jiān)護(hù)未出現(xiàn)長時(shí)間房顫，但膝關(guān)節(jié)疼痛腫脹仍明顯，邀請腎內(nèi)科會診后考慮尿酸波動(尿酸值從410 μmol/L下降到328 μmol/L)誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，對癥處理后膝關(guān)節(jié)疼痛較前緩解。 患者于2023 年3 月21 日行心電生理檢查及射頻消融術(shù)，術(shù)后因膝關(guān)節(jié)疼痛轉(zhuǎn)入腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科治療好轉(zhuǎn)后出院。 患者院外隨訪4 個(gè)月，查血常規(guī)血紅蛋白波動在163～175 g/L；紅細(xì)胞壓積波動在47.7%～54.35%。

2.2 病例2 的臨床治療

入院后血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù):5.40×109/L；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.13×1012/L；血紅蛋白124 g/L；紅細(xì)胞比容37.8%；血小板134×109/L；凝血常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常；ABO 血型:O型Rh(D)血型:陰性。 心臟彩超:LVEF60%；動態(tài)心電圖:共13 次房性早搏，邀請心內(nèi)科會診后無特殊處置。 擬于2023 年6 月2 日在輸血科行治療性單采紅細(xì)胞自體備血2單位。 采前監(jiān)測患者生命體征平穩(wěn)，口服碳酸鈣D3顆粒(Ⅱ)1 g，心電監(jiān)護(hù)下采集第一個(gè)循環(huán)無不適，共收集濃縮紅細(xì)胞130 mL；準(zhǔn)備回輸血漿時(shí)再次給予鈣劑1 g 口服，血漿回輸約100 mL 時(shí)患者出現(xiàn)全身大汗，惡心嘔吐約150 mL水樣物質(zhì)，暫停回輸，訴心前區(qū)不適，持續(xù)惡心嘔吐，給予患者0.9%NaCl 250 mL 中的10 mL 葡萄糖酸鈣溶液靜脈滴注，5 min 后自覺癥狀緩解，繼續(xù)回輸血漿，患者心率立即降至55 次/min，暫停采集，調(diào)快補(bǔ)鈣速度，約5 min 后自覺癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)回輸血漿，患者仍有惡心感，監(jiān)測心率54 次/min，停止采集，離體血漿約250 mL 未回輸，繼續(xù)靜脈補(bǔ)鈣。 10 min后患者訴無明顯不適，監(jiān)測血壓105/62 mmHg，心率77 次/min，血氧飽和度100%。 靜脈補(bǔ)鈣結(jié)束后約5 min 患者有便意，入廁途中出現(xiàn)昏倒，意識喪失，呼之不應(yīng)，腹瀉。 將患者平躺于地面，抬高雙下肢，松解衣物，拍打雙肩，患者意識逐漸恢復(fù)，對答正確。 將患者抬上病床靜滴0.9%氯化鈉250 mL，監(jiān)測血壓74/58 mmHg，心率68 次/min，血氧飽和度98%。 患者再次出現(xiàn)惡心嘔吐，隨后嘴唇不自主顫抖，訴心前區(qū)不適，查體:雙肺呼吸音清，心律不齊，病理反射陰性。 心電監(jiān)護(hù)示頻發(fā)房性早搏。 給予患者5%葡萄糖溶液250 mL 補(bǔ)液約40 min，血壓逐漸升至103/62 mmHg，攜帶心電監(jiān)護(hù)送患者至胸外科，急查血常規(guī)示血紅蛋白104 g/L，采后4 d 每日復(fù)查血常規(guī)，患者血紅蛋白逐漸下降至88 g/L。6 月7 日行胸腔鏡下右肺下葉肺癌根治術(shù)(右下肺葉切除術(shù)＋縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù))＋胸腔粘連松解術(shù)，術(shù)中出血約100 mL，無輸血，患者術(shù)后安返病房，查血常規(guī)示血紅蛋白94 g/L；6 月9 日血常規(guī)示血紅蛋白96 g/L，患者于6 月11 日出院。院外隨訪2 個(gè)月，患者無不適。

3 討論

治療性單采紅細(xì)胞是真性紅細(xì)胞增多癥或高原性紅細(xì)胞增多癥的一線治療方案之一[3-4]，也是稀有血型患者擇期手術(shù)選擇的自體輸血方式之一。 但是，目前對于治療性單采紅細(xì)胞尚無可靠的系統(tǒng)評價(jià)體系，對有采集適應(yīng)癥的患者，排除標(biāo)準(zhǔn)常由多學(xué)科專家共同制定，文獻(xiàn)報(bào)道采集后不良反應(yīng)主要是低鈣及迷走神經(jīng)反應(yīng)[5-6]。 本院治療性紅細(xì)胞單采的患者均由輸血醫(yī)學(xué)科及相關(guān)臨床科室醫(yī)生評估后采集。 評估標(biāo)準(zhǔn)即參考文獻(xiàn)報(bào)道[7]，又結(jié)合本院患者實(shí)際情況，納入指標(biāo)包括基本情況(體重女性≥45 kg，男性≥50 kg；血壓90～160 mmHg/60～100 mmHg)、血液指標(biāo)(血紅蛋白 女性≥110 g/L、男性≥120 g/L、孕婦≥100 g/L；紅細(xì)胞壓積≥30%；血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原、肝腎功能正常范圍內(nèi))，心肺功能(心率50 ～140 次/min；血氧飽和度≥70%，心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)≥50%，無惡性心律失常)；以下任一情況均排除采集:嚴(yán)重心腦血管疾?。灰葝u素依賴型糖尿??；活動性癲癇；妊娠期高血壓及子癇前期；孕前3 個(gè)月和7～9 月；全身細(xì)菌感染。

結(jié)合本院2 個(gè)治療性單采紅細(xì)胞病例，以期探討單采紅細(xì)胞排除標(biāo)準(zhǔn)及更多不良反應(yīng)的可能性。 患者1 明確診斷為高原紅細(xì)胞增多癥；患者2 選擇擇期手術(shù)自體備血，均具有采集適應(yīng)癥，但因2 例患者既往有心房顫動史，采集前綜合評估患者入院心電圖、心臟彩超及結(jié)合心內(nèi)科臨床意見后，考慮患者沒有嚴(yán)重心腦血管疾病禁忌癥，給予單采治療。 其中去除病理性紅細(xì)胞的患者在采集后出現(xiàn)持續(xù)性房顫及痛風(fēng)發(fā)作；而采集自體紅細(xì)胞的患者在采集中出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，均不是常見的不良反應(yīng)。 究其2 例患者發(fā)生不良反應(yīng)的原因，我們認(rèn)為與采集前存在心房顫動，在大量血液離體情況下，再次出現(xiàn)心律失常時(shí)難以恢復(fù)竇性心律及出現(xiàn)休克時(shí)較難恢復(fù)血壓有關(guān)。 現(xiàn)有文獻(xiàn)對采集排除標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)重的心腦血管問題未明確類型，因此是否需將心房顫動納入排除標(biāo)準(zhǔn)有待考查，但鑒于上述病例，對于既往有心房顫動病史的患者，采前應(yīng)嚴(yán)格評估心肺功能指標(biāo)，采集中及采后監(jiān)測生命體征及心電圖至關(guān)重要。 值得注意的是，病例1 中患者采后出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，現(xiàn)只有研究表明高原紅細(xì)胞增多癥患者常合并高尿酸血癥，原因有高原缺氧環(huán)境下嘌呤代謝產(chǎn)物及內(nèi)源性細(xì)胞產(chǎn)物增多引起血尿酸增多，且因缺氧導(dǎo)致腎小球血流量減少造成尿酸排泄減少[8-9]；尚未有采集后痛風(fēng)發(fā)作的研究。 針對此不良反應(yīng)，我們認(rèn)為與大量采集紅細(xì)胞后血液粘滯度減少，增加了腎臟灌注，改善了腎缺血致尿酸排泄增多造成血尿酸波動引起痛風(fēng)急性發(fā)作相關(guān)。 在病例2 中，患者最終自體備血采集紅細(xì)胞130 mL，較采集前血紅蛋白下降20 g/L，與已有文獻(xiàn)報(bào)道采集濃縮紅細(xì)胞200 mL 可降低患者血紅蛋白8 ～12 g/L 不符[10]，但也有研究表明理論推算采集濃縮紅細(xì)胞與實(shí)際采集后血紅蛋白下降值相差較大[11]，因此需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 需要關(guān)注的是患者在采集后血紅蛋白逐漸下降，與現(xiàn)有報(bào)道一致[12]，可能是采集的濃縮紅細(xì)胞量未達(dá)到刺激機(jī)體快速造血的觸發(fā)點(diǎn)，或者采集后機(jī)體恢復(fù)時(shí)間較短，刺激骨髓造血產(chǎn)生的未成熟紅細(xì)胞不能補(bǔ)充采集丟失的紅細(xì)胞[13]，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。 這提示，在實(shí)際工作中擇期手術(shù)患者在行治療性單采紅細(xì)胞備血時(shí)最好與手術(shù)時(shí)間間隔3 d 以上，便于患者血紅蛋白的恢復(fù)。

臨床上，隨著血液資源的短缺[14]及紅細(xì)胞增多癥治療的進(jìn)展[15-16]，紅細(xì)胞單采已成為重要的治療手段，但不全面的評估將導(dǎo)致更多不良反應(yīng)的出現(xiàn)，除了現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的采集排除標(biāo)準(zhǔn)外，對既往有心房顫動病史、痛風(fēng)病史的患者應(yīng)提高警惕，最大范圍保證患者采集過程及采后的安全，減少更多不良反應(yīng)的出現(xiàn)，進(jìn)而推動治療性紅細(xì)胞單采術(shù)的發(fā)展。