富血小板血漿治療急性跟腱損傷有效性與安全性的Meta 分析

杜亞麗 付凱飛 王燕菊 張蓉 崔成文 蔣學(xué)兵

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心 輸血醫(yī)學(xué)科，北京 100048；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心 骨科醫(yī)學(xué)部康復(fù)醫(yī)學(xué)科)

跟腱組織作為全身承受應(yīng)力最大的肌腱，急性跟腱斷裂的發(fā)生率在人體所有肌腱中位于首位，由于該腱體僅由腓動脈供血，肌纖維一旦受損難以恢復(fù)，只能形成瘢痕愈合[1]。 急性跟腱斷裂后嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。 因此，促進跟腱損傷愈合、減少其并發(fā)癥一直是相關(guān)研究的熱點、難點。 富血小板血漿(platelet-rich plasma， PRP)是通過離心法從周圍全血中分離出來的血小板濃縮物，可激活釋放多種細胞生長因子和炎癥調(diào)節(jié)因子，可用于肌腱治療與韌帶修復(fù)[2-4]。 但由于PRP 制備方法、治療劑量、濃度及注射頻次多樣，導(dǎo)致PRP 在急性跟腱損傷治療中的療效仍存在爭議，需要更多的實驗研究探討PRP 治療急性跟腱損傷的有效性與安全性。 我們對國內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)PRP 在急性跟腱損傷隨機對照實驗(randomized controlled trial，RCT)的文獻進行了Meta 分析，為PRP 臨床治療急性跟腱損傷提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為中英文已報道的臨床隨機對照試驗；臨床診斷為急性跟腱損傷；治療方案:PRP 組患者在西醫(yī)常規(guī)治療上使用PRP 治療，對照組患者采用常規(guī)急性跟腱損傷西醫(yī)對癥支持治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT 研究、動物實驗、綜述；慢性跟腱炎；文獻中的數(shù)據(jù)不完整；文獻中結(jié)局指標(biāo)不一致。

1.3 檢索策略

從建庫至2023 年8 月在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物文獻數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗注冊中心、PubMed、Embase、Cochrane、美國臨床試驗注冊中心進行檢索。 中文檢索關(guān)鍵詞:急性跟腱損傷、急性跟腱斷裂、富血小板血漿、隨機對照、隨機等。 英文檢索關(guān)鍵詞:acute achilles tendon rupture、platelet rich plasma、PRP、platelet-derived growth factor、blood platelets、platelet rich plasma、platelet activation、randomized controlled trial、randomized、placebo 等。

1.4 資料提取

閱讀文獻全文，摘錄主要信息，包括作者、發(fā)表時間、性別、年齡、樣本量、治療干預(yù)措施、血小板濃度、白細胞濃度、劑量、隨訪時間、結(jié)局觀察指標(biāo)、不良反應(yīng)等。 文獻檢索由2名研究者分別檢索相關(guān)資料，若意見不同由第3 人進行評估。

1.5 文獻質(zhì)量評估

使用Cochrane 系統(tǒng)評價對納入的所有RCT 研究進行質(zhì)量評價，每篇文獻分別采用“低度偏倚風(fēng)險”“不清楚”“高度偏倚風(fēng)險”分類評價。

1.6 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為疼痛視覺模擬評分；次要結(jié)局指標(biāo)為患者跟腱斷裂評分、腳跟最大上升高度、小腿圍、踝關(guān)節(jié)活動范圍。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

使用RevMan5.3 統(tǒng)計軟件進行分析。 計量資料分析結(jié)果用均數(shù)差(mean difference，MD)或者標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference， SMD)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示；計數(shù)資料分析結(jié)果用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)和95%CI 表示。 統(tǒng)計數(shù)據(jù)的異質(zhì)性運用I2值來判斷:I2＜50%時，則認(rèn)為各研究間有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析；I2≥50%時，表示各研究間存在明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫共檢索到文獻3 100 篇，篩選步驟流程見圖1。 最終納入文獻7 篇[5-11]，共包括421 例急性跟腱損傷患者，其中，富血小板血漿治療組212 例，常規(guī)治療組209 例，納入文獻的基本特征見表1。 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果見圖2—3。

圖1 文獻納入流程圖Figure1 Flow chart of literature inclusion

圖2 文獻方法學(xué)質(zhì)量評估示意圖Figure 2 A schematic representation of the methodological quality assessment of the literature

圖3 文獻方法學(xué)質(zhì)量評估占比圖Figure 3 The portion of methodological quality assessment in literature

表1 7 篇納入Meta 研究的文獻基本信息Table1 Basic information of 7 articles included in the meta-analysis

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1疼痛視覺模擬評分

4 篇文獻[5，9-11]記錄了隨訪時間3 個月時的疼痛視覺模擬評分，PRP 治療組140 例，常規(guī)治療組127 例。 異質(zhì)性分析顯示χ2＝7.58，I2＝60%，P＞0.05，采用隨機效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示PRP 治療組較常規(guī)治療組沒有顯著降低疼痛視覺模擬評分(SMD ＝-0.44，95% CI:-0.94 ～0.06，P＞0.05)，見圖4。

圖4 PRP 治療急性跟腱損傷的疼痛視覺模擬評分森林圖Figure 4 Forest plot of visual analogue pain scale for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.2跟腱斷裂評分

3 篇文獻[5，6，8]比較了PRP 聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療對急性跟腱損傷患者跟腱斷裂評分的差異，PRP 治療組230 例，常規(guī)治療組132 例。 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(χ2＝7.67，P＜0.05)，各研究間存在異質(zhì)性(I2＝74%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析顯示，加用PRP 的治療組較常規(guī)治療組沒有降低跟腱斷裂評分(MD ＝-5.60，95% CI:-15.36 ～4.16，P＞0.05)，見圖5。

圖5 PRP 治療急性跟腱損傷的跟腱斷裂評分森林圖Figure 5 Forest plot of achilles tendon fracture score for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.3腳跟最大上升高度

2 篇文獻[5，8]比較了PRP 聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療對急性跟腱損傷患者腳跟最大上升高度的差異，PRP 治療組116 例，常規(guī)治療組105 例。 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(χ2＝0.54，P＞0.05)，各研究間不存在異質(zhì)性(I2＝0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析顯示，加用PRP 的治療組較常規(guī)治療組跟腱斷裂評分無差別(MD＝-2.48，95% CI:-5.30 ～0.33，P＞0.05)，見圖6。

圖6 PRP 治療急性跟腱損傷的腳跟最大上升高度森林圖Figure 6 Forest plot of maximum heel rise height for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.4小腿圍

3 篇文獻[6-8]記錄小腿圍，其中2 篇文獻[7-8]記錄小腿圍的大小，1 篇文獻[6]記錄小腿圍減少，無可比性。 2 篇文獻[7-8]中PRP 治療組32 例，常規(guī)治療組34 例。 異質(zhì)性分析顯示χ2＝2.49，I2＝60%，P＞0.05，采用隨機效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示PRP 較常規(guī)治療無差別(MD ＝1.14，95% CI:-1.56 ～3.84，P＞0.05)，見圖7。

圖7 PRP 治療急性跟腱損傷的小腿圍森林圖Figure 7 Forest plot of calf circumference for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.5踝關(guān)節(jié)趾屈活動范圍

2 篇文獻記錄[7-8]踝關(guān)節(jié)趾屈活動范圍，PRP 治療組32例，常規(guī)治療組22 例。 異質(zhì)性分析顯示χ2＝12.62，I2＝92%，P＜0.05，采用隨機效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示PRP 治療無差別(SMD＝1.85，95% CI:-1.38～5.09，P＞0.05)，圖8。

圖8 PRP 治療急性跟腱損傷的踝關(guān)節(jié)趾屈活動范圍森林圖Figure 8 Forest plot of ankle joint toe flexion range of motion for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.6踝關(guān)節(jié)背屈活動范圍

2 篇文獻[7-8]記錄踝關(guān)節(jié)背屈活動范圍水平，PRP 治療組32 例，常規(guī)治療組22 例。 異質(zhì)性分析顯示χ2＝13.20，I2＝92%，P＜0.05，采用隨機效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示PRP 治療沒有增加踝關(guān)節(jié)背屈活動范圍(SMD ＝2.61，95%CI:-0.95 ～6.17，P＞0.05)，見圖9。

圖9 PRP 治療急性跟腱損傷的踝關(guān)節(jié)背屈活動范圍森林圖Figure 9 Forest plot of ankle dorsiflexion range of motion for acute achilles tendon injury treated with PRP

2.2.7安全性評價

4 篇文獻[5，9-11]記錄了不良反應(yīng)，其中最常見的不良反應(yīng)是注射部位輕微出血與腫脹，經(jīng)對癥治療后所有不良反應(yīng)均消失，PRP 組與常規(guī)治療組2 組間不良反應(yīng)比較沒有差別(χ2＝2.455，P＞0.05)，見表2。

表2 納入文獻中不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 2 Occurrence of adverse reactions in included literature

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)血小板中含有300 多種生物活性蛋白，包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular epidermal growth factor，VEGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor， IGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor， FGC)、血小板衍生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)等等，肌腱損傷中應(yīng)用PRP可以上調(diào)Ⅰ型膠原基因的表達刺激成纖維細胞和腱細胞增殖并增加膠原蛋白的產(chǎn)生[12-14]。 也有研究表明PRP 對肌腱和韌帶再生沒有影響，不同的PRP 制備過程和方法可導(dǎo)致不同的實驗結(jié)果。 XU 等[15]在斷裂的大鼠跟腱中移植膠原蛋白-肌腱來源的干細胞使用PRP 后3 周可檢測到相對正常的肌腱組織，肌腱細胞呈紡錘形形態(tài)，沿肌腱縱向纖維組織分布。 相反，當(dāng)不使用PRP 時可觀察到松散的纖維組織。在兔子模型中，LYRAS 等[16]研究了PRP 對跟腱斷裂的影響，與對照組相比，PRP 組在4 周時斷裂的跟腱完全愈合。1 項人體研究發(fā)現(xiàn)PRP 治療后關(guān)節(jié)活動度(ROM， research orthopedic movement)更好，患者能更早恢復(fù)運動[17]。 另1項研究報道了患者術(shù)后使用PRP 治療6 個月時小腿肌肉力量更強[7]。 然而，有研究觀察40 名急性跟腱斷裂患者應(yīng)用PRP 治療療效觀察1 年后無明顯優(yōu)勢[6]。 在FILARDO等[18]的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PRP 在髕腱、肱骨外上髁炎、肩袖損傷中療效顯著，然而在跟腱損傷中效果不明顯。 因此，迫切需要標(biāo)準(zhǔn)化的PRP 制備實驗方案和應(yīng)用方案明確PRP在不同肌腱病中的療效[19]。 《自體富血小板血漿制備技術(shù)專家共識》推薦PRP 采集制備的首選方法為成分血單采機制備，可以保證血小板濃度高達(1 000 ～8 000)×109/L，紅細胞濃度＜1×109/L，白細胞濃度＜1×108/L，可保證臨床治療時PRP 產(chǎn)品的質(zhì)量[20]。

本文的Meta 分析顯示，在常規(guī)治療急性跟腱損傷基礎(chǔ)上加用PRP 不能明顯改善患者的疼痛視覺模擬評分、小腿圍、踝關(guān)節(jié)活動度、跟腱斷裂評分與腳跟最大上升高度。 但是，PRP 治療并未增加不良反應(yīng)發(fā)生。 本文Meta 分析的文章中PRP 治療組對急性跟腱損傷的不同治療效果可能源于治療方案不統(tǒng)一，部分患者進行了外科手術(shù)，可能是手術(shù)技術(shù)影響了結(jié)果。 本文Meta 分析結(jié)果中，不同PRP 制備方法使得血小板濃度不同(2.2 ～6 倍)、PRP 治療劑量不同(4 ～10 mL)、注射療程不同、手術(shù)方案不同及療效觀察時間與療效評估方法不同，PRP 的真正臨床療效仍然無法定論。 截至目前，尚無急性跟腱損傷患者應(yīng)用統(tǒng)一規(guī)格的PRP 制品評價PRP 治療的有效性與安全性的臨床研究，與BOKSH等[21]的研究相比，本文分析的急性跟腱損傷患者的相關(guān)生物力學(xué)和臨床結(jié)局評價指標(biāo)更加全面。 但本研究也存在一定不足:1)納入大部分研究樣本量少且均為單中心研究；2)不同的PRP 制備方法，使提取的PRP 血小板濃度與白細胞濃度不同；3)PRP 注射劑量、時間、頻次不同均可影響療效對比；4)入組患者療效評估時間不同，效果不同；5)評價跟腱損傷患者預(yù)后功能的評分系統(tǒng)不統(tǒng)一。 綜上所述，PRP治療相比常規(guī)治療急性跟腱損傷患者，需要更多隨機、多中心、大樣本臨床試驗對比不同病情分級、不同PRP 劑量、不同治療方案的療效研究。