阿托伐他汀在急性心肌梗死患者中使用的安全性

閆 杰， 宋玉娥

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430030

他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了冠心病防治的新紀(jì)元。MIRACL［1］和PROVE－IT［2］試驗(yàn)肯定了他汀類(lèi)藥物在急性冠脈綜合征（ACS）患者中早期應(yīng)用的重要性。但從他汀問(wèn)世以來(lái)，人們就發(fā)現(xiàn)一部分患者使用他汀類(lèi)藥物會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，而且證實(shí)他汀與轉(zhuǎn)氨酶水平升高之間存在相關(guān)性，美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人組第3 次報(bào)告（ATPⅢ）［3］把轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高的肝臟疾病列為他汀類(lèi)藥物使用的禁忌證。急性心肌梗死患者由于應(yīng)激、肝淤血等原因可能會(huì)出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）的升高，既往很多他汀相關(guān)的研究均排除了轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，這些患者能否使用他汀，使用后是否增加肝臟毒性尚不明確，因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了這個(gè)研究來(lái)觀察急性心肌梗死患者早期應(yīng)用他汀治療的安全性。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

從2003年1月到2011年5月期間在同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的急性心肌梗死患者中篩選出符合以下條件的患者198例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死診斷明確；②入院時(shí)ALT＜3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），總膽紅素、直接膽紅素正常；③接受他汀治療的患者入院后24h內(nèi)接受阿托伐他汀每天20mg治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)（Killip分級(jí)）；②酗酒或者藥物濫用；③近期使用可能影響肝功能的藥物（如胺碘酮、非甾體類(lèi)抗炎藥等）；④死亡。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據(jù)入院時(shí)ALT 的水平和是否接受他汀類(lèi)藥物治療，分為3組：A 組：ALT 升高，接受阿托伐他汀每天20 mg治療，共計(jì)57 例；B 組：ALT 升高，未接受他汀類(lèi)藥物治療，共計(jì)66 例；C組：ALT 正常，接受阿托伐他汀每天20mg治療，共計(jì)75例。

1.2.2 一般治療 所有患者都接受了抗血小板、抗凝、抗缺血等治療。

1.2.3 血脂、肝功能測(cè)定 入院次日清晨和治療7 d后清晨抽取空腹靜脈血并及時(shí)送往本院檢驗(yàn)科檢測(cè)各項(xiàng)生化指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的急性心肌梗死患者198例，男性168例，女性30例，平均年齡（62±14）歲。其中高血壓患者85例，糖尿病患者28例，患慢性乙型病毒性肝炎者4例。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）161例，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）37例。由表1可以看出入院時(shí)各組患者之間具有良好的可比性和均衡性。

表1 入院時(shí)患者的資料（±s）Table 1 Patient information on admission（±s）

表1 入院時(shí)患者的資料（±s）Table 1 Patient information on admission（±s）

IndexesGroup A（n＝57）Group B（n＝66）Group C（n＝75）Age（years）60±12 65±15 61±14 Sex（M／F）51／6 54／12 63／12 Hypertension 23 36 26 Diabetes 11 9 8 TC（mmol／L）4.8±1.2 4.7±1.0 4.6±1.2 TG（mmol／L）1.6±0.9 1.3±0.5 1.7±0.9 LDL－C（mmol／L） 2.7±0.8 2.9±0.7 2.7±1.0 ALT（U／L） 60±13 54±13 26±9 AST（U／L） 213±200 95±135 75±94 TBIL（mmol／L） 15.2±7.3 11.9±4.8 12.1±5.2 BUN（mmol／L） 6.2±2.2 8.1±2.8 6.3±2.7 Cr（μmol／L）79.8±21.5 91.6±37.0 92.1±59.8

2.2 治療后轉(zhuǎn)氨酶的變化

治療后A 組中ALT 超過(guò)3倍ULN 的共3例，發(fā)生率為5.3%（3／57）；B組中ALT 升高超過(guò)3倍ULN 的共1 例，發(fā)生率為1.5%（1／66）；C 組中ALT 升高超過(guò)3倍ULN 的共2例，發(fā)生率為2.7%（2／75）。A 組與B組比較，治療后兩組患者中ALT超過(guò)3倍ULN 的發(fā)生率沒(méi)有差異（P＝0.51）；A 組和C組比較，ALT 升高超過(guò)3倍ULN 的發(fā)生率沒(méi)有差異（P＝0.75），見(jiàn)表2。所有轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3倍ULN 的患者停用了他汀并接受了護(hù)肝治療，之后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。

表2 治療后轉(zhuǎn)氨酶的變化Table 2 Transaminase changes after treatment

3 討論

他汀類(lèi)藥物是目前臨床上應(yīng)用最多并且也是作用最強(qiáng)的調(diào)脂藥物，急性心肌梗死患者早期會(huì)出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的升高，這是心肌損傷的表現(xiàn)，而ALT 主要存在于肝臟，其他組織中較少，急性心肌梗死的時(shí)候一般不會(huì)升高。因此本研究主要針對(duì)ALT 升高的急性心肌梗死患者，通過(guò)觀察和統(tǒng)計(jì)分析來(lái)證實(shí)，這類(lèi)患者早期能否使用他汀，使用他汀是否會(huì)增加肝臟毒性。

本研究中A 組和C 組ALT 升高3倍ULN 的發(fā)生率分別為5.3%和2.7%，較既往研究結(jié)果高；B組ALT 升高3倍發(fā)生率為1.5%，與既往的研究一致。本研究觀察到的ALT 升高的發(fā)生率高于既往的研究數(shù)據(jù)，其原因可能是多方面的：首先本研究所入選的是急性心肌梗死患者，病情危重，很多患者同時(shí)合并有不同程度的心力衰竭導(dǎo)致的肝淤血，或并存有脂肪肝、糖尿病等多種疾病，或因治療需要而聯(lián)合應(yīng)用了抗生素、胺碘酮等藥物，這都可能引起轉(zhuǎn)氨酶的升高。另外，正常人在熬夜、疲勞、飲酒的情況下也會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶波動(dòng)。轉(zhuǎn)氨酶異常并不一定提示為肝臟損傷或肝功能不全［4］。既往研究表明，急性心肌梗死患者入院24h內(nèi)給予他汀類(lèi)藥物治療可以顯著降低早期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和院內(nèi)死亡率。因此，對(duì)于ALT 升高小于3倍ULN 且膽紅素正常的患者，應(yīng)積極使用他汀類(lèi)藥物。

本研究結(jié)果證實(shí)，ALT 升高的急性心肌梗死患者早期使用他汀類(lèi)藥物與ALT 正常的患者比較，ALT 升高超過(guò)3 倍ULN 的發(fā)生率沒(méi)有明顯的差異，與未接受他汀治療的ALT 升高的患者比較，ALT 升高3倍ULN 的發(fā)生率也沒(méi)有明顯差異。這說(shuō)明ALT 升高的急性心肌梗死患者早期接受他汀治療是安全的，并不會(huì)引起肝毒性的增加。他汀類(lèi)藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的機(jī)制還不是很明確。Kromer等［4－5］研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高可能與抑制肝細(xì)胞中硒蛋白的生成有關(guān)。硒蛋白是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的組成部分，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶可將過(guò)氧化物還原為無(wú)毒的羥基化合物。硒蛋白的降低使肝細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化物敏感性明顯增加。

本研究入選患者中有慢性乙型病毒性肝炎病史的患者4例（A 組1例，C 組3例），3例（C 組）患者入院時(shí)ALT 正常，治療后ALT 仍在正常范圍，1例（A 組）患者入院時(shí)ALT 升高超過(guò)1.5倍ULN，復(fù)查時(shí)恢復(fù)正常。Segarra－Newnham 等［6］對(duì)146 例血清反應(yīng)呈陽(yáng)性的丙型肝炎患者使用他汀類(lèi)藥物治療的有效性和安全性進(jìn)行了研究，平均隨訪22 個(gè)月。結(jié)果顯示LDL－C 平均降低22%，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ALT 明顯升高，僅有1例患者因?yàn)锳LT 升高超過(guò)3倍ULN 而中斷了他汀類(lèi)藥物治療。但是，如果有其他肝功能指標(biāo)的異常，像膽紅素或者提示阻塞性黃疸，則提示他汀類(lèi)藥物的肝毒性，那么應(yīng)該避免使用他汀類(lèi)藥物［7－8］。

本研究中膽紅素升高的患者共4例，僅輕度升高，未作特殊處理，后復(fù)查恢復(fù)正常，未出現(xiàn)急性肝功能衰竭病例。失代償期肝硬化和急性肝功能衰竭是他汀治療的禁忌證。事實(shí)上，這些患者一般病情危重，降脂治療所能帶來(lái)的收益相對(duì)危及生命的肝病而言微不足道。多項(xiàng)研究顯示，肝功能Child－Pugh分級(jí)A 級(jí)的肝硬化患者使用他汀的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與正常人群沒(méi)有顯著差別［9］。

本研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者早期接受他汀治療，ALT 升高超過(guò)3 倍ULN 的發(fā)生率與ALT 正常的患者比較沒(méi)有明顯的增加。這對(duì)臨床上該類(lèi)患者使用他汀治療提供了安全的證據(jù)，使這些患者可以得到更積極有效的治療，從而降低患者的死亡率。

綜合文獻(xiàn)資料和臨床觀察，可以肯定他汀類(lèi)藥物具有非常良好的耐受性和安全性，藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率極低。我們應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到他汀類(lèi)藥物給冠心病患者帶來(lái)極大的益處［10］，不能因?yàn)閾?dān)心他汀類(lèi)藥物對(duì)肝臟的損害而影響了對(duì)危險(xiǎn)患者給予合理的治療。同時(shí)醫(yī)務(wù)人員需要關(guān)注接受他汀治療的患者可能發(fā)生的肝臟毒性反應(yīng)，預(yù)防和避免各種不良反應(yīng)的發(fā)生［11］，在臨床上積極而謹(jǐn)慎地使用這類(lèi)藥物。

藥物有效性可以通過(guò)小規(guī)模的臨床研究得到證實(shí)，但藥物的安全性必須經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期大規(guī)模臨床研究才能正確評(píng)價(jià)。本研究入選人數(shù)少，觀察時(shí)間短，結(jié)果有一定的局限性，因此，需要更進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

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