非結(jié)核分枝桿菌肺病診治進(jìn)展

斯琴 李曉華 馬天嘯

近年來非結(jié)核分枝桿菌(NTM)肺病呈快速增多趨勢(shì),其中NTM 肺病的發(fā)病率和患病率快速增長(zhǎng),約75%～94%表現(xiàn)為肺部病變,其中鳥分枝桿菌復(fù)合群(MAC)和膿腫分枝桿菌復(fù)合群(MABC)、堪薩斯分枝桿菌和蟾蜍分枝桿菌感染占NTM 肺病的70%～95%,由于其臨床表現(xiàn)、胸部影像表現(xiàn)酷似結(jié)核病,且痰中可發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌,經(jīng)常被誤診為肺結(jié)核。許多國家的非結(jié)核分枝桿菌發(fā)病率甚至超過肺結(jié)核,肺結(jié)核抗結(jié)核治療效果不佳的病例中,NTM 肺病占7.1%～32.0%。且其對(duì)抗菌藥物具有高度耐藥性。多種藥物治療時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)、相互作用等,使NTM 肺病治療復(fù)雜化,方案選擇不合理、新藥研發(fā)滯后和耐藥等致療效不理想。

1 非結(jié)核分枝桿菌

1.1 概述 NTM 系指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(包括結(jié)核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和mungi 分枝桿菌)和麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。隨著高效液相色譜、聚合酶鏈反應(yīng)限制性酶譜分析、16SrRNA 基因測(cè)序和DNA 同源性研究等新技術(shù)的發(fā)展,目前共發(fā)現(xiàn)鑒定出200 種NTM,其中140 種對(duì)人或動(dòng)物致病,其他60 種具有潛在致病性。NTM 肺病是指人體感染了NTM,并引起相關(guān)組織、臟器的病變［1-3］。NTM 廣泛存在于水、土壤、灰塵等自然環(huán)境中,人和某些動(dòng)物均可感染。由于NTM 在自然界的分布受到溫度和濕度等多種因素影響,NTM 的分布具有地域差異。鑒別NTM 感染和發(fā)病也很困難,不同的研究中NTM 感染的發(fā)生率和患病率有著顯著的不同［1,2］。NTM 肺病增加的原因尚不清楚,可能與實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)技術(shù)與方法的改進(jìn)、臨床醫(yī)生對(duì)NTM 肺病認(rèn)識(shí)的提高、人口老齡化、免疫抑制人群增多、長(zhǎng)期服用抗菌藥物及免疫抑制藥物、環(huán)境暴露的增加(如熱水器的廣泛使用以及與淋浴器氣溶膠接觸)以及存在人與人之間的傳播等有一定的關(guān)系。NTM 肺病的發(fā)病與年齡關(guān)系密切,隨著年齡的增高,發(fā)病率進(jìn)一步上升,同時(shí)性別的分布也存在差異［4］,NTM 肺病的危險(xiǎn)因素包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素。

1.2 發(fā)病機(jī)制 在NTM 感染開始時(shí),中性粒細(xì)胞捕捉并殺滅大部分NTM,剩下的NTM 被巨噬細(xì)胞吞噬并在巨噬細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖,在溶酶體酶的作用下部分NTM 被溶解,其抗原產(chǎn)物及其菌體成分被運(yùn)送至局部的淋巴結(jié),在此通過一系列途徑激活多種效應(yīng)細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子,從而產(chǎn)生CD4+T 細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。CD4+T 細(xì)胞主要分泌干擾素-γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素-12(IL-12)等,激活巨噬細(xì)胞殺滅NTM［1-3］；而自然殺傷細(xì)胞也可通過產(chǎn)生IFN-γ 在NTM 感染早期活化及增強(qiáng)機(jī)體的天然與獲得性免疫反應(yīng)中起重要作用［5］。

1.3 病理變化 NTM 肺病組織學(xué)分為4 型：纖維空洞或類結(jié)核型、支氣管擴(kuò)張型、結(jié)節(jié)型和其他類型(包括肺纖維化、肺氣腫、肺不張等)［2,3］。NTM 肺病的病理組織所見一般包括以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤和干酪樣壞死為主的滲出性反應(yīng),以類上皮細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞性肉芽腫形成為主的增殖性反應(yīng)以及浸潤相關(guān)細(xì)胞消退伴有肉芽腫相關(guān)細(xì)胞萎縮和膠原纖維增生為主的硬化性反應(yīng)等3 種組織病理變化。

2 診斷及鑒別診斷

NTM 肺病是慢性病,可發(fā)生于任何年齡,女性患病率明顯高于男性,老年居多,尤其是絕經(jīng)期婦女較為常見［4-6］。大多數(shù)患者肺部已患有基礎(chǔ)疾病,如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥、囊性肺纖維化、肺塵埃沉著癥、肺結(jié)核病、肺氣腫以及肺泡蛋白沉著癥等,部分患者原有脊柱側(cè)彎、漏斗胸以及二尖瓣脫垂等,還有可發(fā)生在器官移植術(shù)后及機(jī)械通氣的患者［7-9］。NTM 肺病的臨床表現(xiàn)差異較大,可以長(zhǎng)期無明顯癥狀,或僅有咳嗽、咳痰等癥狀；有些患者病情進(jìn)展較快,出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶、氣喘、盜汗、低熱、乏力、消瘦及萎靡不振等。多數(shù)發(fā)病緩慢,常表現(xiàn)為慢性肺部疾病的惡化；亦可急性起病［9］。

NTM 肺病的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣,且缺乏特異性；影像學(xué)主要有2 種類型：纖維空洞型和結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型,但兩者的表現(xiàn)可相互重疊。X 線胸片表現(xiàn)以片狀炎性陰影、單發(fā)或多發(fā)薄壁空洞、纖維硬結(jié)灶、軌道征、蜂窩狀陰影等多見,球形病變、胸膜滲出、心包積液等相對(duì)少見。病變多累及雙肺上葉尖段和前段、右肺中葉及左肺舌葉。胸部CT 尤其是高分辨率CT 可清楚顯示NTM 肺病的肺部、支氣管、胸膜、淋巴結(jié)等病灶。NTM 肺病的CT 多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、斑片及小斑片樣實(shí)變影、空洞影、支氣管擴(kuò)張影、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、肺氣腫、肺體積縮小等,胸膜肥厚粘連、心包受累、縱隔淋巴結(jié)腫大少見,且通常多種病變形態(tài)混雜存在［8］。

排除其他肺部疾病后,在確保標(biāo)本無外源性污染的前提下,符合以下條件之一者可診斷為NTM 肺?。孩賰煞莘珠_送檢的痰標(biāo)本NTM 培養(yǎng)陽性并鑒定為同一致病菌,和(或)NTM 分子生物學(xué)檢測(cè)均為同一致病菌；②支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液NTM 培養(yǎng)和(或)分子生物學(xué)檢測(cè)1 次陽性；③經(jīng)支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病組織病理學(xué)特征性改變(肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性),并且NTM培養(yǎng)和(或)分子生物學(xué)檢測(cè)陽性；④經(jīng)支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病組織病理學(xué)特征性改變(肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性),并且1 次及以上的痰標(biāo)本、支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液中NTM 培養(yǎng)和(或)分子生物學(xué)檢測(cè)陽性。在無菌種鑒定結(jié)果的情況下,NTM 肺病可長(zhǎng)期被誤診,臨床應(yīng)高度警惕。

3 NTM 治療

3.1 治療原則 由于大多數(shù)NTM 對(duì)常用的抗分枝桿菌藥物耐藥,考慮到其臨床治療效果多不確切以及治療所需費(fèi)用和藥物不良反應(yīng),臨床醫(yī)生在決定是否治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊、綜合判斷。確診的NTM 肺病需要進(jìn)行抗分枝桿菌治療,尤其是痰抗酸染色陽性和(或)影像學(xué)有空洞的NTM 肺病。由于NTM 的耐藥模式因菌種不同而有所差異,所以治療前的分枝桿菌菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)結(jié)果十分重要。盡管藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效的相關(guān)性目前尚難以確定,但對(duì)于已經(jīng)明確的相關(guān)性,如大環(huán)內(nèi)酯類和阿米卡星耐藥與MAC 病和膿腫分枝桿菌病療效相關(guān)性、利福平耐藥與堪薩斯分枝桿菌病療效相關(guān)性,在制定NTM 肺病化療方案時(shí)應(yīng)根據(jù)這些藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用藥物。不同NTM 肺病的用藥種類和療程有所不同。不建議對(duì)疑似NTM 肺病進(jìn)行試驗(yàn)性治療。對(duì)NTM 肺病患者應(yīng)謹(jǐn)慎采用外科手術(shù)治療。需對(duì)所有納入NTM 肺病治療的患者積極開展藥物安全性監(jiān)測(cè)和管理,及時(shí)發(fā)現(xiàn)、處理抗NTM 藥物的不良反應(yīng)。

3.2 藥物治療 目前已知鏈霉素、阿米卡星、氟喹諾酮類和四環(huán)素對(duì)慢生長(zhǎng)分枝桿菌和快生長(zhǎng)分枝桿菌的部分菌株有效。雖然乙胺丁醇是最有效的抗NTM 藥物,但其耐藥率較高,約位42%),而耐多藥NTM(可對(duì)5 種或以上耐藥)的出現(xiàn)使治療更加復(fù)雜化。因此,英國胸科學(xué)會(huì)指南建議,對(duì)不同種類NTM 應(yīng)使用不同的藥物組合方案,如利福平、乙胺丁醇和新型大環(huán)內(nèi)酯類(或阿奇霉素)治療MAC 和堪薩斯分枝桿菌肺病,阿米卡星、替加環(huán)素、亞胺培南和大環(huán)內(nèi)酯類治療膿腫分枝桿菌肺病。但應(yīng)注意,MABC 感染對(duì)抗生素耐藥程度較高,治療效果比耐多藥結(jié)核病更差,但與治療廣泛耐藥結(jié)核病效果相當(dāng)［10］。

近年來出現(xiàn)了多種治療NTM 肺病的不同作用機(jī)制和改變用藥途徑的新藥,如氟喹諾酮類、惡唑烷酮類、氨基糖苷類、乙二胺類、新型四環(huán)素類、氯法齊明及其吸入制劑的開發(fā),這些藥物為NTM 肺病治療方案的選擇提供了可能。目前的研究結(jié)果顯示,莫西沙星、大環(huán)內(nèi)酯類、替加環(huán)素、貝達(dá)喹啉及氯法齊明、阿米卡星、環(huán)丙沙星和ALIS 等聯(lián)合吸入療法療效和耐受性較好。但已上市的藥物,如莫西沙星、新型大環(huán)內(nèi)酯類、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、替加環(huán)素等對(duì)NTM 的不同菌種均具有較好的抗菌活性,但由于NTM肺病療程長(zhǎng),治療藥物均為廣譜抗生素,且常采用多藥聯(lián)用,因患者抵抗力低等原因,易誘發(fā)二重感染,因此,在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者情況,提前預(yù)防及進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥處理。需大量對(duì)新藥的聯(lián)合治療新方案進(jìn)行縮短療程、擴(kuò)大樣本量和擴(kuò)大適應(yīng)證的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,對(duì)藥物的療效、不良反應(yīng)進(jìn)行更深入的探討。

此外,增強(qiáng)免疫功能可能是除藥物治療外的重要輔助治療方法,干擾素在NTM 肺病免疫治療中的應(yīng)用已經(jīng)取得了較好的效果。有研究發(fā)現(xiàn),NTM 肺病患者血清維生素A 和維生素E 水平顯著降低,且維生素A 缺乏的NTM 肺病患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加11 倍［11］,血清硒和鋅也顯著降低［12］,表明維生素和微量元素缺乏與NTM 感染有相關(guān)性,提示營養(yǎng)支持可能發(fā)揮一定的治療作用,值得進(jìn)一步深入研究。

4 小結(jié)

雖然NTM 肺病被認(rèn)為是一種罕見的疾病,越來越多的NTM 在臨床實(shí)踐中被鑒定。NTM 肺病的治療存在許多不確定性,包括其流行病學(xué)、診斷、治療和預(yù)防。治療方案向基于指南的治療轉(zhuǎn)變是迫切需要的。改進(jìn)和擴(kuò)大基于指南的治療選擇信息可能會(huì)導(dǎo)致更有效的治療選擇,并有助于避免疾病的快速進(jìn)展。因此,適當(dāng)?shù)幕谥改系腘TM 肺病治療既可以降低死亡率,也可以降低成本。由于NTM 肺病的復(fù)雜性質(zhì)和多學(xué)科護(hù)理的需求,提供基于指導(dǎo)的最佳護(hù)理所需的資源增加可能是具有挑戰(zhàn)性的。