復(fù)方丹參生物學(xué)作用中MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展

馬小燕 丁盛娣 朱雪瓊 謝愛蘭

復(fù)方丹參是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)中應(yīng)用最早而且最廣泛的藥物之一，具有抑制血小板凝集、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、增加人體組織血流量、提高機(jī)體對缺氧的耐受性、糾正血液高凝狀態(tài)、保護(hù)心肌調(diào)節(jié)免疫功能等作用，臨床廣泛用于冠心病、高血壓、慢性心力衰竭等多種心血管疾病的治療［1］。自從20世紀(jì)30年代開始研究復(fù)方丹參的化學(xué)成分，至今已經(jīng)有70多年的歷史，發(fā)現(xiàn)了50多種有效成分。復(fù)方丹參中的化學(xué)成分主要分為脂溶性的二萜醌類化合物和水溶性的酚酸類成分［2］，其中脂溶性成分包括丹參酮Ⅱ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等等，而最主要的脂溶性成分為丹參酮ⅡA。另外，水溶性成分包括原兒茶醛、丹參素、丹酚酸A、紫草酸等。目前對復(fù)方丹參的化學(xué)成分已基本清楚，但對其藥理作用具體機(jī)制尚不清楚。

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen－activatedprotein kinases，MAPK)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于胞質(zhì)內(nèi)，可被多種環(huán)境刺激(細(xì)胞因子、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞黏附等)活化成有生物學(xué)作用的磷酸化形式，一旦被激活可進(jìn)入核內(nèi)激活磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子和其他蛋白激酶等多種底物，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而參與細(xì)胞生長、發(fā)育、分裂及細(xì)胞間的功能同步等多種生理過程。MAPK級聯(lián)反應(yīng)包括:MAPK激酶激酶(MKKK)、MAPK激酶(MKK)、MAPK等3種激酶，構(gòu)成了一個(gè)連續(xù)的激活途徑。1986年Sturgill等首次報(bào)道MAPK，后經(jīng)研究證實(shí)MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于從低等原核細(xì)胞到高等哺乳動(dòng)物的大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)。迄今為止，在哺乳動(dòng)物中已明確了5條MAPK途徑，即細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2(ERK1/2)、c－Jun氨基末端激酶(JNK)、p38、ERK3/4和 ERK5亞家族，而其中對 ERK1/2、JNK、p38 的研究較為廣泛［3］，ERK1/2(extracellular signal regulated kinase1/2)是所有MAPKs家族成員中最早被發(fā)現(xiàn)，而且是最具特征性的，在所有亞家族中研究得最為透徹的一條MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的大致模式為:細(xì)胞外多種刺激→Ras→Raf→MEK1/2→ERK→細(xì)胞的有絲分裂、分化。c－Jun氨基末端激酶(c－Jun N－terminal kinase，JNK)是20世紀(jì)90年代初發(fā)現(xiàn)的一種蛋白激酶，到目前為止，JNK是可以有效的磷酸化c－Jun氨基末端的唯一的蛋白激酶，又叫應(yīng)激激活蛋白激酶(stress activated protein kinase，SAPKs)，也是 MAPK 超家族成員之一，屬于保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。p38MAPK是1993年由國外學(xué)者在研究滲透壓對真菌的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)的，其性質(zhì)與JNK相似，也屬應(yīng)激激活的蛋白激酶，參與炎癥、增殖、凋亡等多種生理過程。

一、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在復(fù)方丹參抗炎作用中的研究

復(fù)方丹參有明確的抗炎作用，其中發(fā)揮主要作用的成分是脂溶性成分，如丹參酮等，但是抗炎作用的具體機(jī)制尚未明確。近年來的研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參的抗炎作用與MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有著密切的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)丹參酮能夠抑制鼠巨噬細(xì)胞株RAW264.7中脂多糖(LPS)誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，如一氧化氮、腫瘤壞死因子－α，白介素－1β。為了進(jìn)一步研究丹參酮抑制炎癥因子釋放的具體機(jī)制，隨后通過對鼠巨噬細(xì)胞株RAW264.7的體外培養(yǎng)來研究丹參酮在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)細(xì)胞中炎癥因子釋放及磷酸化MAPK表達(dá)的影響［4］，發(fā)現(xiàn)丹參酮和 p38抑制劑(SB203580)、ERK1/2抑制劑(PD98059)及JNK抑制劑(SP600125)有著相似的作用，即可以通過抑制RAW 264.7細(xì)胞中 LPS誘導(dǎo)的 p38、ERK1/2及 JNK的磷酸化水平，減少炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮其抗炎作用。最近，有文獻(xiàn)也證實(shí)了丹參酮能夠下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)ERK1/2、p38及JNK的磷酸化，減少炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子－α，白介素－6的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)。Don等［5］的研究中，補(bǔ)體C5能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞的遷移發(fā)生炎癥反應(yīng)，丹參酮可以抑制巨噬細(xì)胞的遷移，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)MEK抑制劑(PD98059)和p38抑制劑(SB203580)也能夠抑制巨噬細(xì)胞的游走，但是JNK抑制劑SP600125卻不能，實(shí)驗(yàn)還證明丹參酮可以明顯抑制補(bǔ)體C5誘導(dǎo)ERK1/2的磷酸化水平，然而p38和JNK的磷酸化水平卻并沒有受到影響?？傊?，目前的研究表明丹參酮可能通過抑制ERK1/2、p38或JNK的磷酸化，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮其抗炎作用。

二、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在復(fù)方丹參抗腫瘤作用中的研究

復(fù)方丹參中的丹參酮類成分有著廣泛的菲醌結(jié)構(gòu)，是其細(xì)胞毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，通過產(chǎn)生自由基引起DNA損害，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，從而發(fā)揮著對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中，活性氧(reactive oxygen species，ROS)被認(rèn)為是一個(gè)重要的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。Lee等［6］對隱丹參酮、二氫丹參酮、丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA誘導(dǎo)的人肝癌細(xì)胞株HepG2壞死的體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)4種復(fù)方丹參成分均可以誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，促進(jìn)p38的磷酸化。同時(shí)將p38抑制劑(SB203580)加入到4種復(fù)方丹參預(yù)處理過HepG2細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞壞死受到抑制，表明ROS介導(dǎo)的p38激活在復(fù)方丹參誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞株的壞死過程中發(fā)揮著重要作用。但是也有學(xué)者證實(shí)復(fù)方丹參能促進(jìn)兩種結(jié)腸癌來源的細(xì)胞株HCT15和CO115壞死，進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參能抑制HCT15細(xì)胞株中ERK1/2的磷酸化，并不改變CO115細(xì)胞株中ERK1/2的磷酸化水平，推測復(fù)方丹參可能部分通過MAPK/ERK1/2信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞壞死來發(fā)揮其抗癌作用［7］?？沟蛲龅鞍?Bcl－2)在前列腺癌細(xì)胞株(DU145)中有較高表達(dá)，對誘導(dǎo)壞死的蛋白Fas有較強(qiáng)的抑制效應(yīng)，而隱丹參酮卻可以抑制Bcl－2的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞對Fas介導(dǎo)壞死的作用，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)JNK和p38可以激活Fas誘導(dǎo)Bcl－2基因的表達(dá)，其抑制劑可以降低JNK和p38的活性，而隱丹參酮也可以抑制作用于Bcl－2上游的JNK和p38的活性，表明隱丹參酮間接的抗癌作用與JNK和p38有著較為密切的關(guān)系［8］。p46是JNK的一個(gè)亞型，與胰島素和TNF－α有著相似的性質(zhì)，可以刺激細(xì)胞的增生。在肺腺癌細(xì)胞A549中丹參縮酚酸的一個(gè)中間產(chǎn)物 S－3－1(α2－ allyl－3，4－ dihydroxybenzaldehyde)可以抑制p46的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

三、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在復(fù)方丹參細(xì)胞保護(hù)作用中的研究

Lu等［9］用10μmol/L丹參縮酚酸來研究過氧化氫誘導(dǎo)細(xì)胞壞死的保護(hù)作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)丹參和MEK抑制劑PD98059均能夠抑制過氧化氫誘導(dǎo)的骨髓細(xì)胞p－ERK1/2調(diào)作用，由此推測丹參縮酚酸對骨髓干細(xì)胞的保護(hù)作用是通過調(diào)節(jié)MEK/ERK1/2實(shí)現(xiàn)的。但是有學(xué)者在研究丹參縮酚酸對血小板聚集作用的影響實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)丹參縮酚酸和PI3K抑制劑LY294002和TGX－221有相似的作用，抑制Akt的磷酸化，卻不能抑制p38的活性，認(rèn)為丹參縮酚酸可能是通過PI3K－Akt而不是通過MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抗血小板聚集［10］。丹羅酚酸是臨床上治療阿爾茨海默病的傳統(tǒng)藥物，但是其具體藥理作用機(jī)制目前尚不清楚。Iuvone等［11］通過對阿爾茨海默病β－淀粉樣肽段(amyloid－beta peptide，AB)誘導(dǎo)的小鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)羅丹酚酸能降低細(xì)胞的毒性，并用免疫印記方法對AB誘導(dǎo)后磷酸化的p38水平進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)p38的磷酸化水平表達(dá)較對照組增加，羅丹酚酸卻能降低p38的磷酸化，濃度越大，抑制程度越強(qiáng)，推測羅丹酚酸的這一作用可能與其能夠抑制p38的磷酸化有關(guān)。Liu等［12］的研究發(fā)現(xiàn)丹參酮能減輕過氧化氫誘導(dǎo)的大鼠大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死，并能夠抑制過氧化氫誘導(dǎo)的ERK1/2的磷酸化，另外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑U0126下調(diào)ERK1/2的磷酸化水平的同時(shí)，還可以減少細(xì)胞的壞死。已有研究表明膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死在膽汁淤積性肝疾病中起著重要的作用。在原代培養(yǎng)的小鼠肝細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，富含丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA和隱丹參酮的PF2401－SF能夠?qū)郭Z脫氧甘膽酸誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死作用，而后者可以激活 JNK、p38及ERK1/2的磷酸化，PF2401－SF能夠抑制JNK和p38的磷酸化，但只有JNK抑制劑SP600125能夠抑制鵝脫氧甘膽酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死，認(rèn)為抑制JNK磷酸化可能是PF2401－SF抗細(xì)胞壞死的機(jī)制［13］。Au－Yeung等［14］研究復(fù)方丹參在脂蛋白誘導(dǎo)人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的壞死的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)脂蛋白能夠激活JNK及細(xì)胞凋亡蛋白酶(caspase－3)，并且能夠增加細(xì)胞色素C的釋放，而復(fù)方丹參可以通過下調(diào)JNK和細(xì)胞凋亡蛋白酶的活性，減少細(xì)胞色素C的釋放，從而減輕人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，推測復(fù)方丹參可能是通過抑制JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減少脂蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死。

四、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在復(fù)方丹參抗增生肥大作用中的研究

相關(guān)的研究表明復(fù)方丹參抗增生肥大的作用也與MAPK有關(guān)。在研究丹參酮對胎牛血清誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)胎牛血清誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的同時(shí)可以上調(diào)ERK1/2的磷酸化，丹參酮卻可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖并下調(diào)磷酸化的ERK1/2，且表現(xiàn)出劑量依賴性，對總的ERK1/2影響沒有顯著意義，所以推測ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與丹參酮抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用。Cheng等［15］研究丹參縮酚酸(SAB)對小鼠肝星狀細(xì)胞增生作用的影響，采用MTT法發(fā)現(xiàn)SAB能夠抑制星狀細(xì)胞的增生，并表現(xiàn)出劑量依賴性，同時(shí)采用Western blotting法檢測，發(fā)現(xiàn) SAB對磷酸化的ERK1/2的表達(dá)水平有明顯抑制作用，而對總的ERK1/2的表達(dá)無影響，推測丹參縮酚酸的抗增生作用可能與激活ERK1/2通路有著密切的聯(lián)系。在植物血凝素(PHA)誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞的增殖研究實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)丹參酮A能夠抑制細(xì)胞的增殖作用，細(xì)胞活力實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參酮的抑制作用并不是通過其對細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用，而是可能與丹參酮A對ERK、p38和JNK的磷酸化的抑制作用有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者江鳳林［16］等通過新生大鼠心肌細(xì)胞體外培養(yǎng)來研究復(fù)方丹參的主要成分丹參酮ⅡA衍生物(丹參酮ⅡA磺酸鈉(sodium tanshinoneⅡA sulfonate，STS)對血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大及磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)表達(dá)的影響，采用Western blotting方法檢測發(fā)現(xiàn)STS對p－ERK1/2蛋白表達(dá)具有抑制作用，并呈劑量依賴性。另外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)STS能阻斷AngⅡ引起的ERK1/2活化，說明STS可以通過抑制ERK1/2活化、阻斷ERK1/2信號通路發(fā)揮抑制AngⅡ誘導(dǎo)心肌肥大反應(yīng)的作用。已有研究證實(shí)丹參酮通過阻斷細(xì)胞周期、抑制ERK1/2的磷酸化及下調(diào)c－fos的表達(dá)顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增殖［17］。另外復(fù)方丹參能夠通過抑制ERK1/2的磷酸化減少高半胱氨酸(Hcy)誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖，從而用于治療心血管疾病。

五、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在復(fù)方丹參其他生物學(xué)作用中的研究

還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參其他的一些生物學(xué)作用也與MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制劑(PAI－1)在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)病過程中起著重要作用。用體外培養(yǎng)的人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞來研究丹參縮酚酸對PAI－1的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)丹參縮酚酸能夠抑制腫瘤壞死因子TNF－α誘導(dǎo)PAI－1的表達(dá)，而JNK抑制劑(SP600125)能夠增強(qiáng)丹參縮酚酸的抑制作用，推測丹參縮酚酸可能是通過抑制MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對動(dòng)脈粥樣硬化中PAI－1的起作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)隱丹參酮抑制TNF－α誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，后者參與動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化形成，采用Western blotting技術(shù)發(fā)現(xiàn)隱丹參酮還可以下調(diào)ERK1/2、JNK及p38的磷酸化。但是在Jin等的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)丹參酮能夠抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并且可以抑制TNF－α誘導(dǎo)的ERK1/2的磷酸化，但對JNK和p38的磷酸化沒有影響。這些研究可能就是為復(fù)方丹參在臨床上用于治療冠心病提供了必要的理論基礎(chǔ)。有研究表明丹參酮不但能夠抑制破骨細(xì)胞的成熟和分化，還能夠減少成熟破骨細(xì)胞的骨吸收活性，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞中NF－κB受體激動(dòng)劑(RANKL)能夠誘導(dǎo)ERK的磷酸化，丹參酮能夠下調(diào)ERK的磷酸化，同時(shí)也能夠抑制RANKL誘導(dǎo)p38磷酸化，而對RANKL誘導(dǎo)的JNK磷酸化沒有影響。Kim等［18］發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠通過增強(qiáng) BMP－2誘導(dǎo)的堿性磷酸酶(ALP)的產(chǎn)生，后者標(biāo)志著成骨細(xì)胞的分化，同時(shí)增加BMP－2 mRNA的表達(dá)，而實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)p38的抑制劑(SB022190)能夠抑制丹參酮ⅡA誘導(dǎo)ALP的表達(dá)，而且能夠抑制丹參酮ⅡA誘導(dǎo)p38磷酸化表達(dá)。

綜上所述，目前的研究表明復(fù)方丹參的多種生物學(xué)作用與MAPK中ERK1/2、p38及JNK的關(guān)系較為密切，但是對于ERK3/4和ERK5亞家族與復(fù)方丹參的生物學(xué)作用的研究尚未見報(bào)道，相信在以后的研究中，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在復(fù)方丹參的相關(guān)研究機(jī)制中會(huì)更加透徹，從而為復(fù)方丹參的臨床應(yīng)用提供必要的理論基礎(chǔ)，有利于進(jìn)一步開發(fā)復(fù)方丹參在多種臨床疾病治療中的價(jià)值。

1 Cheng TO.Cardiovascular effects of Danshen［J］.Int J Cardiol，2007，121(1):9－22

2 趙娜，郭治昕，趙雪，等.丹參的化學(xué)成分與藥理作用［J］.國外醫(yī)藥:植物藥分冊，2007，22(4):155 －160

3 Li HH，Zhang L，Huang QJ.Differential expression of mitogen－activated protein kinase signaling pathway in the hippocampus of rats exposed to chronic upredictable stress［J］.Behav Brain Res，2009，205:32－37

4 Jang SI，Kim HJ，Kim YJ，et al.Tanshinone IIA inhibits LPS － induced NF －kappaB activation in RAW 264.7 cells:possible involvement of the NIK －IKK，ERK1/2，p38 and JNK pathways［J］.Eur J Pharmacol，2006，542(1－3):1－7

5 Don MJ，Liao JF，Lin LY，et al.Cryptotanshinone inhibits chemotactic migration in macrophages through negative regulation of the PI3K signaling pathway［J］.Br J Pharmacol，2007，151(5):638 －646

6 Lee WY，Liu KW，Yeung JH.Reactive oxygen species－mediated kinase activation by dihydrotanshinone in tanshinones－induced apoptosis in HepG2 cells［J］.Cancer Lett，2009，285(1):46 －57

7 Xavier CP，Lima CF，F(xiàn)ernandes－Ferreira M，et al.Salvia fruticosa，Salvia officinalis，and rosmarinic acid Salvia fruticosa，Salvia officinalis，and rosmarinic acid induce apoptosis and inhibit proliferation of human colorectal cell lines:the role in MAPK/ERK pathway［J］.Nutr Cancer，2009，61(4):564 －571

8 Park IJ，Kim MJ，Park OJ，et al.Choe W，Kang I，Kim SS，Ha J.Cryptotanshinone sensitizes DU145 prostate cancer cells to Fas(APO1/CD95)－mediated apoptosis through Bcl－2 and MAPK regulation［J］.Cancer Lett，2010，298(1):88 －98

9 Lu B，Ye Z，Deng Y，et al.MEK/ERK pathway mediates cytoprotection of salvianolic acid B against oxidative stress－induced apoptosis in rat bone marrow stem cells［J］.Cell Biol Int，2010，34(11):1063－1068

10 Huang ZS，Zeng CL，Zhu LJ，et al.Salvianolic acid A inhibits platelet activation and arterial thrombosis via inhibition of phosphoinositide 3 － kinase［J］.J Thromb Haemost，2010，8(6):1383－1393

11 Iuvone T，De Filippis D，Esposito G，et al.The spice sage and its active ingredient rosmarinic acid protect PC12 cells from amyloidpeptide － induced neurotoxicity［J］.J Pharmacol Exp Ther，2006，317(3):1143－1149

12 Liu CL，Xie LX，Li M，et al.Salvianolic acid B inhibits hydrogen peroxide－induced endothelial cell apoptosis through regulating PI3K/Akt signaling［J］.PLoS One，2007，2(12):e1321

13 Park EJ，Zhao YZ，Kim YC，et al.PF2401 － SF，standardized fraction of Salvia miltiorrhiza and its constituents，tanshinone I，tanshinone IIA，and cryptotanshinone，protect primary cultured rat hepatocytes from bile acid－induced apoptosis by inhibiting JNK phosphorylation［J］.Food Chem Toxicol，2007，45(10):1891 －1898

14 Au－Yeung KK，Choy PC.Magnesium tanshinoate B protects endothelial cells against oxidized lipoprotein － induced apoptosis［J］.Can J physiol Pharmacol，2007，85(11):1053 －1062

15 Cheng Y，Ping J，Liu C，et al.Study on effects of extracts from Salvia Miltiorrhiza and Curcuma Longa in inhibiting phosphorylated extracellular signal regulated kinase expression in rat's hepatic stellate cells［J］.Chin J Integr Med，2006，12(3):207 －211

16 江鳳林，馮俊，鄭智.丹參酮 ⅡA磺酸鈉對 AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)中磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的作用［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2008，24(3):307 －312

17 Li X，Du JR，Yu Y，et al.Tanshinone IIA inhibits smooth muscle proliferation and intimal hyperplasia in the rat carotid balloon－injured model through inhibition of MAPK signaling pathway［J］.J Ethnopharmacol，2010，129(2):273 －279

18 Kim HJ，Kim SH.Tanshinone IIA enhances BMP－2－stimulated commitment of C2C12 cells into osteoblasts via p38 activation［J］.A-mino Acids，2010，39(5):1217－1226