膜聯(lián)蛋白A1/A2膜聚集在肝源性肺血管重塑中的研究進(jìn)展

曾 靜，易 斌，魯開智綜述，王曉斌審校

0 引 言

肝源性肺疾病肺血管重塑是多種慢性肝病作用于肺的共同病理生理改變。在此過(guò)程中，肝源性刺激因子(多種細(xì)胞因子)誘導(dǎo)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(pulmonary microvascular endothelial cells，PMVECs)異常增殖和肌樣分化［1－2］，引起肺微血管擴(kuò)張(pulmonary vaso dilatation，PVD)，從而導(dǎo)致血管中層PASMCs處于低氧環(huán)境;PASMCs從高分化的收縮型轉(zhuǎn)換為未分化的合成型，并從中膜遷移于內(nèi)膜異常增殖，最終導(dǎo)致肺血管重塑［3］。研究表明，肺血管重塑涉及多條信號(hào)通路，并與細(xì)胞骨架及膜系統(tǒng)密切相關(guān);而ANNXⅠ/Ⅱ的膜聚集在細(xì)胞內(nèi)參與膜形成、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞骨架的調(diào)控等重要生命過(guò)程［4］。因此，ANNXⅠ/Ⅱ的膜聚集在肝源性肺血管重塑中可能起著關(guān)鍵性作用。本文對(duì)ANNXⅠ/Ⅱ的膜聚集在肝源性肺血管重塑中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ANNXⅠ/Ⅱ的結(jié)構(gòu)

ANNX是一類結(jié)構(gòu)相關(guān)鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白超家族［5］，分布于各種組織細(xì)胞的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)以及細(xì)胞質(zhì)膜外表面，具有多種生物學(xué)功能［6］。迄今為止，在不同種屬范圍內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)160種以上的該家族成員，分為A(脊椎動(dòng)物)、B(非脊椎動(dòng)物)、C(單細(xì)胞真核生物)、D(植物)、E(原生生物)5組。脊椎動(dòng)物細(xì)胞中的成員被定為膜聯(lián)蛋白A家族，有13個(gè)成員即A1～A13。結(jié)構(gòu)上都具有由70個(gè)氨基酸殘基組成的4個(gè)保守重復(fù)序列結(jié)構(gòu)(annexins A6有8個(gè)重復(fù)序列)，稱為中心結(jié)構(gòu)域，其內(nèi)大約有40%～60%的氨基酸序列同源。不同的膜聯(lián)蛋白具有獨(dú)特的N端序列、獨(dú)特的基因表達(dá)方式和組織特異性。ANNXⅠ的基因定位于人染色體9q12-q21.2，編碼346個(gè)氨基酸殘基，組成了相對(duì)分子質(zhì)量為37 000的ANNXⅠ蛋白［7］;其N端有44個(gè)氨基酸殘基，包含了磷酸化和蛋白水解位點(diǎn)，并以鈣依賴的方式與S100A11蛋白相互作用［8］。ANNXⅡ的基因定位于人染色體15q21-q22，編碼由339個(gè)氨基酸殘基組成的相對(duì)分子質(zhì)量為36000的ANNXⅡ蛋白;其N-端有31個(gè)氨基酸殘基，包含S100A10蛋白(p11)和3個(gè)磷酸化位點(diǎn)(Ser11、Ser25、Tyr23)［9］。

2 ANNXⅠ/Ⅱ蛋白的膜聚集

目前的研究表明，炎癥、缺氧、腫瘤等環(huán)境下，ANNXⅠ/Ⅱ的N-末端結(jié)構(gòu)域從第3重復(fù)序列形成的疏水結(jié)構(gòu)中釋放出來(lái)，位于分子結(jié)構(gòu)的凹面，通過(guò)與另1個(gè)ANNX的N-端螺旋形成二聚體，并與2個(gè)S100A11構(gòu)成的二聚體連接起來(lái)，形成異四倍體樣結(jié)構(gòu)(膜-ANNX-S100A11-S100A11-ANNX-膜)，由此引起膜聚集;ANNXⅠ通過(guò)N-端肽段與磷脂結(jié)合而產(chǎn)生1個(gè)α-螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)，肽段形成1個(gè)兩性螺旋，一些側(cè)鏈插入磷脂，螺旋軸與膜平行，提示在膜聚集過(guò)程中，N-端結(jié)構(gòu)域可能提供第2個(gè)膜結(jié)合位點(diǎn)［10］。研究提示，annexins A2存在不同的聚集形式:Ca2+缺乏時(shí)，以“伸展”形式的聚集形成膜橋。Ca2+存在時(shí)，膜聚集發(fā)生更迅速;表現(xiàn)為 S100A10定位于分子復(fù)合物中心的“關(guān)閉”形式，或“開放”形式的聚集導(dǎo)致S100A10暴露，從而與其他蛋白相互作用［11］。膜聚集后的 ANNXⅠ/Ⅱ的多個(gè)磷酸化位點(diǎn)暴露，ANNXⅠ的N端第21位的Tyr殘基被表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor recrptor，EGFR)的酪氨酸蛋白激酶磷酸化，以及第27位的Ser殘基被蛋白激酶 C(protein kmase C，PKC)磷酸化。ANNXⅡ的N端Ser11和Ser25均可在PKC作用下發(fā)生磷酸化，Tyr23可被PP60v-src或其他多種膜結(jié)合激酶磷酸化修飾，如胰島素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet deriving growth factor，PDGF)受體等。磷酸化的ANNXⅠ/Ⅱ向細(xì)胞表面［12］、細(xì)胞核［13］或細(xì)胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)位［14］，從而在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖、分化等方面發(fā)揮重要功能。ANNXⅠ/Ⅱ的膜聚集作用，在人體多種細(xì)胞內(nèi)參與蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白運(yùn)輸、膜形成、細(xì)胞骨架的形成、胞吞胞吐、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、分化及凋亡等一系列重要的生命過(guò)程。

3 膜聚集在肝源性肺血管重塑中的作用

肝源性肺疾病PMVECs異常增殖和肌樣分化，導(dǎo)致PVD;PVD是低氧血癥的病理基礎(chǔ)，而低氧作為主要的刺激因素，作用于 PASMCs，引起 ANNXⅠ/Ⅱ膜聚集，參與多條信號(hào)通路信息傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞表型相關(guān)蛋白形成、轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致PASMCs表型轉(zhuǎn)換，最終引起肺血管重塑。ANNXⅠ/Ⅱ可能是PASMCs表型轉(zhuǎn)換分子機(jī)制的關(guān)鍵變化，是眾多調(diào)節(jié)通路的“核心樞紐”，在肝源性肺血管重塑中發(fā)揮關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用。

3.1 調(diào)節(jié)重要信號(hào)通路蛋白的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及運(yùn)輸 真核細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、生物合成、分泌等生命過(guò)程都伴隨著蛋白質(zhì)在各細(xì)胞器之間的膜轉(zhuǎn)運(yùn)、運(yùn)輸，這對(duì)于信號(hào)途徑的傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)乃至細(xì)胞的生命活動(dòng)都起到非常關(guān)鍵性的作用。受到刺激后，ANNXⅠ/Ⅱ膜聚集，其N-端尾巴磷酸化影響與C-端中心結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，導(dǎo)致對(duì)蛋白酶解易感性的改變，修飾鈣敏感性和磷脂結(jié)合，其磷酸化調(diào)節(jié)囊泡運(yùn)輸。ANNX被酪氨酸激酶磷酸化，參與受體觸發(fā)的胞吞作用和囊泡聚集［15］。研究表明，ANNXⅡ與囊泡釋放也存在關(guān)聯(lián)，ANNXⅡ增強(qiáng)肌動(dòng)蛋白介導(dǎo)的囊泡釋放，使肌動(dòng)蛋白結(jié)合至含有負(fù)電荷磷脂的囊泡。采用siRNA，ANNXⅡ干擾導(dǎo)致囊泡釋放減少，顯示ANNXⅡ?qū)δ遗菪纬删哂兄匾饔茫?6］。ANNXⅡ功能性地替代甲基纖維素，提示其對(duì)促進(jìn)肌絲生長(zhǎng)的成核有作用，ANNXⅡ使F-actin連接至囊泡膜。從而使激素和神經(jīng)遞質(zhì)與細(xì)胞表面受體相互作用，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，信息傳送至靶細(xì)胞內(nèi)。這個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，涉及連續(xù)的高度特異性的蛋白-蛋白相互作用。這些蛋白質(zhì)可能形成可逆的蛋白復(fù)合物，以有序的方式在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中使信息傳送最大化。Creutz等［17］用原子力顯微鏡顯現(xiàn)了復(fù)合物的結(jié)構(gòu)在體外的動(dòng)力學(xué)形成，反映細(xì)胞膜上的ANNX和copineⅠ，證實(shí)它們能招募其他信號(hào)或膜運(yùn)輸?shù)鞍字聊け砻?提示ANNXⅠ能改變膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)結(jié)構(gòu)域形成，建立另外的結(jié)合空間與copineⅠ結(jié)合，進(jìn)而copineⅠ在磷脂表面招募相互作用蛋白。ANNXⅠ/Ⅱ通過(guò)對(duì)囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)，參與大分子物質(zhì)的出胞和入胞過(guò)程，從而介導(dǎo)信號(hào)分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及運(yùn)輸，在多條信號(hào)通路中充當(dāng)“樞紐”作用。

調(diào)節(jié)PASMCs表型轉(zhuǎn)換的信號(hào)通路中，多個(gè)關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)蛋白如人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)調(diào)節(jié)蛋白等并未出現(xiàn)mRNA轉(zhuǎn)錄水平變化，但出現(xiàn)明顯的核轉(zhuǎn)移(跨核膜轉(zhuǎn)移)，阻斷這些蛋白的跨核膜轉(zhuǎn)移能明顯抑制PASMCs的增殖和遷移［18］，提示 ANNXⅠ/Ⅱ蛋白的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、運(yùn)輸可能是調(diào)節(jié)PASMCs表型轉(zhuǎn)換乃至細(xì)胞遷移、增殖的防治新靶點(diǎn)。目前，此方面的報(bào)道甚少，尚需進(jìn)一步研究。

3.2 調(diào)控細(xì)胞骨架 細(xì)胞骨架不僅在維持細(xì)胞形態(tài)、承受外力、保持細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性方面起重要作用，而且還參與許多重要的生命過(guò)程。ANNXⅡ是頂端蛋白運(yùn)輸裝置的重要成分，參與脂筏和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)［19］。ANNXⅡN端 Tyr-23磷酸化，促使ANNXⅡ/p11轉(zhuǎn)位至細(xì)胞表面，通過(guò)啟動(dòng)Ras同源物(Ras homalogne，Rho)/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶(Rho-associated coiled-coil protein kinase，ROCK)/LIM 激酶(LIM kinase，LIMK)/絲切蛋白(Cofilin)，誘導(dǎo)F-actin細(xì)胞骨架解聚，并牽引F-actin單體向細(xì)胞表層聚集，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞膜局部突起、伸出偽足和管狀形成，介導(dǎo)細(xì)胞分支形態(tài)發(fā)生，降低細(xì)胞間固有的穩(wěn)定連接，導(dǎo)致細(xì)胞黏附喪失，參與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白R(shí)ho依賴的和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架介導(dǎo)的細(xì)胞變形與遷移［20］。Babbin等［21］研究報(bào)道，敲除annexins A2后，檢測(cè)Rho的膜結(jié)合與激活，隨著annexins A2 siRNA轉(zhuǎn)染，Rho從膜解離，并且活性降低。提示ANNXⅡ?qū)ho向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)位發(fā)揮重要作用，ANNXⅡ通過(guò)靶向信號(hào)分子到膜結(jié)構(gòu)域，發(fā)揮靶向Rho細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位的作用，從而調(diào)節(jié) Rho相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控細(xì)胞骨架重組。ANNXⅡ與肌動(dòng)蛋白在激活細(xì)胞骨架重建的區(qū)域共定位。ANNXⅡ與肌動(dòng)蛋白的相互作用是Ca2+依賴的。ANNXⅡ通過(guò)定位于富含自由鉤端和接近質(zhì)膜的細(xì)胞質(zhì)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白聚合。ANNXⅡ可能通過(guò)單體的分離和鉤端活性的封閉調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白纖維移動(dòng)。許多細(xì)胞型的ANNXⅡ?qū)τ诩?dòng)蛋白肌絲動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)，是一個(gè)有意義的參與者［22］。研究提供了關(guān)于ANNXⅡ功能的一個(gè)新觀點(diǎn)，ANNXⅡ不僅為肌動(dòng)蛋白依賴的微胞飲小體運(yùn)動(dòng)所需要，而且提示了一個(gè)更為廣泛的作用，即ANNXⅡ在體內(nèi)對(duì)肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)具有調(diào)節(jié)作用。

肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的動(dòng)力學(xué)變化是導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)分化的主要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)之一。在早期表型轉(zhuǎn)換中，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組能調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell，SMC)的2個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子血清應(yīng)答因子(serum nesponse factor，SRF)和心肌蛋白的表達(dá)，以及CArG盒依賴啟動(dòng)子的活性。微絲抑制劑(latrunculm B，LatB)和(Jasplakinolide，Jasp)分別抑制VSMC和標(biāo)記基因、SRF和心肌蛋白的增加。VSMC-特異基因的表達(dá)轉(zhuǎn)錄控制突出了CArG盒在SMC基因調(diào)控中的重要性。Zheng等［23］采用轉(zhuǎn)染試驗(yàn)顯示，Jasp有意義的增加CArG盒依賴SMC啟動(dòng)子的活性。因此，保證肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的完整可能為血管疾病的進(jìn)一步治療提供潛在的治療靶點(diǎn)。ANNXⅠ/Ⅱ通過(guò)對(duì)細(xì)胞骨架的調(diào)控，可能參與肝源性肺血管重塑的調(diào)節(jié)，具體機(jī)制有待研究證實(shí)。

3.3 參與膜形成 細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜主要由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)構(gòu)成，含極少量的糖類物質(zhì)。膜的形成既能維持穩(wěn)定的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，又能調(diào)節(jié)和選擇物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞。ANNXⅠ在多囊泡的胞內(nèi)體，控制細(xì)胞器膜的出芽和融合。ANNXⅠ二聚體或 ANNXⅠ/S100A11異四聚體與膜融合相關(guān)。膜囊泡從1個(gè)亞細(xì)胞定位到另1個(gè)細(xì)胞器的運(yùn)輸，需要許多蛋白質(zhì)和特定排序、修飾及多個(gè)脂質(zhì)的降解，某些脂質(zhì)能使二維膜變形，促進(jìn)管狀形成和囊泡形成。多種蛋白質(zhì)招募至這些位點(diǎn)以穩(wěn)定和增加管狀形成，并最終導(dǎo)致囊泡頸的關(guān)閉，胞內(nèi)體重新合成，這與皮層下肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的局部解聚和細(xì)胞內(nèi)體重排的構(gòu)象相關(guān)聯(lián)［24］。Kang 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，ANNXⅠ在饑餓法誘導(dǎo)的自噬降解過(guò)程中明顯上調(diào)，提示ANNXⅠ在自噬的底物降解階段具有重要作用。ANNXⅠ可能促進(jìn)自噬內(nèi)涵體的形成，進(jìn)而促進(jìn)自噬溶酶體的形成，降解其所含的內(nèi)容物。自噬促進(jìn)細(xì)胞蛋白和亞細(xì)胞細(xì)胞器的降解，對(duì)于功能異常的細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)顯示出重要的作用［26］，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器更新。ANNXⅠ可能通過(guò)自噬的調(diào)節(jié)，影響質(zhì)膜以及細(xì)胞器膜上的蛋白質(zhì)降解，進(jìn)一步影響膜形成。既往研究表明，ANNXⅡ和spireⅠ的成核及F-actin的穩(wěn)定，為促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)體膜重建所必需。對(duì)于早期細(xì)胞內(nèi)體膜，ANNXⅡ在特定平臺(tái)組織有助于成核、錨點(diǎn)和穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白肌絲。肌動(dòng)蛋白推動(dòng)細(xì)胞內(nèi)體運(yùn)輸中間體，推測(cè)ANNXⅡ有助于膜變形和成熟過(guò)程［27］。質(zhì)膜損傷，ANNXⅠ/Ⅱ轉(zhuǎn)位至質(zhì)膜，發(fā)生一個(gè)Ca2+觸發(fā)的融合反應(yīng)，封閉損傷位點(diǎn)，提示ANNXⅠ/Ⅱ與質(zhì)膜相互作用，促進(jìn)膜分離、膜融合及在允許的空間限制內(nèi)依賴鈣敏感性的結(jié)合，對(duì)膜損傷作出等級(jí)反應(yīng)。該過(guò)程有助于維持膜結(jié)構(gòu)的完整［28］。

肝源性肺血管重塑，PAMSCs表型轉(zhuǎn)換過(guò)程中涉及一系列細(xì)胞器水平的變化，在高分化型(收縮型)VSMC粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體等細(xì)胞器減少，而低分化型(合成型)表現(xiàn)為肌纖維驟減，收縮功能消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體和高爾基體等細(xì)胞器增多。細(xì)胞膜細(xì)胞器膜的形成和解聚消失可能參與這一過(guò)程的調(diào)控。ANNXⅠ/Ⅱ與細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜的形成有關(guān)，可能參與肝源性肺血管重塑的調(diào)控，尚需進(jìn)一步研究。

4 展 望

目前，在肝源性肺血管重塑研究中，信號(hào)通路的報(bào)道較多，而針對(duì)蛋白的研究甚少。蛋白質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、運(yùn)輸可能是調(diào)節(jié)PASMCs表型轉(zhuǎn)換乃至細(xì)胞遷移、增殖的防治新靶點(diǎn)，較單一信號(hào)通路研究更有應(yīng)用前景。ANNXⅠ/Ⅱ的膜聚集作用在PASMCs表型轉(zhuǎn)換分子機(jī)制中可能起到“樞紐”作用?？梢灶A(yù)料，隨著對(duì)ANNXⅠ/Ⅱ研究的深入，其結(jié)構(gòu)和膜聚集作用及在肝源性肺血管重塑中的作用會(huì)被逐漸闡明，這將為肝源性肺血管重塑的基因治療探索一個(gè)更有價(jià)值的新靶點(diǎn)。

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