痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張玉梅(綜述)，王 薈(審校)

(1.蘭州市西固區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)三科，蘭州730070;2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，青島266003)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成增多和(或)排泄減少使血液中尿酸濃度高出正常范圍所致。多項研究表明，HUA與高血壓、冠心病、腦血管病、動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖癥及高脂血癥等疾病呈顯著正相關(guān)。目前，HUA已成為危害人類健康的一種嚴(yán)重代謝性疾病。近年來，許多研究表明HUA直接影響動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，是心血管疾病的致病因子。但通過何種機(jī)制誘發(fā)和加重動脈粥樣硬化，目前尚不清楚。

1 痛風(fēng)與HUA

尿酸是血漿成分中最重要的抗氧化劑，它能夠清除超氧化物、羥基、單態(tài)氧，并且能夠螯合金屬離子［1］。尿酸還能抑制細(xì)胞外超氧化物歧化酶3的降解，該酶能夠催化氧負(fù)離子形成過氧化氫，以此來保護(hù)血管內(nèi)皮的正常功能［2］。但是，在其他抗氧化劑水平較低時尿酸又起到了促進(jìn)氧化的作用［3］，它引起氧負(fù)離子過量釋放，從而導(dǎo)致血管功能紊亂。體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)尿酸能促進(jìn)大鼠平滑肌細(xì)胞增殖，活化細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶，誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2重新合成，局部形成促凝血素，并且增加血小板衍生長因子及其受體mRNA的表達(dá)［4-5］。尿酸能夠活化平滑肌細(xì)胞中的p38蛋白、核因子κB等，從而促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1的合成，該細(xì)胞因子在血管疾病和動脈粥樣硬化中具有重要的功能［6-7］。此外，尿酸能刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6以及腫瘤壞死因子α等促炎性因子釋放，從而引起炎性反應(yīng)。

痛風(fēng)是尿酸二氫鈉(monosodium urate，MSU)晶體沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)引起的一種急性炎癥性關(guān)節(jié)炎。在出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛之前部分患者可出現(xiàn)痛風(fēng)結(jié)節(jié)［8-10］。據(jù)估計，在發(fā)達(dá)國家中成人的患病率為1%～2%，因此，不但給工作帶來了巨大負(fù)擔(dān)，而且需要花費高昂的醫(yī)療費用。在年齡＞65歲的人群中，男性的發(fā)病率甚至提高到了8%，女性為3%左右。除了關(guān)節(jié)損害外，痛風(fēng)常伴有其他癥狀，因為在許多組織中都可形成痛風(fēng)結(jié)節(jié)。西方人群發(fā)病率為10%～20%，大多數(shù)患者可終身無癥狀［11］，只有少數(shù)發(fā)展為痛風(fēng)(尿酸≥0.54 mmol/L者每年的發(fā)病率 ＜50/1000;0.42～0.54 mmol/L 者每年的發(fā)病率約5/1000;＜0.42 mmol/L者每年的發(fā)病率為1/1000)［12］。與其他哺乳動物相比，人類是由于尿酸氧化酶缺失2個啟動子，這導(dǎo)致血漿尿酸水平在300 μmol/L 左右［13］，在這個水平上尿酸微量增加即可導(dǎo)致過飽和晶體形成。痛風(fēng)和代謝綜合征(胰島素抵抗、高血壓、肥胖和血脂異常)具有明顯的相關(guān)性。大量研究表明，痛風(fēng)好發(fā)于中年患者，且伴有肥胖、高血壓、腎臟病、糖尿病、冠狀動脈疾病和腦卒中等。MSU在關(guān)節(jié)中的沉積促進(jìn)了痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。這種晶體能誘發(fā)炎性細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)［14-16］。先天免疫系統(tǒng)與痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制得到了大量研究。痛風(fēng)患者在炎癥發(fā)展過程伴隨動脈粥樣硬化，從而使人們思考痛風(fēng)患者伴有的心血管疾病是否由于免疫系統(tǒng)紊亂引起。

2 痛風(fēng)與心血管疾病

目前研究表明，痛風(fēng)是心血管疾病的獨立危險因素［17］。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)增加了患冠心病的風(fēng)險。Abbott等［18］發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者比正常人群患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險高60%。來自荷蘭的一項研究報道，全科醫(yī)師統(tǒng)計分析了270例首次痛風(fēng)發(fā)作患者和522例健康受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其患有心血管疾病的發(fā)生率分別為35%和26%。在后續(xù)這項研究中，將無心血管疾病的170例痛風(fēng)患者與340例正常人進(jìn)行對比研究。數(shù)據(jù)顯示，高血壓患病率(39%vs 14%)、高膽固醇血癥(8%vs 4%)、糖尿病(5%vs 1%)和肥胖(52%vs 27%)均明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一項6年的多種危險因素干預(yù)的隨機(jī)臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)能增加非致命性急性心肌梗死的發(fā)生率，優(yōu)勢比為1.26(95%CI 1.14～1.4)［19-20］。最近，臺灣大型研究利用一個痛風(fēng)數(shù)據(jù)庫(22 572例痛風(fēng)患者臨床資料)研究證實，痛風(fēng)和心電圖Q波心肌梗死之間具有相關(guān)性［21］。另外，Chen 等［22］也證實痛風(fēng)與 Q 波心肌梗死存在正相關(guān)。Cohen等［23］研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)是心血管疾病的獨立危險因素，其危害比為1.47(95%CI 1.26～1.59)。最近，Kuo 等［24］對61 527 例患者進(jìn)行7年隨訪，進(jìn)一步證實心血管疾病和痛風(fēng)之間的關(guān)系?？傊?，這些報道表明，痛風(fēng)增加了患心血管疾病的風(fēng)險，尤其會增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病死率。

3 痛風(fēng)與免疫系統(tǒng)紊亂

當(dāng)關(guān)節(jié)滑液內(nèi)尿酸水平升高至過飽后就促使尿酸結(jié)晶的形成。尿酸鹽在關(guān)節(jié)液中的溶解度受多種因素影響，除濃度外，還包括溫度、脫水程度以及成核因子等［25］。這些因素從一定程度上解釋了痛風(fēng)好發(fā)于第一跖骨指骨聯(lián)合(低溫)，在骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)(成核碎片)和夜間發(fā)作(脫水)。急性痛風(fēng)發(fā)作時會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞大量釋放，在趨化因子作用下中性粒細(xì)胞大量涌入關(guān)節(jié)［26］。最近研究表明，造成這種反應(yīng)最重要的吞噬細(xì)胞為單核細(xì)胞。MSU和吞噬細(xì)胞膜上的脂質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用后活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而引起細(xì)胞內(nèi)大量IL-8產(chǎn)生，導(dǎo)致90%的中性粒細(xì)胞活化，受損細(xì)胞釋放尿酸鹽為激活固有免疫系統(tǒng)的危險信號［27］。免疫細(xì)胞通過Toll樣受體2或Toll樣受體 4可以識別 MSU晶體［28］，隨后形成FcγRIIIB/CD16復(fù)合體［29］，激活核因子 κB 和下游信號，最終產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，如IL-6、腫瘤壞死因子α、IL-1β和IL-8等。其實，MSU晶體刺激單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β早在20年前已被證實，但目前為止，MSU晶體引起炎性反應(yīng)的具體機(jī)制仍然存在爭議［14］。

最近報道的MSU晶體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)機(jī)制讓人們重新認(rèn)識尿酸的基本生物學(xué)活性，并且在這方面取得一定進(jìn)展。尿酸需要激活I(lǐng)L-1，是啟動痛風(fēng)急性炎性反應(yīng)至關(guān)重要的因子［30］。有趣的是，目前一些研究已經(jīng)提出采用IL-1β抑制劑治療痛風(fēng)，但這些研究需要隨機(jī)臨床試驗的證實［31］。目前，IL-1β抑制劑——canakinumab正在研究中。體外研究表明，尿酸鹽在體外不能使巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子［32］。因此，有學(xué)者提出假說，識別痛風(fēng)發(fā)作的時間直接取決于單核細(xì)胞在體外完全分化為巨噬細(xì)胞所需要的時間，這需要進(jìn)一步的研究證實。此外，尿酸鹽能夠降低成骨細(xì)胞的合成作用，同時造成關(guān)節(jié)不可逆性損傷。關(guān)節(jié)損傷后患心血管疾病危險增加，這仍然是一個醫(yī)學(xué)難題。兩項大鼠實驗研究，采用飲食調(diào)節(jié)誘發(fā)大鼠引起腎病，導(dǎo)致腎素水平上升和發(fā)生高血壓［33］。慢性炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷在痛風(fēng)患者心血管疾病的發(fā)展中究竟起著什么作用值得進(jìn)一步關(guān)注。

4 痛風(fēng)的治療現(xiàn)狀

痛風(fēng)的治療目標(biāo)是在短期內(nèi)盡快緩解癥狀，可以采用口服非甾體抗炎藥、秋水仙堿以及潑尼松等。應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)節(jié)秋水仙堿使用劑量，Terkeltaub等［34］詳細(xì)報道了秋水仙堿的療效和不良反應(yīng)。一項雙盲隨機(jī)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，口服潑尼松和甲氧萘丙酸在治療痛風(fēng)所致的關(guān)節(jié)炎早期療效相仿。從長遠(yuǎn)療效來看，降低尿酸治療在復(fù)發(fā)性急性痛風(fēng)發(fā)作、關(guān)節(jié)病以及痛風(fēng)石等有著至關(guān)重要的作用。降尿酸治療首選黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇)。別嘌呤醇對所有痛風(fēng)患者療效確切。通常推薦劑量為別嘌呤醇300 mg，每日1次。經(jīng)過治療后，56%～65%的患者尿酸水平可 ＜0.36 mmoL/L［35］。必要時，劑量可增加到600 mg。最近一項隨機(jī)對照試驗證實，每日100～200 mg的苯溴馬隆與300～600 mg別嘌呤醇療效相近［36］。最近，新型藥物非布索坦用于治療痛風(fēng)。它是一種新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑。非布索坦80 mg，每日1次，可以使48%～53%的患者尿酸水平達(dá)到0.36 mmoL/L以下;當(dāng)劑量增加至120 mg時，能使62%～65%的患者尿酸低于0.36 mmoL/L［37］。但目前在荷蘭，非布索坦是在別嘌呤醇和(或)苯溴馬隆治療失敗后的二線用藥。除降尿酸治療外，傳統(tǒng)的心血管危險因素，如高血脂、高血壓、肥胖和吸煙等應(yīng)根據(jù)國家心血管疾病危險因素治療指南進(jìn)行處理。

綜上所述，痛風(fēng)對心血管、關(guān)節(jié)等危害的嚴(yán)重性已被充分證明，但即使在今天，痛風(fēng)不一定得到醫(yī)療工作者和患者的高度重視，也不一定都得到應(yīng)有的治療。如今，憑借現(xiàn)有的醫(yī)療設(shè)備和藥物，可以對痛風(fēng)進(jìn)行非常有效的治療。迄今為止，來自前瞻性的基礎(chǔ)免疫學(xué)研究表明，痛風(fēng)是心血管疾病的獨立危險因素。在不久的將來，痛風(fēng)引起的炎性介質(zhì)介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥狀，以及炎性介質(zhì)引起心血管疾病的具體機(jī)制有望進(jìn)一步得到精確闡明。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)發(fā)展為心血管疾病的風(fēng)險因素對痛風(fēng)進(jìn)行正確和積極的治療，重視每一位有這種臨床綜合征的患者。建立痛風(fēng)并動脈粥樣硬化動物模型，進(jìn)一步探討痛風(fēng)與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，或許能為痛風(fēng)所致的心血管疾病防治奠定新的基礎(chǔ)。

［1］Ames BN，Cathcart R，Schwiers E，et al.Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant-and radical-caused aging and cancer:a hypothesis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1981，78(11):6858-6862.

［2］Hink HU，Santanam N，Dikalov S，et al.Peroxidase properties of extracellular superoxide dismutase:role of uric acid in modulating in vivo activity［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22(9):1402-1408.

［3］Santos CX，Anjos EI，Augusto O.Uric acid oxidation by peroxynitrite:multiple reactions，free radical formation，and amplification of lipid oxidation［J］.Arch Biochem Biophys，1999，372(2):285-294.

［4］Rao GN，Corson MA，Berk BC.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derived growth factor A-chain expression［J］.J Biol Chem，1991，266(13):8604-8608.

［5］Watanabe S，Kang DH，F(xiàn)eng L，et al.Uric acid，hominoid evolution，and the pathogenesis of salt-sensitivity［J］.Hypertension，2002，40(3):355-360.

［6］Kanellis J，Watanabe S，Li JH，et al.Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2［J］.Hypertension，2003，41(6):1287-1293.

［7］Gu L，Okada Y，Clinton SK，et al.Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice［J］.Mol Cell，1998，2(2):275-281.

［8］Lopez Redondo MJ，Requena L，Macia M，et al.Fingertip tophi without gouty arthritis［J］.Dermatology，1993，187(2):140-143.

［9］Hollingworth P，Scott JT，Burry HC.Nonarticular gout:hyperuricemia and tophus formation without gouty arthritis［J］.Arthritis Rheum，1983，26(1):98-101.

［10］Shmerling RH，Stern SH，Gravallese EM，et al.Tophaceous deposition in the finger pads without gouty arthritis［J］.Arch Intern Med，1988，148(8):1830-1832.

［11］Edwards NL.The role of hyperuricemia and gout in kidney and cardiovascular disease［J］.Cleve Clin J Med，2008，75 Suppl 5:S13-S16.

［12］Campion EW，Glynn RJ，DeLabry LO，et al.Asymptomatic hyperuricemia.Risks and consequences in the Normative Aging Study［J］.Am J Med，1987，82(3):421-426.

［13］Wu XW，Muzny DM，Lee CC，et al.Two independent mutational events in the loss of urate oxidase during hominoid evolution［J］.J Mol Evol，1992，34(1):78-84.

［14］Di Giovine FS，Malawista SE，Nuki G，et al.Interleukin 1(IL 1)as a mediator of crystal arthritis.Stimulation of T cell and synovial fibroblast mitogenesis by urate crystal-induced IL 1［J］.J Immunol，1987，138(10):3213-3218.

［15］Jaramillo M，Godbout M，Naccache PH，et al.Signaling events involved in macrophage chemokine expression in response to monosodium urate crystals［J］.J Biol Chem，2004，279(50):52797-52805.

［16］Pouliot M，James MJ，McColl SR，et al.Monosodium urate microcrystals induce cyclooxygenase-2 in human monocytes［J］.Blood，1998，91(5):1769-1776.

［17］Kim SY，De Vera MA，Choi HK.Gout and mortality［J］.Clin Exp Rheumatol，2008，26(5 Suppl 51):S115-S119.

［18］Abbott RD，Brand FN，Kannel WB，et al.Gout and coronary heart disease:the Framingham Study［J］.J Clin Epidemiol，1988，41(3):237-242.

［19］Janssens HJ，van de Lisdonk EH，Bor H，et al.Gout，just a nasty event or a cardiovascular signal?A study from primary care［J］.Fam Pract，2003，20(4):413-416.

［20］Krishnan E，Baker JF，F(xiàn)urst DE，et al.Gout and the risk of acute myocardial infarction［J］.Arthritis Rheum，2006，54(8):2688-2696.

［21］Wallace SL，Robinson H，Masi AT，et al.Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout［J］.Arthritis Rheum，1977，20(3):895-900.

［22］Chen SY，Chen CL，Shen ML.Severity of gouty arthritis is associated with Q-wave myocardial infarction:a large-scale，cross-sectional study［J］.Clin Rheumatol，2007，26(3):308-313.

［23］Cohen SD，Kimmel PL，Neff R，et al.Association of incident gout and mortality in dialysis patients［J］.J Am Soc Nephrol，2008，19(11):2204-2210.

［24］Kuo CF，See LC，Luo SF，et al.Gout:an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality［J］.Rheumatology(Oxford)，2010，49(1):141-146.

［25］Choi HK，Mount DB，Reginato AM.Pathogenesis of gout［J］.Ann Intern Med，2005，143(7):499-516.

［26］Terkeltaub R，Zachariae C，Santoro D，et al.Monocyte-derived neutrophil chemotactic factor/interleukin-8 is a potential mediator of crystal-induced inflammation［J］.Arthritis Rheum，1991，34(7):894-903.

［27］Shi Y，Evans JE，Rock KL.Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells［J］.Nature，2003，425(6957):516-521.

［28］Liu-Bryan R，Liote F.Monosodium urate and calcium pyrophosphate dihydrate(CPPD)crystals，inflammation，and cellular signaling［J］.Joint Bone Spine，2005，72(4):295-302.

［29］Barabe F，Gilbert C，Liao N，et al.Crystal-induced neutrophil activation VI.Involvment of FcgammaRIIIB(CD16)and CD11b in response to inflammatory microcrystals［J］.FASEB J，1998，12(2):209-220.

［30］Martinon F.Mechanisms of uric acid crystal-mediated autoinflammation［J］.Immunol Rev，2010，233(1):218-232.

［31］Terkeltaub R，Sundy JS，Schumacher HR，et al.The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis:results of a placebo-controlled，monosequence crossover，non-randomised，singleblind pilot study［J］.Ann Rheum Dis，2009，68(10):1613-1617.

［32］Landis RC，Yagnik DR，F(xiàn)lorey O，et al.Safe disposal of inflammatory monosodium urate monohydrate crystals by differentiated macrophages［J］.Arthritis Rheum，2002，46(11):3026-3033.

［33］Sanchez-Lozada LG，Tapia E，Santamaria J，et al.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats［J］.Kidney Int，2005，67(1):237-247.

［34］Terkeltaub RA.Colchicine update:2008［J］.Semin Arthritis Rheum，2009，38(6):411-419.

［35］Reinders MK，Jansen TL.Survey on management of gout among Dutch rheumatologists［J］.Ann Rheum Dis，2008，67(7):1049.

［36］Reinders MK，Haagsma C，Jansen TL，et al.A randomised controlled trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopurinol 300-600 mg/day versus benzbromarone 100-200mg/day in patients with gout［J］.Ann Rheum Dis，2009，68(6):892-897.

［37］Schumacher HR，Jr Becker MA，Wortmann RL，et al.Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout:a 28-week，phase Ⅲ，randomized，double-blind，parallel-group trial［J］.Arthritis Rheum，2008，59(11):1540-1548.