妊娠哺乳期骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

王永豐，韓 瑛(綜述)，王達(dá)義(審校)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院脊柱外科，湖北十堰442000)

骨質(zhì)疏松癥是指單位體積內(nèi)骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致骨脆性增加和易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病。妊娠哺乳期骨質(zhì)疏松以急性腰背或髖股部疼痛為主要癥狀，可伴有功能障礙，鈣的代謝在發(fā)病過(guò)程中起著決定性作用。妊娠哺乳期婦女，鈣代謝除維持自身平衡外，尚需滿(mǎn)足胎兒、嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要。有資料顯示，國(guó)內(nèi)75%婦女鈣攝入嚴(yán)重不足，僅為孕婦日鈣推薦量的一半，故推測(cè)妊娠哺乳期骨質(zhì)疏松極為常見(jiàn)［1］，提示應(yīng)重視妊娠哺乳期骨質(zhì)疏松，預(yù)防其發(fā)生。

1 妊娠期孕婦變化

1.1 妊娠期孕婦鈣量變化 妊娠期孕婦血鈣、尿鈣排泄率、腸道鈣吸收率都有許多變化。血鈣降低和血清蛋白的降低呈平行關(guān)系，均由血液稀釋而引起。尿鈣排泄率從正常非妊娠期婦女的160 mg/d增長(zhǎng)到晚期妊娠的240 mg/d。腸道鈣吸收率從非妊娠期婦女的25%增長(zhǎng)到晚期妊娠的50%。這種腸道鈣吸收率增長(zhǎng)已成為診斷早期妊娠的依據(jù)，在此期間，母親骨骼中鈣貯備降低［2］，同時(shí)妊娠期孕婦需要吸收大量的鈣來(lái)供給胎兒。通過(guò)母乳喂養(yǎng)的婦女，丟失的鈣為300～400 mg/d，這意味著3個(gè)月哺乳將有25～30 g的鈣丟失，占全身鈣量的3%。如果哺乳期延長(zhǎng)到6個(gè)月，意味著有6%的鈣丟失，在哺乳前6個(gè)月，這些鈣劑5%～10%來(lái)源于中軸骨。母親乳汁中鈣含量并不依賴(lài)于母親吸收鈣量的多少。總之，母親鈣攝取量以嬰兒的需求量為標(biāo)準(zhǔn)，又獨(dú)立于自身體內(nèi)平衡機(jī)制，且丟失鈣將在斷奶后的幾個(gè)月后恢復(fù)。

1.2 妊娠期血 1，25-(OH)2VD3的變化 妊娠期血 1，25-(OH)2VD3等有適宜性改變，妊娠早期增長(zhǎng)迅速，晚期達(dá)最高水平，除中期妊娠后適度降低。甲狀旁腺素相關(guān)肽在妊娠中期增高［3-4］，其他變化，包括雌激素、泌乳素等均能夠促進(jìn)1，25-(OH)2VD3合成吸收及骨轉(zhuǎn)換。催乳素通過(guò)增加骨量和鈣吸收率提高生長(zhǎng)激素效率［5］。妊娠中晚期雌激素、泌乳素均處于高水平，均可促進(jìn)鈣吸收。哺乳期，血鈣及PTH均無(wú)改變，但妊娠晚期尿鈣排出量增加。1，25-(OH)2VD3高水平逐漸降至正常，導(dǎo)致腸道鈣吸收也逐漸下降。因此，鈣的平衡機(jī)制在妊娠期發(fā)揮主要作用，由于1，25-(OH)2VD3增加導(dǎo)致鈣吸收增加。其他相關(guān)激素也調(diào)整哺乳期鈣和骨代謝，如甲狀旁腺素相關(guān)肽在增加骨轉(zhuǎn)換中有重要意義［6］。骨礦物質(zhì)轉(zhuǎn)換和骨轉(zhuǎn)換可能由雌激素降低和哺乳早期催乳素升高所致。哺乳早期血雌激素降低可能導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加［7］。斷奶后，卵巢激素分泌量恢復(fù)并降低甲狀旁腺素相關(guān)肽，促使骨量恢復(fù)。甲狀旁腺素相關(guān)肽可能參與由母體向胎兒鈣轉(zhuǎn)移［8］。

2 妊娠期骨質(zhì)疏松癥的可能機(jī)制

在妊娠晚期或哺乳期婦女易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折特別是椎體發(fā)生壓縮性骨折。其具體機(jī)制不明，可能是婦女先天性或獲得性骨量減少，骨小梁改變使之不能承受生理狀態(tài)下的負(fù)重而發(fā)生骨折，大多數(shù)患者血鈣降低［9］。Parisi等［10］研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能是骨量降低的原因。雌激素的缺乏，雌激素水平降低可使骨轉(zhuǎn)換增加和骨量丟失加快，且易致骨折。已證實(shí)雌激素替代治療能有效預(yù)防和阻止骨量的丟失。多種基因決定骨量多少且對(duì)骨轉(zhuǎn)換率起主要作用的競(jìng)爭(zhēng)基因譜包括從調(diào)節(jié)鈣體內(nèi)平衡到涉及局部骨細(xì)胞修復(fù)和激活的一系列基因。目前候選基因多態(tài)性主要分為3類(lèi):①調(diào)節(jié)骨代謝的激素受體基因;②影響骨骼組分的基因;③影響骨轉(zhuǎn)換的細(xì)胞因子基因或其受體基因。當(dāng)前國(guó)際上最受關(guān)注的3個(gè)骨質(zhì)疏松癥候選基因是雌激素受體基因、維生素D受體基因和Ⅰ型膠原蛋白基因［11］。

3 妊娠期骨量變化

妊娠可以刺激骨內(nèi)膜內(nèi)生骨，增加長(zhǎng)骨骨皮質(zhì)厚度。Holmberg-Marttila等［12］報(bào)道，測(cè)定未孕和妊娠四次以上的兩組婦女股骨皮質(zhì)尺寸測(cè)量，股骨外徑從未孕31.1 mm增至平均生育5.5代婦女32.7 mm(5.1%增長(zhǎng)率)，組間皮質(zhì)厚度從17.6 mm增至19.3 mm(9.5%增長(zhǎng)率)。這項(xiàng)精確研究指出妊娠或哺乳可以增加股骨骨膜和骨內(nèi)膜內(nèi)生骨，許多長(zhǎng)骨可能均有此現(xiàn)象，這可能解釋新生兒骨骼出生時(shí)鈣需求量增加，通過(guò)骨吸收導(dǎo)致骨小梁變化，且骨膜位置可能是哺乳期鈣儲(chǔ)存庫(kù)。然而，最初觀察表明哺乳期骨內(nèi)膜無(wú)作用，反而從骨小梁開(kāi)始吸收。妊娠期從母親到嬰兒實(shí)現(xiàn)腸道鈣吸收的平衡和鈣轉(zhuǎn)換。妊娠早期骨吸收評(píng)價(jià)指標(biāo)增加，妊娠晚期骨形成評(píng)價(jià)指標(biāo)增加，表明骨轉(zhuǎn)換大量增加。骨量重新分配，主要皮質(zhì)區(qū)的骨膜和骨內(nèi)膜增加，總平衡接近0。當(dāng)鈣攝取量為500 mg/d時(shí)，胎盤(pán)和腎臟總鈣丟失導(dǎo)致負(fù)平衡約200 mg/d。大量鈣源于骨骼，尤其是骨小梁。妊娠晚期，骨骼鈣丟失150～250 mg/d，導(dǎo)致鈣丟失13～22 g，相對(duì)于孕婦骨骼總鈣的1.5%～2.5%。然而，骨小梁原始概率僅占全骨骼的20%，這部分丟失為8%～15%，說(shuō)明骨丟失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松與妊娠相關(guān)。Henderson等［13］在研究多胎妊娠骨量變化時(shí)指出，對(duì)美國(guó)一組多胎妊娠史、哺乳期長(zhǎng)的芬蘭母親與未孕婦女比較骨密度，人口鈣攝取量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管高齡產(chǎn)婦骨密度降低已被證實(shí)，但最近一項(xiàng)對(duì)日本婦女的研究表明，連續(xù)妊娠對(duì)孕婦腰錐骨密度并未降低［14］。Giorgino等［15］觀察 20 對(duì)雙胞胎孕婦，骨量下降遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單胎妊娠。因此，應(yīng)特別重視多胎妊娠母親，特別是同時(shí)具有其他危險(xiǎn)因素者?？傊嗵ト焉飳?duì)骨量的影響尚待商榷。

Sowers等［16］調(diào)查顯示，分娩后母乳喂養(yǎng)時(shí)間短或以人工喂養(yǎng)為主，骨形成吸收標(biāo)志很快降到基礎(chǔ)水平。相反，6個(gè)月母乳喂養(yǎng)的母親，骨堿性磷酸酶升高，直到分娩12個(gè)月，生物標(biāo)志才回到基線(xiàn)。在哺乳期前3個(gè)月，骨轉(zhuǎn)換增長(zhǎng)較快。眾多學(xué)者認(rèn)為分娩后喂養(yǎng)方式與哺乳期骨量改變有關(guān)。鈣平衡體系在哺乳期起重要作用，腸道鈣吸收增加。哺乳期1，25-(OH)2VD3水平未增長(zhǎng)，而甲狀旁腺素相關(guān)肽和催乳素導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換保持高水平和細(xì)胞外液鈣水平正常，骨吸收促進(jìn)骨生長(zhǎng)，以補(bǔ)充母親奶水與腎臟丟失，在哺乳6個(gè)月骨量丟失約5%。飲食鈣吸收和母親奶水鈣形成無(wú)相關(guān)性，因此在骨小梁中鈣儲(chǔ)存用于維持奶水中的足夠鈣量，當(dāng)飲食中鈣攝取低時(shí)骨丟失更為嚴(yán)重。6個(gè)月母乳喂養(yǎng)的母親，脊柱骨小梁骨量完全重建需要6個(gè)月到1年的時(shí)間。斷奶后雌激素增加，甲狀腺旁腺激素減少。目前尚無(wú)研究證實(shí)，母乳喂養(yǎng)甚至長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月者是否能完全恢復(fù)骨量。

Melton等［17］證實(shí)妊娠晚期或哺乳期婦女易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，特別是椎體壓縮性骨折，這可能是婦女先天性或獲得性骨量減少，骨小梁改變使之無(wú)法承受生理狀態(tài)下的負(fù)重而致骨折，大多數(shù)患者血鈣降低。Petersen等［18］研究證實(shí)生育單胎或多胎婦女髖骨、椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)很低。因此，一種可能假說(shuō)解釋為每次妊娠時(shí)，外徑擴(kuò)大和股骨皮質(zhì)厚度增加，股骨近段尺寸改變起保護(hù)股骨骨折的作用。

骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重后果是發(fā)生骨折，因此有效預(yù)防是關(guān)鍵，干預(yù)措施包括規(guī)律鍛煉、平衡飲食、避免高危行為，而妊娠哺乳期飲食習(xí)慣、體質(zhì)量以及運(yùn)動(dòng)量的改變等都將影響骨代謝。Cranney等［19］研究證實(shí)，大量婦女在哺乳期攝取鈣低導(dǎo)致脊柱骨密度降低4.2%，而安慰劑組降低4.9%。斷奶后脊柱骨密度兩組增加分別為5.9%和4.4%，鈣 ＜800 mg/d，鈣補(bǔ)充劑量有保護(hù)作用。鈣劑和維生素D是各種治療方法的必要條件。二膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度，是骨質(zhì)疏松癥一線(xiàn)治療藥物。大量臨床試驗(yàn)顯示二膦酸鹽對(duì)妊娠和哺乳期婦女有顯著的治療效果，并能有效預(yù)防椎骨、非椎骨和股骨頸骨折［20］。Tanriover等［21］研究雙胎妊娠后發(fā)生嚴(yán)重骨質(zhì)疏松年輕婦女，首先給予雙膦酸鹽，后給予雷奈酸鍶，骨密度顯著增加，雷奈酸鍶可能是一種妊娠哺乳期骨質(zhì)疏松治療新的替代藥物。

4 結(jié)語(yǔ)

妊娠哺乳期骨質(zhì)疏松病因未明，大多數(shù)妊娠哺乳期婦女補(bǔ)足鈣量，避免危險(xiǎn)因素，一旦發(fā)生腰背或髖股疼痛，可行骨量測(cè)定和必要的影像學(xué)檢查，及早診斷，積極治療。目前，促進(jìn)骨礦化藥物與抑制骨吸收藥物用于妊娠哺乳期骨質(zhì)疏松的治療，對(duì)于骨折患者，應(yīng)積極選擇合適的手術(shù)方案，以期獲得良好的預(yù)后。

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