腎上腺髓質(zhì)素心血管保護(hù)作用研究進(jìn)展

華明明(綜述)，李竹琴，王嵐峰(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱150001)

腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)是1993年由日本學(xué)者從腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤組織中分離提取出來(lái)的一種血管活性多肽［1］。目前研究表明，在高血壓、急性心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重感染時(shí)血漿腎上腺髓質(zhì)素代償性地升高。由于其具有擴(kuò)張血管、降壓、排鈉、利尿、減少氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移等多種生物學(xué)作用，從而減少血管損傷，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，抑制血管重構(gòu)，在多種心血管疾病中發(fā)揮重要的代償性保護(hù)作用。現(xiàn)就ADM對(duì)心血管疾病作用的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腎上腺髓質(zhì)素的產(chǎn)生及分泌調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn)ADM前體(prepro-adrenomedullin，preproADM)由185個(gè)氨基酸組成，在體內(nèi)降解后產(chǎn)生ADM(preproADM95～146)腎上腺髓質(zhì)原前體肽段(22～41)、腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(45～92)，均具有與ADM相似的作用，而preproADM(153～185)具有升壓、促進(jìn)血管平滑肌增生的作用。ADM由52個(gè)氨基酸組成，其基因位于人的第11號(hào)染色體上［2］。健康成年人在靜息狀態(tài)下以及握力運(yùn)動(dòng)情況下，年齡不同血漿ADM水平不同，年老患者血漿ADM水平高于年輕患者，可能與ADM維持年老患者血管緊張度有關(guān)［3］。ADM及其受體廣泛分布在外周組織(腎上腺、腎臟、心臟、肺、胃腸道、生殖系統(tǒng)等)﹑中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液中。除腎上腺髓質(zhì)外，心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞是ADM的主要來(lái)源。ADM可通過(guò)自分泌和旁分泌的方式分泌。研究發(fā)現(xiàn)ADM在血管剪切力比較低的部位分泌，受多種因素調(diào)節(jié):①血管剪切力的調(diào)節(jié)［1-2］;②氧化應(yīng)激及缺氧促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞ADM的分泌［3-4］;③研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素1、醛固酮、白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分泌ADM［5-7］;④醛固酮可以促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞分泌ADM［5］;⑤巨噬細(xì)胞也分泌ADM［8］。

2 ADM的心血管保護(hù)作用

2.1 ADM與高血壓 研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的血漿ADM水平隨血壓的升高及高血壓靶器官損害嚴(yán)重程度而增加［9-10］。ADM的釋放可能是對(duì)抗血管阻力的保護(hù)反應(yīng)，然而服用有效的藥物治療高血壓患者，血漿ADM水平仍然很高［10］。已被證明ADM通過(guò)一氧化氮(nitric oxide，NO)依賴(lài)機(jī)制擴(kuò)張腎臟血管，利尿排鈉，降低血壓。動(dòng)物研究轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)度表達(dá)ADM和剔除ADM基因的雜合子小鼠，為ADM調(diào)節(jié)血壓的作用提供了證據(jù)。雜合子小鼠由于抑制了NO的產(chǎn)生而使血壓升高，ADM過(guò)度表達(dá)的小鼠則血壓降低［11］。據(jù)報(bào)道［12］，對(duì)原發(fā)性醛固酮增多繼發(fā)高血壓的大鼠，給予外源性ADM可以降低還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，減少纖維粘連蛋白及Ⅰ型、Ⅲ型膠原的沉積，表明ADM對(duì)原發(fā)性醛固酮增多繼發(fā)的高血壓引起的心肌肥厚和心肌重構(gòu)有一定的抑制作用。美國(guó)非洲高血壓患者的研究表明，MR-proADM與脈壓、左心室體積指數(shù)、尿蛋白肌酐比率呈正相關(guān)。這種相關(guān)性與性別、年齡、腎小球?yàn)V過(guò)率、常規(guī)的心血管危險(xiǎn)因素及藥物治療無(wú)關(guān)，表明MR-proADM和脈壓可以評(píng)估高血壓患者靶器官損害程度［5］。

2.2 ADM與肺動(dòng)脈高壓 以往研究發(fā)現(xiàn)，低氧性肺動(dòng)脈高壓時(shí)ADM基因表達(dá)和合成分泌上調(diào)，并且與肺動(dòng)脈高壓的程度呈正比，先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患者血漿ADM水平升高［13］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均顯示，靜脈注射ADM和霧化吸入ADM都能夠降低肺動(dòng)脈壓力［14］。研究表明［15-16］，通過(guò)皮下埋放微量滲透泵，恒速持續(xù)給予低氧大鼠ADM，長(zhǎng)期應(yīng)用外源性ADM緩解了低氧性肺動(dòng)脈高壓，抑制了肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)的形成，但是對(duì)大鼠體循環(huán)壓力沒(méi)有影響。肺組織中有多種ADM受體表達(dá)，并有與ADM高親和力的特異性結(jié)合位點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明［6］，對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓鼠利用放射性核素成像技術(shù)，觀察到肺組織對(duì)ADM的攝取減少，將來(lái)可將此技術(shù)應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓及其他肺循環(huán)障礙疾病的診斷。目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用ADM轉(zhuǎn)基因治療肺動(dòng)脈高壓［7］。ADM緩解低氧性肺動(dòng)脈高壓和抑制肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，但作用機(jī)制尚不清楚。可能是血漿ADM含量的增加對(duì)抗由于缺氧引起的肺血管收縮，起到對(duì)抗肺動(dòng)脈高壓的作用。

2.3 ADM與心肌梗死后左心室重構(gòu) 血漿ADM水平在急性心肌梗死之后即刻升高，1周內(nèi)恢復(fù)至基線水平。急性心肌梗死后往往會(huì)出現(xiàn)非梗死心肌擴(kuò)張、肥厚、膠原沉積，這種變化最終導(dǎo)致左心室重構(gòu)，心功能障礙。研究表明，在急性心肌梗死早期給予ADM注射可以減少非梗死心肌的氧化應(yīng)激和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶mRNA的表達(dá)［17］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，心肌梗死前及心肌梗死再灌注時(shí)給予ADM可以減少心肌梗死面積［18］。ADM對(duì)心肌梗死后左心室重構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)有益。左心室重構(gòu)的部分機(jī)制為心臟血流動(dòng)力學(xué)的壓力激活神經(jīng)內(nèi)分泌因子，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激等。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于腎血管性高血壓的大鼠，連續(xù)靜脈注射ADM 2周可以降低血漿腎素活性和醛固酮濃度［19］。另外，研究發(fā)現(xiàn)，注射ADM可以降低非梗死心肌p22-phox的表達(dá)，p22-phox是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的主要成分。在心肌細(xì)胞中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是過(guò)氧化物陰離子產(chǎn)生的主要來(lái)源，在急性心肌梗死大鼠中ADM不僅減少全身的氧化應(yīng)激，也減少局部的氧化應(yīng)激，改善左心室重構(gòu)［10］。

2.4 ADM與心力衰竭 慢性心力衰竭的患者血漿ADM水平升高，并隨著病情加重而升高，經(jīng)過(guò)藥物治療后會(huì)下降。MR-proADM是慢性心力衰竭患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)［11］，對(duì)于急性心肌梗死后心力衰竭患者的病死率和發(fā)病率，MR-proADM與腦鈉肽和N末端腦鈉肽前體相比有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值［12］。ADM有直接的心血管保護(hù)作用，如抗感染、抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管發(fā)生、促進(jìn)新生血管的形成、減少心肌肥厚，還可以減少內(nèi)皮的通透性，從而減少心肌凋亡、感染、水腫;減少單核細(xì)胞趨化蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶2、腫瘤生長(zhǎng)因子β;增加毛細(xì)血管密度使血管再生;改善心功能。ADM通過(guò)減少心肌水腫降低室壁厚度，導(dǎo)致左心室內(nèi)徑的輕微增加，增加射血分?jǐn)?shù)。對(duì)于急性心力衰竭患者短期靜脈給予ADM可以降低動(dòng)脈壓力，增加心排血量。給予失代償心力衰竭患者ADM和人心房利鈉肽可以顯著降低平均動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管契壓;降低體循環(huán)和肺循環(huán)血管阻力，增加心排血量，利尿并增加尿鈉排泄;減少醛固酮、腦鈉肽和自由基的代謝［20］。研究表明，ADM明顯減少鹽敏感心力衰竭鼠循環(huán)和心肌組織中增加的腎素-醛固酮和心房利鈉肽水平，同時(shí)改善心排血量和全身血管抵抗［14］。

ADM在心力衰竭中的作用機(jī)制為擴(kuò)張動(dòng)脈，降低血壓，減輕心臟后負(fù)荷，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，加強(qiáng)心肌灌注;排鈉、利尿，減輕心臟前負(fù)荷;抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活及抑制心室重構(gòu)，保護(hù)心臟功能，延緩心力衰竭的進(jìn)展。

3 ADM的心血管保護(hù)作用機(jī)制

3.1 ADM擴(kuò)張血管的作用機(jī)制 研究表明，ADM通過(guò)內(nèi)皮依賴(lài)或非內(nèi)皮依賴(lài)途徑擴(kuò)張全身及肺循環(huán)血管。①內(nèi)皮依賴(lài)途徑:研究證明大鼠的大動(dòng)脈、腎臟、臀部的血管床，嚙齒動(dòng)物的腎臟，ADM通過(guò)NO-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(c-GMP)途徑發(fā)揮內(nèi)皮依賴(lài)性的血管舒張作用［21-22］。進(jìn)一步研究表明，ADM通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶及鈣調(diào)節(jié)蛋白使內(nèi)皮的NO合酶磷酸化增加NO的生成，擴(kuò)張大鼠的大動(dòng)脈［23］。在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，ADM可以促進(jìn)磷脂酶C的激活和肌醇1，4，5-三磷酸鹽的生成，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，從而激活NO合酶，發(fā)揮內(nèi)皮依賴(lài)性的血管舒張作用［24］。②非內(nèi)皮依賴(lài)途徑:在人的冠狀動(dòng)脈，ADM誘導(dǎo)的血管舒張依賴(lài)NO的產(chǎn)生及鉀離子通道的激活，并不依賴(lài)于鳥(niǎo)苷酸或腺苷酸環(huán)化酶［19］。有文獻(xiàn)報(bào)道，ADM也擴(kuò)張靜脈據(jù)報(bào)道，嚙齒類(lèi)動(dòng)物股靜脈血管擴(kuò)張是內(nèi)皮介導(dǎo)的并不依賴(lài)于環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷和環(huán)磷酸腺苷［20］。

3.2 ADM的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制 血管平滑肌細(xì)胞增殖、向內(nèi)膜下遷移是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變發(fā)生和發(fā)展的重要步驟。①ADM可阻斷溶血磷脂酸、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、血小板源性生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的有絲分裂原激活蛋白激酶的激活，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖;ADM以劑量依賴(lài)方式抑制溶血卵磷脂引起的人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞遷移。②有研究表明［21］ADM通過(guò)NO依賴(lài)機(jī)制可抑制剝脫誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;ADM通過(guò)環(huán)磷酸腺苷及磷脂酰肌醇3激酶途徑促進(jìn)損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞再內(nèi)皮化［25］，ADM對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用可以對(duì)抗血管的損傷和粥樣硬化。③ADM通過(guò)增量調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2的活性及蛋白表達(dá)，通過(guò)環(huán)磷酸腺苷-蛋白-A途徑減少成纖維細(xì)胞分泌膠原及彈力蛋白，抑制血管硬化［26］。

3.3 ADM促進(jìn)新生血管的形成 研究發(fā)現(xiàn)ADM通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移使血管再生。ADM通過(guò)環(huán)磷酸腺苷及磷脂酰肌醇3激酶途徑，促進(jìn)損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞再內(nèi)皮化;ADM通過(guò)依賴(lài)蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)途徑，促進(jìn)血管源性祖細(xì)胞增殖，發(fā)揮類(lèi)似血管生長(zhǎng)因子的作用，促進(jìn)新生血管的形成［27］。研究發(fā)現(xiàn)，ADM可以增加小鼠缺血四肢的側(cè)支毛細(xì)血管密度，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)。缺氧可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌ADM及其受體降鈣素相關(guān)肽的表達(dá)，表明在缺氧的情況下ADM對(duì)新生血管的形成有重要的意義［28］。

4 結(jié)語(yǔ)

ADM這一首先從嗜鉻細(xì)胞瘤中提取的血管活性肽參與了許多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，其診療價(jià)值已得到充分重視。

ADM保護(hù)心血管病理性重構(gòu)的確切機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。進(jìn)一步研究ADM與各種炎性因子、生長(zhǎng)因子在心血管疾病中的相互關(guān)系，開(kāi)發(fā)新的降壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，尤其是ADM在細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解中的作用，將進(jìn)一步明確ADM抗心血管重構(gòu)的作用機(jī)制，為臨床上預(yù)防和治療心血管重構(gòu)提供新思路。

［1］Chun TH，Itoh H，Ogawa Y，et al.Shear stress augments expression of C-type natriuretic peptide and adrenomedullin［J］.Hypertension，1997，29(6):1296-1302.

［2］Shinoki N，Kawasaki T，Minamino N，et al.Shear stress downregulates gene transcription and production of adrenomedullin in human aortic endothelial cells［J］.Cell Biochem，1998，71(1):109-115.

［3］Chun TH，Itoh H，Saito T，et al.Oxidative stress augments secretion of endothelium-derived relaxing peptides，C-type natriuretic peptide and adrenomedullin［J］.J Hypertens，2000，18(5):575-580.

［4］Nakayama M，Takahashi K，Murakami O，et al.Induction of adrenomedullin by hypoxia in cultured human coronary artery endothelial cells［J］.Peptides，1999，20(6):769-772.

［5］Uemura T，Kato J，Kuwasako K，et al.Aldosterone augments adrenomedullin production without stimulating pro-adrenomedullin N-terminal 20 peptide secretion in vascular smooth muscle cells［J］.J Hypertens，2002，20(6):1209-1214.

［6］Sugo S，Minamino N，Shoji H，et al.Interleukin-1，tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，1995，207(1):25-32.

［7］Sugo S，Minamino N，Shoji H，et al.Effects of vasoactive substances and cAMP related compounds on adrenomedullin production in cultured vascular smooth muscle cells［J］.FEBS Lett，1995，369(2/3):311-314.

［8］Marutsuka K，Hatakeyama K，Sato Y，et al.Immunohistological localization and possible functions of adrenomedullin［J］.Hypertens Res，2003，26 Suppl:S33-S40.

［9］Ishimitsu T，Nishikimi T，Saito Y，et al.Plasma levels of adrenomedullin，a newly identified hypotensive peptide，in patients with hypertension and renal failure［J］.J Clin Invest，1994，94(5):2158-2161.

［10］Kohno M，Hanehira T，Kano H，et al.Plasma adrenomedullin concentrations in essential hypertension［J］.Hypertension，1996，27(1):102-107.

［11］Shindo T，Kurihara Y，Nishimatsu H，et al.Vascular abnormalities and elevated blood pressure in mice lacking adrenomedullin gene［J］.Circulation，2001，104(16):1964-1971.

［12］Rahman M，Nishiyama A，Guo P，et al.Effects of adrenomedullin on cardiac oxidative stress and collagen accumulation in aldosterone-dependent malignant hypertensive rats［J］.JPET，2006，318(3):1323-1329.

［13］Dschietzig T，Richter C，Asswad L.Hypoxic induction of receptor activity-modifying protein 2 alters regulation of pulmonary endothelin-1 by adrenomedullin:induction under normoxia versus inhibition under hypoxia［J］.JPET，2007，321(1):409-419.

［14］Nagaya N，Okumura H，Uematsu M，et al.Repeated inhalation of adrenomedullin ameliorates pulmonary hypertension and survival in monocrotaline rats［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285(5):H2125-H2131.

［15］Tjen AL，Ekman R，Lippton H，et al.CGRP and somatostatin modulate chronic hypoxic pulmonary hypertension［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，1992，263(3 Pt 2):H681-H690.

［16］Tjen AL，Kraiczi H，Ekman R，et al.Sensory CGRP depletion by capsaicin exacerbates hypoxia-induced pulmonary hypertension in rats［J］.Regul Pept，1998，74(1):1-10.

［17］Nakamura R，Kato J，Kitamura K，et al.Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction ameliorates progression of heart failure in rat［J］.Circulation，2004，110(4):426-431.

［18］Nishida H，Sato T，Miyazaki M，et al.Infarct size limitation by adrenomedullin:protein kinase A but not PI3-kinase is linked to mitochondrialKCachannels［J］.CardiovascularResearch，2008，77(2):398-405.

［19］Fukui T，Yoshiyama M，Hanatani A，et al.Expression of p22-phox and gq91-phox，essential components of NADPH oxidase，increases after myocardial infarction［J］.Biochem Biophys Res Commun，2001，281(5):1200-1206.

［20］Nishikimi T，Karasawa T，Inaba C，et al.Effects of Long-Term Intravenous Administration of Adrenomedullin(AM)Plus hANP Therapy in Acute Decompensated Heart Failure［J］.Circ J，2009，73(5):892-898.

［21］Matsunaga K，Iwasaki T，Yonetani Y，et al.Nitric oxide-associated relaxing effects of adrenomedullin in rat aorta［J］.Drug Dev Res，1996，38:62-66.

［22］Hayakawa H，Hirata Y，Kakoki M，et al.Role of nitric oxide-cGMP pathway in adrenomedullin induced vasodilation in the rat［J］.Hypertension，1999，33(2):689-693.

［23］Nishimatsu H，Suzuki E，Nagata D，et al.Adrenomedullin induces endothelium-dependent vasorelaxation via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent pathway in rat aorta［J］.Circ Res，2001，89(1):63-70.

［24］Shimekake Y，Nagata K，Ohta S，et al.Adrenomedullin stimulates two signal transduction pathways，cAMP accumulation and Ca2_mobilization，in bovine aortic endothelial cells［J］.J Biol Chem，1995，270(9):4412-4417.

［25］Miyashita K，Itoh H，Sawada N，et al.Adrenomedullin provokes endothelial Akt activation and promotes vascular regeneration both in vitro and in vivo［J］.FEBS Lett，2003，544(1/3):86-92.

［26］Tsuruda T，Kato J，Cao YN，et al.Adrenomedullin induces matrix metalloproteinase-2 activity in rat aortic adventitial fibroblasts［J］.Biochem Biophys Res Commun，2004，325(1):80-84.

［27］Hermansen SE，Lund T，Kalstad T，et al.Adrenomedullin augments the angiogenic potential of late outgrowth endothelial progenitor cells［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2011，300(4):C783-C791.

［28］Nagaya N，Mori H，Murakami S，et al.Adrenomedullin:angiogenesis and gene therapy［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288(6):R1432-R1437.