高泌乳素血癥的中西醫(yī)藥物治療

河北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科 王敬

高泌乳素血癥是指非生理狀態(tài)下外周血中泌乳素（PRL）水平明顯升高（女性＞25μg/L；男性＞20μg/L），是多種病因所致的下丘腦-垂體-性腺軸病變，患者常因月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、溢乳和不孕就診。流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)表明[1,2]，在未經(jīng)選擇的正常人群中高泌乳素血癥患病率約為0.4％，在單純閉經(jīng)患者中約占15％，閉經(jīng)伴有溢乳的患者中約有70％；無排卵患者中占15％，無排卵伴有溢乳者中占43％，無排卵的多囊卵巢患者中占3％～10％；女性不孕不育癥患者中催乳素增高占19.5％，男性不育癥患者高催乳素血癥的發(fā)生率約為5％。

高泌乳素血癥的病因

高PRL血癥的原因可歸納為生理性、藥理性、病理性和特發(fā)性四類[3]。生理性高泌乳素血癥升高幅度不會太大，持續(xù)時間不會太長，也不會引起有關(guān)病理癥狀。藥物性高泌乳素血癥臨床非常常見，大多數(shù)是由于拮抗下丘腦PRL釋放抑制因子（PIF）或增強興奮PRL釋放因子PRF而引起的，少數(shù)藥物可能對PRL細胞也有直接影響，藥物引起的高PRL血癥多數(shù)血清PRL水平在100μg/L以下，但也有報道長期服用一些藥物使血清PRL水平升高達500μg/L，而引起大量泌乳、閉經(jīng)。病理性高泌乳素血癥可見于下丘腦和垂體柄病變、甲狀腺功能減退、垂體PRL腺瘤[4]、GH腺瘤、ACTH腺瘤、慢性腎功能衰竭、肝硬化等，還有人工流產(chǎn)、引產(chǎn)等婦科手術(shù)等。特發(fā)性高泌乳素血癥與妊娠、服藥、垂體腫瘤或其他器質(zhì)性病變無關(guān)，多因患者的下丘腦－垂體功能紊亂，從而導致PRL分泌增加。

高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)

1.女性

1.1 月經(jīng)改變和不孕不育 高PRL血癥可引起女性月經(jīng)失調(diào)和生殖功能障礙。表現(xiàn)為反復自然流產(chǎn)、功能失調(diào)性子宮出血、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)及不孕癥。

1.2 閉經(jīng)和溢乳 高PRL血癥時在非妊娠期及非哺乳期出現(xiàn)溢乳的為27.9％，同時出現(xiàn)閉經(jīng)及溢乳者占75.4％。

1.3 其他 可以見到如體重增加、進行性的骨痛、骨密度減低、骨質(zhì)疏松。少數(shù)患者可出現(xiàn)多毛 、脂溢性皮炎及痤瘡，這些患者可能伴有多囊卵巢綜合征等其他異常[5]。

2.男性

2.1 男性勃起功能障礙 高PRL血癥是導致男性勃起功能障礙的常見原因之一。反之，勃起功能障礙常常是高PRL血癥的最早臨床表現(xiàn)之一。不能射精和性高潮障礙等也是高PRL血癥常見的性功能障礙的表現(xiàn)。

2.2 性欲減退 表現(xiàn)為對性行為興趣下降甚至消失。

2.3 生精減退 男性不育。

2.4 第二性征減退 可表現(xiàn)為胡須生長速度變慢，發(fā)際前移，陰毛稀疏、睪丸變軟、肌肉松弛等。此外，尚有不少患者出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育。

PRL腺瘤是病理性高PRL血癥的最常見病因。腫瘤占位的臨床表現(xiàn)包括頭痛、視力下降、視野缺損和其他顱神經(jīng)壓迫癥狀、癲癇發(fā)作、腦積液鼻漏等。

高泌乳素血癥的診斷

高PRL血癥的診斷包括確定存在高PRL血癥和確定病因[6]。

通過特異的臨床表現(xiàn)或其他疾病檢查過程中檢查PRL水平而發(fā)現(xiàn)可疑患者，并進行綜合分析而確診高PRL血癥。需要注意規(guī)范的血標本采集和準確可靠的實驗室測定對判斷是否為高PRL血癥至關(guān)重要，尤其是PRL水平輕度升高時，需要重復測定確診。病因診斷則需要通過詳細詢問病史、相應(yīng)的實驗室檢查、影像學檢查等排除生理性或者藥物性因素導致的PRL水平升高，明確是否存在病理性原因。其中最常見的病因為垂體PRL腺瘤。鞍區(qū)病變的影像學檢查主要為CT和MRI。

高泌乳素血癥的現(xiàn)代療法

高PRL血癥的治療目標是控制高PRL血癥、恢復女性正常月經(jīng)和排卵功能或恢復男性性功能、減少乳汁分泌及改善其他癥狀。

目前高PRL血癥的治療方法有多種，除藥物治療外，尚有手術(shù)治療、放射治療等，醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患者自身情況，如年齡、生育狀況和要求，在充分告知患者各種治療方法的優(yōu)勢和不足的情況下，充分尊重患者的意見，幫助患者作出適當?shù)倪x擇。西藥治療在臨床中仍占有重要的地位。

目前臨床主要使用多巴胺受體激動劑，適用于有月經(jīng)紊亂、不孕不育、泌乳、骨質(zhì)疏松以及頭痛、視交叉或其他顱神經(jīng)壓迫癥狀的所有高PRL血癥患者，包括垂體PRL腺瘤。常用的藥物有溴隱亭（Bromocriptine）、卡麥角林（Cabergoline）和喹高利特（Quinagolide）。

溴隱亭的使用需要從小劑量起始，常用劑量為每日2.5～10mg，分2～3次服用，劑量的調(diào)整依據(jù)是血PRL水平。達到療效后可分次減量到維持量，通常每天1.25～2.5mg。溴隱亭治療可以使70％～90％的患者獲得較好療效，表現(xiàn)為血PRL降至正常、泌乳消失或減少、垂體腺瘤縮小、恢復規(guī)則月經(jīng)和生育，在男性也可恢復性欲和生精、糾正男性不育。溴隱亭的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、便秘，多數(shù)病例短期內(nèi)消失。該藥最嚴重的不良反應(yīng)是初劑量時少數(shù)患者發(fā)生體位性低血壓，個別患者可出現(xiàn)意識喪失，故開始時劑量一定要小。停藥后復發(fā)率仍較高是目前需要解決的問題[7]。

卡麥角林和喹高利特是具有高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，是溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而不良反應(yīng)相對減少，作用時間更長。對溴隱亭抵抗（每天15mg溴隱亭效果不滿意）或不耐受溴隱亭治療的PRL腺瘤患者改用這些新型多巴胺激動劑仍有50％以上有效。喹高利特每天服用1次75～300μg；卡麥角林每周只需服用1～2次，常用劑量0.5～2.0mg，患者順應(yīng)性較溴隱亭更好。

高泌乳素血癥的中醫(yī)中藥治療

高泌乳素血癥是一種需要長期治療且容易復發(fā)的疾病，很多醫(yī)家嘗試運用中醫(yī)理論，對這種病證進行辨證論治，取得了滿意療效。高泌乳素血癥屬于中醫(yī)月經(jīng)后期、閉經(jīng)、乳泣、不孕等范疇。

1.對其病因病機的認識

有醫(yī)家認為[8]：肝腎同源，精血相生，肝體陰而用陽，其性條達，若肝體不柔，疏泄失常，腎不固密，開合失度，出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)，肝腎陰虧，精血虛少，致血海充盈不足而經(jīng)少、閉經(jīng)。還有的醫(yī)家認為[9]高PRL以肝郁腎虛為主，多因郁怒情志不遂而氣血逆亂，沖任失調(diào)所致。柴松巖認為[10]，毒邪侵襲，郁積體內(nèi)，郁而化熱，是本病發(fā)生的主要病機。因陽明之病致排泄疏司，或為高泌乳素血癥多伴泌乳的可能原因?！锻饪岂T氏錦囊秘錄精義》中指出：“胃氣虛而不能斂攝津液；氣血大虛，氣不衛(wèi)外，血不榮里而為之泄”。鑒于此，張衛(wèi)紅[11]等認為高泌乳素血癥由脾氣虛弱、固攝無力所致，治宜益氣健脾、收斂固澀?！锻跣窀哚t(yī)案精華》謂：“乳房屬胃，乳汁血之所化，無孩子而乳房膨脹，亦下乳汁，此非血之有余，乃不循其道以下歸沖脈而為月水，反順肝氣上入乳房變?yōu)槿橹Ｊ鲁龇闯?，非細故矣……”。因此，高泌乳素血癥臨床辨證多屬本虛標實之證，本虛以腎（陰、陽、精、氣）虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛為主，標實則以肝郁為主，表現(xiàn)有痰、瘀、濕、郁4方面。肝郁始終貫穿于整個病程變化之中，肝臟居中，是氣血調(diào)節(jié)的樞紐，同時協(xié)調(diào)聯(lián)絡(luò)各臟腑功能[12]?！杜魄幸分杏涊d：“肥人經(jīng)閉必是痰濕與脂膜壅塞之故”?！兜は姆?婦人八十八》謂：“軀脂滿，經(jīng)閉者，以導痰湯加黃連、川芎”。臨床上所見高泌乳素血癥多是體質(zhì)肥胖或素體痰濕之婦人，多兼有痰濕的證候。故吳心芳[13]等人歸納其病機為肝郁腎虛痰濕。胡翠芳[14]等認為腎對生殖功能的調(diào)整是遵循腦-腎-沖任-胞宮這條軸線進行，相當于現(xiàn)代醫(yī)學中的下丘腦-垂體-卵巢軸的生理功能調(diào)節(jié)。并綜合各家觀點，歸納本病腎虛、肝郁、脾虛三者并存，且相互影響，其病機主要是濕、痰、郁、瘀。

2.高泌乳素血癥的辨證論治

李虹[15]等將30例高泌乳素血癥患者分為肝郁氣滯、腎陽虛肝郁、腎陰虛肝郁、痰濕阻滯、脾虛血瘀 5個類型，分別治以疏肝理氣、活血調(diào)經(jīng)，補腎疏肝，溫腎健脾、燥濕化痰，而針對脾虛血瘀者，則治以健脾化瘀，同時治療中注重疏肝、清肝，取得滿意療效。袁惠霞等[16]則將高泌乳素血癥分為肝郁化熱證與腎虛肝旺證兩種證型。針對肝郁化熱型治以疏肝理氣、活血調(diào)經(jīng)，選用柴胡疏肝散加減。對腎虛肝旺型治以滋水涵木、調(diào)養(yǎng)充任，選用知柏地黃丸加減。王耀廷[17]將本病分為4型，肝郁氣滯型治以疏肝解郁，和血調(diào)經(jīng)，用逍遙散加牛膝、生麥芽；肝火上沖型治以清熱疏肝，涼血調(diào)經(jīng)，用丹桅逍遙散加味；腎虛肝旺型用神妙六逸丸加味；脾虛痰阻型治以健脾燥濕，豁痰通經(jīng)，用蒼附導痰丸加減。薛立齋在《校注婦人良方》中指出：“血者，水谷之精氣也，和調(diào)五臟，灑陳六腑，在男子則化為精，在婦人上為乳汁，下為血海。”月經(jīng)、乳汁均為氣血所生化。葉天士云：“女子以肝為先天”，“調(diào)經(jīng)肝為先，肝疏經(jīng)自調(diào)”的說法。劉宇新[18]教授對高泌乳素血癥從肝論治，肝氣舒暢，則氣血調(diào)和，經(jīng)脈通暢，血海蓄溢正常，氣血應(yīng)時而下則為月經(jīng)。肝經(jīng)絡(luò)乳，乳汁的蓄泄、分泌與肝的藏血、疏泄功能也密切相關(guān)。肝氣調(diào)達，沖任通調(diào)，則經(jīng)乳得常。肝藏血、主疏泄，有調(diào)節(jié)血量、疏暢氣機的作用，肝血充盛，肝氣調(diào)達，心情舒暢，方能月經(jīng)正常并具備生育能力。認為肝郁是高泌乳素血癥發(fā)病的核心病機，治療高PRL始終圍繞疏肝解郁，具體又可以分為肝郁氣滯型、肝郁火熾型，肝腎陰虧型和肝郁脾虛型，分別治以疏肝、清肝、柔肝、抑肝，臨床多使用逍遙散、二至丸、杞菊地黃丸等加味。3.高泌乳素血癥的專方專藥治療

張海蓉[19]采用抑乳顆粒腎虛肝郁型高泌乳素血癥，發(fā)現(xiàn)其可有效降低患者血清泌乳素水平，升高血清雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）水平，且與溴隱亭組相比，療效無顯著差異，但在減少復發(fā)方面占一定優(yōu)勢。劉銀姣[20]在高泌乳素血癥治療中使用加味當歸芍藥散聯(lián)合溴隱亭，與單用溴隱亭組相比療程縮短，不良反應(yīng)少，療效相當。伍朝霞[21]用自擬清肝滋腎湯治療高泌乳素血癥，療效顯著，優(yōu)于溴隱亭治療，并在一定程度上減少復發(fā)。許筱梅[22]在臨床中重用白芍治療高泌乳素血癥，白芍味酸苦性微寒，歸肝、脾經(jīng)，具養(yǎng)血柔肝、斂陰、緩急止痛等功效。現(xiàn)代藥理研究表明，其主要有效成分白芍總苷除具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)等作用之外，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的內(nèi)分泌功能亦有明顯影響。治療高泌乳素血癥白芍用量達30～100g，配合補腎健脾、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、抑乳、化痰調(diào)脂等，通過疏肝養(yǎng)血、調(diào)理沖任，從而起到調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺內(nèi)分泌軸功能、抑制泌乳素過量分泌的作用，效果明顯。黃瓊中[23]使用炒麥芽配合溴隱停治療高泌乳素血癥，泌乳素值的下降，月經(jīng)恢復正常以及溢乳消失的情況均優(yōu)于單用溴隱亭組?，F(xiàn)代藥理研究提示麥芽中含有麥角胺類化合物，能夠抑制PRL分泌與釋放，可能是其作用機制的一部分。

4.高泌乳素血癥的其他中醫(yī)特色療法

劉莉莉[24]等嘗試采用電針與中藥配合的方法治療高泌乳素血癥，取得較好療效。分析其作用機制，針刺可能具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌作用，使下丘腦分泌 GnRH 增多，同時垂體對GnRH 敏感性升高。GnRH 可抑制 PRL 的合成和釋放，促進LH和FSH的分泌，進而增加卵巢功能[25]。另有林文偉[26]等人采用推拿手法治療高泌乳素血癥，取其疏肝理氣、補中祛瘀，運用多種手法結(jié)合，調(diào)理臟腑功能，取得良好效果，且具有簡、便、廉、無不良反應(yīng)等優(yōu)勢，有必要加以關(guān)注、深入研究。

目前，中醫(yī)藥治療高泌乳素血癥，在病因病機及治療方面已有一定深度，臨床研究顯示中醫(yī)藥治療該病的近期療效與西藥無明顯差異，遠期療效較滿意，復發(fā)率降低。但是機理不甚明確，有待進一步探討。另外，目前關(guān)于本病中醫(yī)診斷標準尚未形成，臨床分型及療效判斷也不統(tǒng)一，不利于學術(shù)交流和深人研究。故在今后的研究中應(yīng)早日統(tǒng)一診斷及療效標準，對于臨床上治療高泌乳素血癥有效的方藥，應(yīng)加強其作用機理的研究，進一步篩選出有效成分，以便開發(fā)出十分可行的方藥供臨床使用，以提高療效。

[1] Greer ME, Moraczewski T, Rakoff JS.Prevalence of hyperprolactinemia in anovulatory women[J].Obstet Gynecol, 1980, 56（1）：65-69.

[2] Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia[J].J Reprod Med, 1999, 44（12 Suppl）：1075-1084.

[3] Mah PM, Webster J.Hyperprolactinemia：etiology, diagnosis, and management[J].Semin Reprod Med, 2002, 20（4）：365-374.

[4] Vilar L, Freitas MC, Naves LA, et al.Diagnosis and management of hyperprolactinemia：results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients[J].J Endocrinol Invest, 2008, 31（5）：436-444.

[5] Patel SS, Bamigboye V.Hyperprolactinaemia[J].J Obstet Gynaecol, 2007, 27（5）：455-459.

[6] Eren E, Yapici S, Cakir ED, et al.Clinical course of hyperprolactinemia in children and adolescents：a review of 21 cases[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2011, 3（2）：65-69.

[7] Pereira AM.Update on the withdrawal of dopamine agonists in patients with hyperprolactinemia[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2011, 18（4）：264-268.

[8] 張煒.滋腎養(yǎng)肝止溢湯治療特發(fā)性高泌乳素血癥201例[J].四川中醫(yī), 2003, 21（11）：64-65.

[9] 王臻.柴芍二仙湯治療女性高泌乳素血癥30例療效觀察[J].新中醫(yī), 2005, 37（7）：41.

[10] 滕秀香.柴松巖辨證治療高泌乳素血癥的經(jīng)驗[J].北京中醫(yī)藥, 2011, 30（5）：340-342.

[11] 張衛(wèi)紅,趙春英,鄭潔等.補中益氣湯在乳腺疾病中的應(yīng)用[J].遼寧中醫(yī)雜志, 2010, 37（1）：158-160.

[12] 梁娜,王斌.高泌乳素血癥診治體會[J].山西中醫(yī), 2009, 25（5）：34.

[13] 吳心芳,李玉琴.利水化痰疏肝法治療高泌乳素血癥56例[J].陜西中醫(yī), 2011, 32（11）：1445-1446.

[14] 胡翠芳,徐妙燕.高泌乳素血癥的成因及辨證思路[J].浙江中醫(yī)藥大學學報, 2009, 33（4）：538-539.

[15] 李虹,苗凌娜.中醫(yī)辨證治療高泌乳素血癥臨床觀察[J].中醫(yī)學報, 2011, 26（159）：1011-1012.

[16] 袁惠霞,王惠萍.中西醫(yī)結(jié)合治療高泌乳素血癥32例[J].陜西中醫(yī), 2000, 21（5）：193.

[17] 王耀廷.現(xiàn)代名中醫(yī)婦科絕技[M].北京：科學技術(shù)文獻出版社, 1993：94-96.

[18] 張麗欣,劉宇新.劉宇新教授從肝論治高催乳激素血癥[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報, 2009, 11（11）：93-94.

[19] 張海蓉.抑乳顆粒治療腎虛肝郁型高泌乳素血癥臨床研究[J].光明中醫(yī), 2007, 22（12）：69-71.

[20] 劉銀姣.加味當歸芍藥散結(jié)合溴隱亭治療高泌乳素血癥20例[J].陜西中醫(yī), 2009, 30（7）：785-786.

[21] 伍朝霞.清肝滋腎湯治療高泌乳素血癥臨床觀察[J].四川中醫(yī), 2011, 29（5）：90-91.

[22] 許筱梅.重用白芍治療高泌乳素血癥[J].新中醫(yī), 2006, 38（5）：84-85.

[23] 黃瓊中.炒麥芽配合溴隱停治療高泌乳素血癥療效分析[J].中國誤診學雜志, 2010, 10（16）：3865.

[24] 劉莉莉,孫偉.電針配合中藥治療高泌乳素血癥42例臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2007, 45（20）：1-2.

[25] 冀萍.針灸治療高泌乳素血癥為主月經(jīng)不調(diào)的臨床與實驗研究[J].中國針灸, 1997, 17（8）：453-455.

[26] 林文偉,黃錦軍,靳曉娟.推拿治療高泌乳素血癥27例[J].中醫(yī)臨床研究, 2011, 3（7）：65-66.