二甲雙胍在多囊卵巢綜合征治療中的作用

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 李曾一 李玉秀

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）以高雄激素血癥、多毛癥、無排卵和月經(jīng)不調(diào)為特征，是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌疾病之一，占不排卵性不孕癥病因的50％～70％，患病率為育齡期婦女的5％～10％[1]。PCOS常與高胰島素血癥、心血管風(fēng)險增加及2型糖尿病發(fā)生密切相關(guān)。

作為目前抗糖尿病的主要口服藥物，15年前首次報道二甲雙胍在伴有多囊卵巢綜合征（PCOS）的肥胖患者中應(yīng)用能夠降低胰島素抵抗[2]，且在6個月內(nèi)顯著降低了循環(huán)中的雄激素水平和體重，恢復(fù)排卵，改善月經(jīng)周期[2]。隨著時間的推移，越來越多的證據(jù)清晰地顯示了PCOS和高胰島素血癥的患者使用二甲雙胍的重要性，解決了多個問題如月經(jīng)周期、肥胖、激素水平和代謝綜合征（MS）。

PCOS的發(fā)病機制

PCOS是一種多因素、多基因疾病，由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用，其發(fā)生與下丘腦-垂體-卵巢功能失調(diào)、遺傳、腎上腺功能紊亂、代謝等因素有關(guān)，部分PCOS患者的發(fā)病與特定基因（如CYP11A等）變異有關(guān)。PCOS的發(fā)病機制較為復(fù)雜，到目前為止尚未完全闡明，主要有下述幾個方面。

1.雄激素增多

雄激素過多是多囊卵巢綜合征的重要特點，其主要來源于卵巢和腎上腺組織。臨床上80％～85％的PCOS患者有雄激素過多[3]，高雄激素血癥是PCOS發(fā)病的重要條件。睪酮是雄烯二酮轉(zhuǎn)換過程中間接產(chǎn)生的，在卵巢中也可直接產(chǎn)生。高雄激素血癥型的PCOS患者其雄激素主要來源為卵巢，腎上腺也可起一定的作用。在腎上腺和卵巢中的雄激素合成酶——細(xì)胞色素p450c17功能失調(diào)是導(dǎo)致PCOS雄激素增多癥的主要發(fā)病機制[4,5]。睪酮在5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)化成更有效能的雄激素雙氫睪酮。皮膚中5α-還原酶活性的過量或正常決定了多毛癥是否出現(xiàn)[6]。大多數(shù)循環(huán)中的雄激素是結(jié)合在雄激素結(jié)合蛋白（SHBG）上并沒有生物學(xué)活性的。SHBG或其他結(jié)合蛋白水平下降均可導(dǎo)致循環(huán)中游離的雄激素反應(yīng)性升高。PCOS多毛癥常常發(fā)生在SHBG水平下降和肥胖的患者中[7]。雄激素可直接或間接導(dǎo)致血糖代謝的改變，并最終成為胰島素敏感性下降的原因之一。雄激素可直接抑制外周和肝臟的胰島素活動。在PCOS患者中睪酮能夠通過減少葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（如GLUT-4）的數(shù)量和效能誘導(dǎo)肌肉和脂肪組織的胰島素抵抗[8]。SHBG基因變異可導(dǎo)致SHBG水平降低，研究表明SHBG基因啟動子區(qū)轉(zhuǎn)錄活性與（TAAAA）n 重復(fù)序列長度有關(guān)，而錯義突變P156L可導(dǎo)致SHBG與激素配體結(jié)合異常，引起SHBG分泌不足[9]。

2.促性腺激素釋放異常

PCOS患者具有高LH血癥、較低的FSH水平，LH/FSH通常大于2～3，主要由下丘腦-垂體功能失調(diào)引發(fā)[10]。黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）由垂體分泌，是調(diào)節(jié)女性生殖的重要激素。PCOS患者可能存在原發(fā)性下丘腦-垂體功能失調(diào)和雌激素反饋抑制異常，導(dǎo)致LH分泌增多。LH可刺激卵泡細(xì)胞增生，產(chǎn)生大量雄激素，進(jìn)而加重PCOS的癥狀。

3.胰島素抵抗和高胰島素血癥

胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥是PCOS患者的一大特點。研究發(fā)現(xiàn)，與胰島素代謝相關(guān)的基因突變與PCOS的發(fā)生有關(guān)。胰島素受體基因INSR是研究較多的基因之一，其第17外顯子的多個位點已被證實與PCOS發(fā)病有關(guān)。胰島素相關(guān)基因多態(tài)性可導(dǎo)致胰島素分泌代謝通路異常，可導(dǎo)致胰島B細(xì)胞功能失調(diào)，出現(xiàn)高胰島素血癥。同時肝臟胰島素代謝清除率降低，肌肉和脂肪組織磷酸化異常，卵巢高雄激素血癥降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運和肌肉內(nèi)糖原合成，導(dǎo)致葡萄糖刺激減少。這些因素與胰島素抵抗的發(fā)生亦存在聯(lián)系。

4.肥胖

PCOS患者中肥胖者占30％～60％，其甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平顯著升高[11]。大量研究顯示PCOS患者瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子水平明顯異常[12]。瘦素可通過性腺軸間接影響卵巢性腺激素釋放，還可直接抑制卵巢顆粒細(xì)胞上芳香化酶活性，組織雄激素向雌二醇轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致高雄激素血癥形成[13]。

5.其他因素

PCOS的發(fā)病與環(huán)境、種族、子宮內(nèi)環(huán)境、生活方式及心理等因素均有關(guān)。此外，炎癥介質(zhì)如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素18、腫瘤壞死因子α等亦可通過抑制肌細(xì)胞糖代謝、抑制過氧化物酶體增生物激活受體γ活性、降低胰島素敏感性等途徑起作用。

PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

尚未完全統(tǒng)一，到目前為止仍有爭議。傳統(tǒng)的PCOS診斷多以2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的（ESHRE/ASRM）鹿特丹專家會議推薦的標(biāo)準(zhǔn)為參考，即：①稀發(fā)或無排卵；②高雄激素血癥的臨床體征和/或生化指標(biāo)；③卵巢多囊性改變。此三項中有兩項即可診斷PCOS。診斷PCOS時，應(yīng)先排除其他病因（如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素腫瘤等）。

二甲雙胍治療PCOS的作用機制

PCOS發(fā)病機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)廣泛，故針對其發(fā)病機制各個環(huán)節(jié)的治療藥物亦種類繁多。二甲雙胍雖是治療2型糖尿病的一線藥物，但近年來其在PCOS患者中良好的治療作用也引起人們的普遍關(guān)注。二甲雙胍自1957年應(yīng)用于臨床以后，已具有50多年歷史，可抑制葡萄糖吸收，降低肝糖原合成，增加外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍可改善胰島素抵抗，從而參與PCOS患者高雄激素血癥、無排卵等機制的調(diào)節(jié)。

PCOS患者中有胰島素抵抗和高胰島素血癥的占45％～65％[14]，顯著高于BMI和年齡相匹配的正常人[15]。研究表明，PCOS患者不論體重減輕前還是減輕后，其基礎(chǔ)胰島素水平均較高[16]。雄激素水平升高和胰島素敏感性降低是獨立于肥胖和體脂分布等因素之外的PCOS發(fā)病機制，其與胰島素受體轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)。研究證明，無論在體內(nèi)或體外，胰島素均可調(diào)節(jié)垂體LH分泌[17]，高胰島素血癥的改善可介導(dǎo)LH水平的顯著降低[18]。除卵巢功能外，胰島素抵抗還影響了其他器官和組織。高胰島素血癥降低了肝臟SHBG的合成，改變了肌肉內(nèi)線粒體氧化，介導(dǎo)了卵巢內(nèi)的無排卵、濾泡生長閉鎖。胰島素過量可使雄激素水平升高，阻礙濾泡成熟，細(xì)胞色素P450c17α活性增強，從而增加17羥孕酮（17OHP）、雄烯二酮和睪酮水平。卵巢內(nèi)的雄激素水平升高可降低濾泡功能和卵巢活性，從而介導(dǎo)間質(zhì)增生和卵泡閉鎖[19]。

二甲雙胍可降低肝臟葡萄糖生成，抑制糖異生，降低胰高糖素介導(dǎo)的糖異生作用。在外周組織，二甲雙胍通過葡萄糖轉(zhuǎn)換系統(tǒng)增加葡萄糖吸收。在PCOS中，胰島素抵抗降低了胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)化到外周細(xì)胞能力，同時降低葡萄糖對于胰島素的反應(yīng)。報道顯示，二甲雙胍可作用于胰島素受體，增強胰島素受體應(yīng)答，從而減少2型糖尿病胰島素和胰島素原的生成[19]。除上述對于胰島素的作用之外，二甲雙胍還可通過直接和間接途徑影響類固醇合成，對PCOS患者的激素異常起作用[18]。PCOS卵巢功能的改善是二甲雙胍對卵巢的直接調(diào)節(jié)作用和二甲雙胍介導(dǎo)的對卵巢類固醇合成影響雙重作用的結(jié)果。

二甲雙胍治療PCOS的臨床應(yīng)用效果

1.二甲雙胍對于排卵的作用

最近一項薈萃分析表明，二甲雙胍在促排卵方面效果顯著[20]，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一篇隨機對照研究顯示，二甲雙胍為單卵泡性促排卵，而克羅米芬（CC）則為多卵泡募集，其患者受孕率和胚胎成功植入率較高[21]。但二甲雙胍的使用可改善克羅米芬抵抗的PCOS患者再次應(yīng)用CC后的排卵率和妊娠率[22]。

2.減少流產(chǎn)及妊娠并發(fā)癥：

PCOS患者流產(chǎn)率較非PCOS婦女高，高血漿纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平和妊娠相關(guān)子宮內(nèi)膜蛋白（glycodelin）減少是引起PCOS患者流產(chǎn)的重要危險因素。研究顯示，妊娠期間持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍可降低PCOS患者自然流產(chǎn)率及妊娠期糖尿病的發(fā)生[23]。Tang等報道，在體外受精中，101例PCOS女性應(yīng)用二甲雙胍組在治療4周后其妊娠率明顯增高[24]。

3.改善雄激素增多癥

二甲雙胍可直接作用于卵巢，降低卵巢細(xì)胞色素P450c17α活性，減少雄激素合成。在一項非肥胖的PCOS患者研究中，口服二甲雙胍6個月后，患者血糖LH和睪酮水平明顯降低，胰島素敏感性增強，并均恢復(fù)月經(jīng)[25]。有報道稱，胰島素增敏劑的治療并不能比口服避孕藥更好的降低雄激素[26]。但最近報道顯示，二甲雙胍在患者存在胰島素敏感性異常時可發(fā)揮最大作用[27]。

臨床上，應(yīng)用二甲雙胍還可對降低腰圍、BMI、血糖、2型糖尿病風(fēng)險等具有良好療效。

4.治療劑量

目前二甲雙胍治療PCOS的用藥劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多選用500～1500mg/d。二甲雙胍治療PCOS可有多種療效判斷指標(biāo)，如規(guī)律月經(jīng)的恢復(fù)、排卵、體重減輕及多毛的減少等。

小 結(jié)

總之，二甲雙胍可有效改善PCOS患者胰島素敏感性，并通過多種途徑改善PCOS患者臨床癥狀，可作為PCOS治療的較好選擇，為廣大PCOS患者提供更多治療方法。

[1] Legro RS.Polycystic ovary syndrome：phenotype to genotype[J].Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28（2）：379-396.

[2] Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, et a1.Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance,hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy[J].Metabolism, 1994, 43：647-654.

[3] Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et a1.The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril, 2009, 91（2）：456-488.

[4] Vrbikova J, Hainer V.Obesity and polycystic ovary syndrome[J].Obes Facts, 2009, 2：26-35.

[5] Novak ER, Goldberg B, Jones GS, et al.Enzyme histochemistry of the menopausal ovary associated with normal and abnormal endometrium[J].Am J Obstet Gynecol, 1965, 93：669-682.

[6] Plouffe L.Disorders of excessive hair growth in the adolescent.Obstet[J].Gynecol Clin North Am, 2000, 27：79-99.

[7] Nelson VL, Qin KN, Rosenfield RL, et al.The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86：5925-5933.

[8] Ciaraldi TP, el-Roeiy A, Madar Z, et al.Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75（2）：577-583.

[9] Hogeveen KN, Talikka M.Human sex hormone-binding globulin promoter activity is influenced by a （TAAAA）n repeat element within an Alu sequence[J].J Bio Chem, 2001, 276：36383-36390.

[10] Guzick DS.Polycystic ovary syndrome[J].Obstet Gynecol, 2004, 103（1）：181-193.

[11] Kauffman RP, Baker TE, Graves-Evenson K, et al.Lipoprotein profiles in Mexican American and non-Hispanic white women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril, 2011, 96（6）：1503-1507.

[12] Garruti G, Depalo R, Vita MG, et al.Adipose tissue, metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome：from pathophysiology to treatment[J].Reprod Biomed Online, 2009, 19（4）：552-563.

[13] Janeckova R.The role of lepfin in human physiology and pathophysioloy[J].Physiol Res, 2001, 50（5）：443-459.

[14] Palomba S, Falbo A, Zullo F, et al.Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycycstic ovary syndrome：a comprehensive review[J].Endocr Rev, 2009, 30：1-50.

[15] Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, et al.Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome[J].Diabetes, 1992, 41：1257-1266.

[16] Holte J, Bergh T, Berne C, et al.Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80：2586-2593.

[17] Dunaif A.Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome：mechanism and implication for pathogenesis[J].Endocr Rev, 1997, 18：774-800.

[18] Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, et al.Metformin administration is more effective when non-obese patients with polycystic ovary syndrome show both yperandrogenism and hyperinsulinemia[J].Gynecol Endocrinol, 2007, 23：146-152.

[19] Hsueh AJ, Billig H, Tsafriri A.Ovarian follicle atresia：a hormonally controlled apoptotic process[J].Endocr Rev, 1994, 15：707-724.

[20] Palomba S，F(xiàn)albo A，Orio F, et a1.Effect of preeonceptional metformin on abortion risk in polycystic ovary syndrome：A systematic review and mcta-analysis of randomized controlled trials[J].Fertil Steril, 2009, 92：1646-1658.

[21] Legro RS, BarnMrt HX, Scldaff WD, et a1.Clomiiphene mefformin or both for infertility in the polycystic ovary syndrome[J].N Engl J Med, 2007, 356：551-566.

[22] Vause TD, Cheung AP, Sierra S, et a1.Ovulation induction in polycystic ovary syndrome[J].J Obstet Gynaecol Can, 2010, 32（5）：495-502.

[23] Rizzo M, Berneis K, Carmina E, et al.How should we manage ahterogenic dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome[J].Am J Obestet Gynecol, 2008, 198（1）：28-35.

[24] Tang T, Glanville J, Orsi N, et al.The use of metform in forwomen with PCOS undergoing IVF treatment [J].Hum Rep rod, 2006, 21：1416-1425.

[25] rolle B, Flyvbjerg A, Kesmodel U, et a1.Efficacy of metformin in obese and nonobese women with polycystic ovary syndrome：A randomized，double blinded，place controlled cross over trial[J].Hum Repord, 2007, 22（11）：2967-2973.

[26] Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, et al.Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism：a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials[J].J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93：1135-1142.

[27] Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, et al.Metformin administration is more effective when non-obese patients with polycystic ovary syndrome show both hyperandrogenism and hyperinsulinemia[J].Gynecol Endocrinol, 2007, 23：146-152.