婦科惡性腫瘤的激素補(bǔ)充治療

北京積水潭醫(yī)院 趙芳 孫麗芳

性激素補(bǔ)充治療可以緩解雌激素缺乏的相關(guān)癥狀如潮熱、失眠、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮等，預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及冠心病等，目前大部分婦科醫(yī)師已達(dá)成共識，激素補(bǔ)充治療利大于弊，并建議健康絕經(jīng)后婦女應(yīng)用激素補(bǔ)充治療（hormone replacement therapy，HRT）。隨著婦科惡性腫瘤治療水平的提高，惡性腫瘤患者的生存率提高、生存時(shí)間也明顯延長，這些腫瘤患者中相當(dāng)?shù)谋壤秊橛g期女性，腫瘤治療如手術(shù)切除卵巢或放射治療導(dǎo)致人工絕經(jīng)或自然絕經(jīng)，出現(xiàn)較自然絕經(jīng)更嚴(yán)重的癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來對婦科惡性腫瘤患者能否應(yīng)用HRT進(jìn)行了廣泛研究，本文將婦科惡性腫瘤患者應(yīng)用HRT的研究綜述如下。

子宮內(nèi)膜癌與HRT

子宮內(nèi)膜癌作為婦科惡性腫瘤中最常見的腫瘤，其與雌激素的關(guān)系最明確。1975年臨床證實(shí)單用雌激素補(bǔ)充治療明顯增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[1]，盡管應(yīng)用雌激素加用孕激素降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率，但子宮內(nèi)膜癌治療后HRT一直被列為禁忌。Beresford[2]等的研究顯示，應(yīng)用HRT的婦女患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性增加4倍，即使每月應(yīng)用孕激素10d以上，患子宮內(nèi)膜癌的相對危險(xiǎn)度（RR）仍為113，應(yīng)用HRT5年以上的婦女患子宮內(nèi)膜癌的RR為215，說明加用孕激素雖能降低發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的RR，卻不能完全消除患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。1986年Creasman[3]等率先對221例I期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后HRT進(jìn)行研究。研究將患者分為兩組，47例在平均術(shù)后15個(gè)月應(yīng)用倍美力，174例未用雌激素作為對照，兩組患者的腫瘤分期、侵及內(nèi)膜厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均無顯著差異，平均隨訪60個(gè)月，結(jié)論：應(yīng)用倍美力組患者復(fù)發(fā)率低，無瘤生存時(shí)間長。但該研究系非隨機(jī)回顧性分析，術(shù)后15個(gè)月才開始使用雌激素，可能已經(jīng)篩除了短期內(nèi)的易發(fā)病例，應(yīng)用雌激素的途徑、劑量不統(tǒng)一，使結(jié)論存在一定的偏差，但該研究至少說明了HRT并沒有增加早期子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率，Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌也并非HRT禁忌。Lee等[4]于1990年對Ⅰ期低危子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行回顧性研究，得出相似結(jié)論：低危子宮內(nèi)膜癌患者行HRT不增加復(fù)發(fā)率。Chapman等[5]于1996年對123例Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了研究，結(jié)果用Kaplan-Meier分析得出HRT組無瘤生存優(yōu)于非HRT組，中高分化患者中HRT組無瘤生存明顯優(yōu)于非HRT組。2001年Suriano[6]評價(jià)了子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用HRT的安全性，將1994年～1998年的249例Ⅰ～Ⅲ期患者納入研究，HRT組130例，57％的患者在術(shù)后6個(gè)月開始口服結(jié)合型雌激素0.625mg/d；對照組119例，兩組中各選75例作為配對研究，HRT組平均隨訪83個(gè)月，僅2例（2.67％）復(fù)發(fā)，而對照組平均隨訪69個(gè)月，11例（14.7％）復(fù)發(fā)。Longrank檢驗(yàn)表明HRT組具有較長的無瘤生存期（P=0.006），HRT未增加子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)或死亡的危險(xiǎn)性。

綜合以上小樣本的回顧性研究，目前尚無HRT增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。子宮內(nèi)膜癌腫瘤侵犯組織表淺，分化良好，細(xì)胞分級多為1或2級，患者預(yù)后良好，25％的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生于絕經(jīng)前婦女，其中5％的婦女在40歲前發(fā)病。早期子宮內(nèi)膜癌Ⅰ、Ⅱa期徹底手術(shù)治療基礎(chǔ)上，無高危復(fù)發(fā)因素者（中高分化，侵及肌層＜1/2，無淋巴轉(zhuǎn)移，腹腔細(xì)胞學(xué)陰性）可以嚴(yán)密監(jiān)測下HRT治療，以提高生存質(zhì)量[7]。一般對絕經(jīng)前后發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的患者，特別是絕經(jīng)前發(fā)病的婦女，不宜應(yīng)用HRT。內(nèi)膜癌患者是否采用激素補(bǔ)充治療，使用時(shí)機(jī)、采取哪種方案，需與患者充分溝通，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇最有利的方案。對于內(nèi)膜癌患者激素補(bǔ)充是否添加孕激素目前尚無定論，由于孕激素可以有效的拮抗雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激，雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用的激素替代治療降低內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，目前推薦采用雌孕激素聯(lián)合方案。對于是否加用孕激素以及對預(yù)后、生存率的影響，需長期大樣本多中心研究支持。

卵巢癌與HRT

1.HRT與卵巢癌的危險(xiǎn)性

許多學(xué)者對HRT是否增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了研究，對于HRT與卵巢癌的相關(guān)性尚存在爭議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用HRT增加女性罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是增加上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。Morch等[8]進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果顯示正在進(jìn)行HRT的婦女患卵巢癌（所有類型）的RR為1.38（95％CI 1.26～1.51），患上皮性卵巢癌的RR為1.44（95％CI 1.30～1.58），而曾經(jīng)應(yīng)用過HRT的婦女患上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加，RR為1.15（95％CI 1.01～1.30）。應(yīng)用HRT的婦女患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)隨停藥時(shí)間的延長而有所降低。英國一項(xiàng)研究[9]（共948576名婦女參與）的結(jié)果也顯示HRT可增加卵巢癌發(fā)病率和死亡率，且其患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著應(yīng)用時(shí)間的延長而增加。HRT與卵巢癌發(fā)生的組織類型明顯相關(guān)，與從未應(yīng)用HRT的婦女相比，正在應(yīng)用HRT的婦女患漿液性癌的風(fēng)險(xiǎn)高于其他類型癌。

2.卵巢癌術(shù)后HRT

目前多數(shù)卵巢癌患者初診時(shí)需行根治性手術(shù)切除雙側(cè)附件，患者體內(nèi)的激素水平瞬間下降，圍絕經(jīng)癥狀更加明顯。但卵巢癌為激素依賴性腫瘤，應(yīng)用HRT的報(bào)道較少。Mascarenhas[10]等對診斷前、后應(yīng)用HRT的649例卵巢癌和150例交界性卵巢腫瘤患者的5年生存率進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示在診斷卵巢癌后應(yīng)用HRT的患者生存率提高，其中診斷前、后應(yīng)用HRT的漿液性卵巢癌的患者5年生存率有所提高，而黏液性癌、內(nèi)膜樣癌及其他腫瘤的患者生存率則無顯著變化，診斷前后HRT的應(yīng)用并未降低交界性腫瘤患者的生存率。Guidozzi等[11]對絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的130例Ⅰ～Ⅵ期的上皮性卵巢癌手術(shù)加化療患者進(jìn)行隨機(jī)前瞻對照研究，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后6～8周開始用倍美力0.625mg/d，結(jié)果59例應(yīng)用倍美力患者32例（54％）復(fù)發(fā)，無瘤生存期為34個(gè)月，總生存期44個(gè)月，66例未用者中41例（62％）復(fù)發(fā)，無瘤生存27個(gè)月，總生存期34個(gè)月。表明雌激素治療未影響上皮性卵巢癌患者的無瘤生存及總生存時(shí)間。Ursic-Vrscaj等對24例卵巢漿液性囊腺癌患者進(jìn)行1：2配對研究，結(jié)果隨訪49個(gè)月，HRT組5例復(fù)發(fā)（21％），死亡危險(xiǎn)性0.9，對照組15例復(fù)發(fā)（31％）。研究結(jié)果顯示：兩組之間死亡率和復(fù)發(fā)率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而HRT治療組的患者生存質(zhì)量明顯改善。

綜上所述，目前尚無證據(jù)證明卵巢癌術(shù)后應(yīng)用HRT會(huì)降低患者的生存率，且由于HRT可有效提高患者術(shù)后生存質(zhì)量，必要時(shí)可考慮應(yīng)用。HRT應(yīng)用10年以上輕度增加患卵巢上皮癌的風(fēng)險(xiǎn)，而上皮性癌的5年生存率較低，在上皮性癌患者有限的生存時(shí)間內(nèi)，HRT改善生活質(zhì)量，益大于弊。

宮頸癌與HRT

1.HRT與宮頸癌的危險(xiǎn)性

盡管宮頸管內(nèi)上皮細(xì)胞有雌孕激素受體，并隨激素水平影響而變化，但宮頸癌常見鱗癌，為非激素依賴性腫瘤，為感染性疾病，與乳頭狀瘤感染相關(guān)，視個(gè)體情況可保留卵巢。而宮頸腺癌為激素依賴性腫瘤，手術(shù)時(shí)同時(shí)行子宮及雙附件切除。Smith等[12]對105例HRT的絕經(jīng)后婦女與對照組比較，患乳頭狀瘤樣病毒感染發(fā)生率無差異，說明HRT不增加宮頸鱗癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Parazzini等[13]對645例40～75歲的宮頸癌患者進(jìn)行對照研究，HRT應(yīng)用小于1年者比值比（OR）為0.6，1年以上OR為0.5，研究表明HRT并未增加宮頸癌發(fā)生危險(xiǎn)，反而具有保護(hù)作用。

2.宮頸癌患者術(shù)后HRT

Ploth等[14]對經(jīng)過手術(shù)治療及放療后的120例Ⅰ期和Ⅱ期宮頸鱗癌患者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HRT的患者5年生存率80％，與未用HRT的65％相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組復(fù)發(fā)率分別為20％和32％，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，應(yīng)用HRT者絕經(jīng)癥狀明顯改善，而且長期化療后直腸、陰道、膀胱等部位的合并癥明顯減少，因此主張?jiān)缙趯m頸癌術(shù)后應(yīng)予HRT。

宮頸腺癌近年來發(fā)病率上升明顯，尤其發(fā)生于35歲以下女性，發(fā)病與雌激素相關(guān)。Lacey等[15]采用病例對照方法，比較了HRT對宮頸腺癌和宮頸鱗癌的影響，其相對危險(xiǎn)度分別為2.1和0.85，其中單用雌激素組的相對危險(xiǎn)度分別為2.7和0.86，而采用雌孕激素聯(lián)合方案的腺癌組相對危險(xiǎn)度是1.1，提示雌激素是宮頸腺癌的高危因素。對于宮頸腺癌的HRT更應(yīng)慎重。

其他婦科腫瘤與HRT

目前HRT與其他婦科惡性腫瘤如外陰癌、陰道癌、子宮平滑肌肉瘤、原發(fā)輸卵管癌危險(xiǎn)性研究較常見的宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌更少，Karen[16]在外陰癌激素影響因素的病理對照研究中，共納入外陰癌患者330例，對照1010例，未發(fā)現(xiàn)性激素使外陰鱗癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。Burger[17]認(rèn)為HRT對外陰、陰道鱗癌無明顯影響，可行HRT。

目前國內(nèi)外缺乏在婦科惡性腫瘤患者進(jìn)行HRT的大規(guī)模、隨機(jī)雙盲對照研究，隨著對婦科惡性腫瘤的術(shù)后治療的進(jìn)展，越來越多的患者要求改善生活質(zhì)量，HRT的前景廣闊。近年來植物雌激素用于緩解患者的絕經(jīng)癥狀的報(bào)道越來越多，如植物藥物黑升麻，無雌激素活性，對于對雌激素敏感的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌患者選用植物藥黑升麻控制絕經(jīng)癥狀，同時(shí)并未增加癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對激素依賴性婦科惡性腫瘤患者是個(gè)可選擇的HRT藥物。惡性腫瘤患者應(yīng)用HRT必須有適應(yīng)癥且無禁忌證，對個(gè)體患者根據(jù)其病理類型、分期、腫瘤是否為激素依賴性等綜合評估，制定個(gè)體化的HRT方案，慎重選用，既不應(yīng)盲目排斥，也不可濫用，使患者最大限度獲益，并將HRT帶來的風(fēng)險(xiǎn)降至最小。

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