從典型病例談女性雄激素增多癥的診治

田亞敏 巴建明

正常女性雄激素75％來自于卵巢，25％來自于腎上腺。女性體內(nèi)具有生物活性的雄激素包括睪酮（T）、雙氫睪酮（DHT）等水平升高或活性增強(qiáng)會導(dǎo)致女性雄激素增多癥。其臨床表現(xiàn)多樣，皮膚的表現(xiàn)多為多毛、皮脂分泌增加或痤瘡。當(dāng)血中雄激素達(dá)一定水平時(shí)，則出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，如聲音低沉、乳房縮小、肌肉增強(qiáng)、喉結(jié)突出、顳部脫發(fā)、陰蒂增大、閉經(jīng)等表現(xiàn)。一般女性高雄激素血癥最常見病因是多囊卵巢綜合征（PCOS），約占70％，其他病因包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生及分泌雄激素的卵巢腫瘤、分泌雄激素的腎上腺腫瘤、庫欣綜合征、卵泡膜細(xì)胞增殖癥等，另外可能由藥物如外源性雄激素?cái)z入過量引起。分泌雄激素的腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤在臨床上非常罕見。本文報(bào)道2例典型女性男性化、雄激素增多的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)，對其診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行討論。

【病例1】

1.病史摘要

患者女性，15歲，因外生殖器畸形12年，血壓升高半年于2011年8月10日入院?；颊咦杂啄w色偏黑，嗓音低沉，汗毛重，3歲時(shí)發(fā)現(xiàn)陰蒂肥大。12歲時(shí)開始乳房發(fā)育，唇上出現(xiàn)稀少胡須，至15歲時(shí)一直無月經(jīng)來潮。入院前查染色體核型為46，XX。入院后查體：身高138cm，體重36kg。血壓波動在110～150/80～110mmHg，心率108次/分。雙側(cè)乳房對稱，BII期。陰蒂肥大，約3cm×1.5cm×1cm，陰毛色深濃密，PⅣ期，有明顯大、小陰唇，尿道口開于陰道口前端。實(shí)驗(yàn)室檢查示血常規(guī)、生化指標(biāo)正常，甲狀腺功能、生長激素、IGF-1正常；性腺五項(xiàng)示LH14.63mIU/ml（0.5～76.3mIU/ml），F(xiàn)SH6.42IU/L （1.5～33.4IU/L），P8.64nmol/L（0.48～89.14nmol/L），T3.35nmol/L（0.35～2.6nmol/L），E2221.26pmol/L （48.2～1531.8pmol/L），脫氫表雄酮（DHEAS）164μg/dl （35～430μg/dl），17-羥孕酮（17-OHP）3.15ng/ml （0.3～3.34ng/ml）。ACTH、皮質(zhì)醇節(jié)律正常，24h尿游離皮質(zhì)醇、尿兒茶酚胺在正常范圍內(nèi)。臥位醛固酮、腎素、血管緊張素水平不高，立位后無明顯升高，立位ARR比值為23。行GnRH興奮試驗(yàn)，提示垂體促性腺激素儲備功能尚可。骨齡片示骨骺基本閉合。婦科超聲示卵巢正常，子宮小。腹部CT示右側(cè)腎上腺區(qū)囊實(shí)性混合性占位，密度不均，呈不均勻強(qiáng)化。腎上腺M(fèi)RI示右側(cè)腎上腺區(qū)約11.5cm×7.7cm×7.9cm含脂質(zhì)富血供巨大實(shí)性腫塊伴局部壞死，考慮：低度惡性或惡性腫瘤，腎上腺皮質(zhì)腺癌可能性大。臨床診斷為分泌雄激素的腎上腺腫瘤。給予外科手術(shù)治療。腫瘤約12cm×7.5cm×5cm，包膜完整，切開后局部見壞死、出血。病理診斷為腎上腺皮質(zhì)腫瘤。免疫組化示CgA（+），Syn（灶狀+），Ki-67（+＜5％），S-100（-），Vimentin（+），CK（+），inhibin（+），MelanA（+）。術(shù)后第4天復(fù)查T降至0.75nmol/L，術(shù)后第9天T0.86nmol/L，E2133.23pmol/L，DHEAS＜15μg/dl，17-OHP0.61ng/ml。術(shù)后第14天T＜0.35nmol/L，E2343.18pmol/L。術(shù)后3個(gè)月患者月經(jīng)來潮，汗毛較以前略有減少，身高無明顯改變，乳腺無進(jìn)一步發(fā)育。在未服用降壓藥物情況下，血壓恢復(fù)至130～140/90～100mmHg。

2.討論

分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤，亦稱男性化腎上腺皮質(zhì)腫瘤，與先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）、女性化腎上腺皮質(zhì)腫瘤共同構(gòu)成腎上腺性征異常綜合征（adrenogenital syndrome）。此類患者女性較男性多見，染色體核型和性腺正?；蚧菊＃R床主要表現(xiàn)有高血壓、電解質(zhì)紊亂、外生殖器形態(tài)和性腺功能異常。由于體內(nèi)雄激素水平升高，出現(xiàn)女性男性化、男性性早熟等表現(xiàn)。CAH系因腎上腺類固醇激素生物合成過程中所需的一種或多種代謝酶先天性缺乏導(dǎo)致雄激素合成和分泌增加，腎上腺皮質(zhì)增生。主要表現(xiàn)為不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退、女性假兩性畸形。臨床上21α-羥化酶缺乏癥最為常見，約占CAH總數(shù)的80％～90％[1]，其次為11-β羥化酶的缺乏，17α-羥化酶的缺乏則十分少見。21α-羥化酶缺乏癥包括單純男性化型、失鹽型及遲發(fā)型。單純男性化型嬰兒期即可出現(xiàn)明顯性早熟，女嬰有陰蒂肥大、陰唇融合等。失鹽型除男性化表現(xiàn)外，另外還有低血鈉、高血鉀及代謝性酸中毒、低血糖癥狀。遲發(fā)型是21α-羥化酶輕微缺乏所致?；颊咴缙诎l(fā)育正常，女性患者青春期后逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。男性患者表現(xiàn)為性早熟、身高增長加速、骨齡超前等。成年女性有月經(jīng)不規(guī)律、不孕等癥狀。腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺增生。必要時(shí)可行ACTH興奮試驗(yàn)或地塞米松抑制試驗(yàn)明確診斷。

男性化的腎上腺皮質(zhì)腫瘤很罕見。主要包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腎上腺皮質(zhì)癌。已報(bào)道的50例患者中，絕大多數(shù)是女性。青春期前發(fā)病的女性患者，首發(fā)癥狀多為陰、腋毛叢生和陰蒂肥大，而無陰唇融合，骨齡提前；至青春期尚無乳房發(fā)育，閉經(jīng)；聲音低沉、色素沉著、皮膚痤瘡等。成年女性發(fā)病多在30～40歲，也見于絕經(jīng)女性。多毛癥表現(xiàn)明顯。顏面、四肢、軀干部毛發(fā)分布密集，陰毛呈男性分布。陰蒂肥大出現(xiàn)在80％的病例中。腫瘤可以產(chǎn)生某些或全部腎上腺皮質(zhì)類固醇。雄激素的升高包括DHEAS、DHEA、羥基雄烯二酮（OHA）、雄烯二酮和T升高，DHEA常常＞800μg/dl。偶見僅分泌T的腫瘤。促性腺激素水平往往不被抑制。與CAH相反，男性化腎上腺腫瘤患者血DHEAS及尿17-酮類固醇（17-KS）不能被地塞米松抑制，呈自主分泌而不依賴于ACTH，且血清電解質(zhì)往往正常，醛固酮和皮質(zhì)醇的分泌也基本正常。腫瘤大小不一，CT或MRI檢查有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤。CT檢查腎上腺腺瘤呈與腎上腺側(cè)支相連或位于兩側(cè)支之間的孤立性腫塊，邊界清楚。腎上腺皮質(zhì)癌病變呈類圓形、分葉狀或不規(guī)則形，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已較大，中央可有壞死和出血，可見散在結(jié)節(jié)狀鈣化。MRI檢查腎上腺腺瘤多數(shù)呈類似肝實(shí)質(zhì)的等信號。腎上腺皮質(zhì)癌病變呈低于肝實(shí)質(zhì)的低信號。多數(shù)需經(jīng)外科手術(shù)治療，預(yù)后良好[2]。本例患者血清T升高，骨骺閉合，查體示外生殖器畸形，腹部超聲及MRI均示腎上腺區(qū)巨大占位，結(jié)合其DHEA、17-OHP、腎素、醛固酮、皮質(zhì)醇、ACTH及尿兒茶酚胺等激素均在正常范圍內(nèi)，排除了CAH、庫欣綜合征等，診斷為分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤。關(guān)于腫瘤良、惡性的鑒別往往比較困難。目前國際上普遍接受的是Weiss評估系統(tǒng)，包括：①Furhaman核極數(shù)為Ⅲ～Ⅳ級。②核分裂相＞5個(gè)/50HPF。③具有非典型核分裂相。④透明細(xì)胞占整個(gè)腫瘤比例≤25％。⑤透明細(xì)胞彌漫分布＞30％。⑥壞死。⑦侵犯靜脈。⑧出血。⑨侵犯包膜。以上每條組織學(xué)特征為1分，≥3分者提示惡性腫瘤，＜2分者尚屬良性，其中②、③、⑦僅見于腎上腺皮質(zhì)癌，因此，Weiss將這三條標(biāo)準(zhǔn)作為惡性腎上腺皮質(zhì)腫瘤最主要的組織學(xué)特征[3,4]。診斷一旦確立，盡早手術(shù)切除腫瘤。國外報(bào)道[5]225例腎上腺腫瘤患者，＞85％腫瘤是良性的，腹腔鏡下腎上腺切除是治療腎上腺腫瘤的主要手段。惡性者手術(shù)后需輔助放療或化療。如有多處轉(zhuǎn)移、無手術(shù)指征時(shí)，可采用米托坦[6]、酮康唑、O,P'DDD等試驗(yàn)性治療，這些藥物能抑制類固醇的過度產(chǎn)生，可在一定程度上改善臨床表現(xiàn)，但不能提高患者的存活時(shí)間。

【病例2】

1.病史摘要

患者女性，42歲，農(nóng)民。主因月經(jīng)不規(guī)律10余年，面色變黑、變聲、閉經(jīng)3年余入院。患者10余年來月經(jīng)不規(guī)律，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行3次刮宮術(shù)，癥狀無改善。3年多前因“閉經(jīng)”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查T3.7nmol/L （＜0.35～2.6nmol/L），E286.52pg/mL，F(xiàn)SH7.78mIU/L，LH6.34mIU/mL，PRL8.84ng/mL。先后給予黃體酮、達(dá)因-35等治療，閉經(jīng)無改善。并逐漸出現(xiàn)膚色變深、聲音變粗、胡須生長。2月余前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查T41.45nmol/L，E2272pmol/L，F(xiàn)SH3.38mIU/L，LH2.7mIU/ml，PROG2.08nmol/L，PRL98.84mIU/L。婦科超聲示子宮體積正常大小，右卵巢大小正常，回聲偏實(shí)，左卵巢略小，回聲偏實(shí)。腎上腺CT未見明顯異常。懷疑“不典型腎上腺皮質(zhì)增生，21α-羥化酶缺乏”，來我院行進(jìn)一步檢查及治療。患者自起病以來膚色逐漸加深，變聲、胡須生長，近3年痤瘡明顯。個(gè)人史：吸煙10余年，每日20～30支。自幼生長發(fā)育與同齡人無明顯差異。月經(jīng)生育史：15歲月經(jīng)初潮，10余年前出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則，周期約10天，閉經(jīng)3年余，至今未育。無類似家族史。入院前檢查：染色體核型：46，XX。住院期間多次查婦科超聲未見異常，腎上腺CT、垂體MRI未見異常。入院查體：血壓125/74mmHg，BMI25.9kg/m2，膚色偏黑，以暴露和摩擦部位為著，顏面、前胸、后背散在痤瘡，唇毛增多，兩側(cè)乳房對稱，BV期，陰毛色深，PⅣ期，呈男性分布，陰蒂肥大，約0.7cm×0.5cm×0.5cm，色素沉著，陰道口、尿道口均可見，雙側(cè)附件未捫及包塊。入院查血、尿、便常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)記物及甲狀腺功能正常，ACTH、皮質(zhì)醇節(jié)律正常，24h尿游離皮質(zhì)醇、尿兒茶酚胺在正常范圍內(nèi)。T36.06nmol/L，E2333.85pmol/L，F(xiàn)SH3.3mIU/L，LH1.54mIU/L，PROG＜0.48nmol/L，PRL4.33mIU/L，DHEA101μg/dl，17-OHP0.611ng/ml。甲狀腺超聲示右葉低回聲結(jié)節(jié)。經(jīng)陰道婦科超聲示子宮前位、大小形態(tài)如常，宮腔內(nèi)未見異?；芈暎p卵巢可見，雙附件區(qū)未見異常。盆腔CT示子宮體積明顯增大，子宮底偏右向外突出結(jié)節(jié)，考慮子宮肌瘤可能性大。雙側(cè)腎上腺CT未見異常。PET-CT檢查示子宮體積明顯增大，未見異常代謝，余軀干及腦部未見明顯異常代謝。結(jié)合病例特點(diǎn)，臨床初步診斷為分泌雄激素的卵巢腫瘤。雙側(cè)卵巢活檢病理診斷為右側(cè)卵巢類固醇細(xì)胞瘤，后行腹腔鏡右側(cè)附件切除術(shù)治療，病理示右側(cè)卵巢類固醇類腫瘤，形態(tài)符合leydig細(xì)胞瘤，腫瘤大小約0.7cm×0.7cm×0.5cm，免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞：CgA（-），Syn（弱+），CD56（+），CD99（+），Melan-A（局部+），CK（-），inhibin（+）。行右側(cè)附件切除術(shù)后第4天復(fù)查示睪酮＜0.35nmol/L，E2＜43.6pmol/L，F(xiàn)SH6.54mIU/L，LH3.75mIU/L。術(shù)后1個(gè)月患者月經(jīng)來潮。

2.討論

本例患者術(shù)前有典型的男性化癥狀和體征，高雄激素血癥，腎上腺CT檢查正常，尿17-酮類固醇正常，術(shù)后雄激素迅速下降，恢復(fù)正常，說明卵巢腫瘤是其高雄激素血癥的來源。

一般卵巢雄激素來源的病因中最常見的是多囊卵巢綜合征（PCOS）。PCOS為女性最常見的以雄激素水平升高及持續(xù)無排卵或排卵障礙為特征的疾病。一般常見于青年女性。臨床表現(xiàn)主要為高雄激素癥狀包括痤瘡、多毛、黑棘皮病及月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等。部分患者還有肥胖、胰島素抵抗表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查睪酮高，但很少高于正常值高限的3倍以上，一般LH/FSH＞2～3，典型病例B超示卵巢增大，可見數(shù)十個(gè)囊性卵泡。病理表現(xiàn)為卵巢對稱性增大，多為正常的2～5倍，被膜增厚，內(nèi)有多個(gè)囊腔。該患者男性化及月經(jīng)紊亂表現(xiàn)明顯，血睪酮水平異常升高，但患者LH、FSH均在正常水平低限，且比值＜1，婦科超聲示雙側(cè)卵巢大小正常，未見異常卵泡回聲，腎上腺CT正常，臨床上無PCOS、CAH及庫欣綜合征等診斷依據(jù)，故需考慮產(chǎn)生雄激素的其他卵巢病變。

產(chǎn)生雄激素的卵巢腫瘤臨床比較少見。最常見的是性索間質(zhì)腫瘤向男性分化形成的支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤（sertoli-leydig cell tumors），約占卵巢腫瘤的0.2％～0.5％。其次是門細(xì)胞瘤、脂質(zhì)細(xì)胞瘤和不常見的顆粒-卵泡膜細(xì)胞瘤。卵巢透明細(xì)胞癌產(chǎn)生雄激素非常罕見。卵巢支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤好發(fā)于20～40歲女性，根據(jù)組織結(jié)構(gòu)差異分為卵巢支持細(xì)胞瘤（sertoli cell tumor of the ovary）、間質(zhì)細(xì)胞瘤（leydig cell tumor of the ovary）和支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤。卵巢支持細(xì)胞瘤90％以上為單側(cè)性。最小僅1cm，大的可達(dá)28cm，一般平均在10cm以下，其外形仍保持卵巢原有形態(tài)。腫瘤大時(shí)在腹部可捫及包塊。一般會借助盆腔或經(jīng)陰道超聲初篩[7]，盆腔CT、MRI檢查也常用于診斷。雙側(cè)卵巢靜脈、腎上腺靜脈取血可協(xié)助發(fā)現(xiàn)隱匿腫瘤病灶[7,8]。對排除其他高雄激素血癥病因的患者，可行腹腔鏡探查或卵巢活檢[9]。本例患者具有間質(zhì)細(xì)胞腫瘤的特征。卵巢間質(zhì)細(xì)胞腫瘤一般較小，無論婦科檢查還是B超均難以發(fā)現(xiàn)，主要依靠內(nèi)分泌異常的癥狀及化驗(yàn)在排除其他常見原因后診斷此病。癥狀主要以男性化表現(xiàn)為主，因雄激素升高，年輕女性表現(xiàn)為多毛癥、陰蒂肥大、月經(jīng)減少或閉經(jīng)、乳房萎縮。本例患者多次復(fù)查血睪酮水平異常升高，男性化表現(xiàn)明顯，查體示外生殖器畸形，婦科超聲、腎上腺CT、盆腔CT及PET-CT檢查均未示異常。結(jié)合其LH、FSH、DHEA、17-羥孕酮、醛固酮、皮質(zhì)醇、尿兒茶酚胺等激素均在正常范圍內(nèi)，排除了PCOS、CAH等。因高度懷疑存在卵巢腫瘤可能性，行雙側(cè)卵巢活檢明確診斷為分泌雄激素的腫瘤，進(jìn)一步行手術(shù)治療，取得良好的效果。該類疾病預(yù)后和腫瘤分化程度有關(guān)。WHO將支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤分為5個(gè)類型[10]：①高分化型；②中分化型；③低分化型；④網(wǎng)狀亞型；⑤伴異源成分型。高分化的腫瘤幾乎全部是良性的，一般發(fā)生于年輕女性，經(jīng)手術(shù)切除后治愈。中度分化型的約占支持-間質(zhì)腫瘤的54％，其中超過90％的腫瘤是I期，病灶范圍局限在卵巢內(nèi)，適合采取手術(shù)治療[11]。低分化或II期以上腫瘤預(yù)后較差。需經(jīng)化療輔助治療后達(dá)到臨床緩解[12]。惡性腫瘤的復(fù)發(fā)是比較早的，通常僅限于骨盆和腹部，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移到肺、頸部和鎖骨上淋巴結(jié)者有報(bào)道[4]。

總 結(jié)

女性高雄激素血癥病因復(fù)雜。卵巢和腎上腺男性化腫瘤較少見，在女性高雄激素血癥病因中不到1％[13]。睪酮水平高于正常值高限的3倍或DHEAS＞800μg/dl的患者應(yīng)高度懷疑卵巢或腎上腺腫瘤。在絕經(jīng)期婦女即使睪酮水平輕度升高時(shí)也應(yīng)排除卵巢或腎上腺皮質(zhì)腫瘤的可能性。除了多次檢測睪酮的分泌水平，還應(yīng)該檢測睪酮合成過程中間產(chǎn)物的水平。目前影像學(xué)技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小可以從幾毫米到十幾厘米。部分隱匿性的腫瘤需聯(lián)合影像學(xué)檢查和靜脈分段取血[14]等檢查。在排除其他高雄激素血癥病因之后，必要時(shí)可行腹腔鏡探查及雙側(cè)卵巢活檢以明確診斷。

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