轉移性腎細胞癌舒尼替尼治療前后CT征象變化

崔 湧 CUI Yong

孫應實1 SUN Yingshi

斯 璐2 SI Lu

李曉婷1 LI Xiaoting

郭 軍2 GUO Jun

張曉鵬1 ZHANG Xiaopeng

2.北京大學臨床腫瘤學院、北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室腎癌黑色素瘤科 北京 100142

舒尼替尼是近年上市的分子靶向藥物，已通過美國食品藥物管理局（FDA）及中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）認證，用于轉移性腎細胞癌的一線治療，對于提高患者生存期等具有良好的效果，其主要作用機制為通過多靶點抑制絡氨酸激酶，從而實現(xiàn)阻止血管生成途徑，達到控制腫瘤生長的目的[1]。由于其作用機制與常規(guī)細胞毒性作用的化療藥物不同，主要為抑制腫瘤血管作用，腫瘤治療后體積并非總是明顯縮小[2]，應用徑線變化標準存在低估療效的風險[3]。在其他腫瘤的靶向治療中，目前臨床已開始應用結合CT值變化和徑線變化的標準評價療效[4,5]。而在轉移性腎細胞癌靶向治療過程中，針對徑線變化之外的影像征象的變化特點和規(guī)律的研究較少，其是否可應用于療效評價尚無定論。本研究旨在通過觀察并比較轉移性腎細胞癌治療前后CT征象的變化，探討與療效相關的特異性征象，為更全面客觀地評價療效奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2008-08～2010-01經病理確診的接受舒尼替尼治療的20例轉移性腎透明細胞癌患者，其中男性13例，女性7例；年齡40～74歲，中位年齡57.15歲；17例行根治性切除手術，3例腎穿刺活檢。

1.2 治療方案 舒尼替尼（商品名索坦，輝瑞公司，12.5mg/粒）50mg，每天1次，連用4周，停用2周（4/2方案），6周為1個治療周期，重復治療?；颊叱霈F(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應時停止用藥。

1.3 CT掃描 患者禁食4～6h，常規(guī)仰臥位掃描。采用64排GE LightSpeed VCT。管電壓120kV，管電流自動模式（150～400mA），球管轉速1.0s/r，準直64×0.625mm，標準掃描模式。圖像重建層厚5mm，重建間隔5mm，掃描野50cm，重建野36～40cm，標準重建模式。按1.5ml/kg一次性靜脈注射非離子型對比劑（碘海醇300mgI/ml），總量不超過100ml，注射流率2.5～3.5ml/s。為保證患者治療前后增強掃描時相的統(tǒng)一性，采用固定延遲時間方法進行增強掃描。胸部及盆腔采用平掃及注射后20s單期增強掃描，腹腔采用平掃及注射后30s及90s行雙期增強掃描。保證同一患者治療前后檢查掃描、重建參數一致。

1.4 病灶選擇及影像判讀

1.4.1 病灶選擇 靶病灶選取參照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[6]，以治療前CT圖像中腫瘤最大徑線＞1cm為標準。如為多發(fā)病灶，同一器官內最多選擇5處，全身選擇不超過10處病灶作為靶病灶。

1.4.2 影像判讀 全部數據測量在華海MEDVIEWER 3.0工作站完成。由于腎細胞癌轉移明顯強化特點，測量在胸部、盆腔CT的增強圖像及腹部CT動脈期增強圖像進行。影像判讀由1名有經驗的腫瘤影像診斷副主任醫(yī)師完成。

1.4.3 觀察項目 選取患者治療前、治療1周期、4周期進行觀察記錄。根據既往研究[2,3]部分病灶多期治療后明顯縮小不可測量的特點，觀察病灶治療前后變化采用定量和定性相結合。在治療前、治療1周期測量病灶CT值及長徑，計算病灶CT值變化率及長徑變化率。同時觀察治療前、治療1周期、4周期病灶強化及大小變化特點，以分級定性方法觀查記錄。

病灶的徑線及CT值定量測量于軸位圖像進行。徑線測量采用測量病灶最大層面最長徑線方法。長徑變化率計算公式：長徑變化率＝（治療前長徑－治療后長徑）/治療前長徑。CT值測量選取增強圖像病灶最大層面，測量區(qū)域選取采用曲線邊緣勾勒法，包括入全部腫瘤部分，記錄該區(qū)域內平均CT值。CT值變化率計算公式：CT值變化率＝（治療前CT值－治療后CT值）/治療前CT值。

病灶的強化變化分級衡量方法為根據病灶與同層面肌肉密度，設為明顯強化、等強化、低強化3個等級[7]，再根據治療前后強化等級的變化，分為強化增強、相仿、減弱3類，病灶明顯縮小幾近消失者，分類為強化減弱。根據病灶內部強化范圍，將病灶分為均勻強化、不均勻強化、環(huán)周強化及輕度或無強化。比較治療前后病灶強化程度及強化范圍的變化。

病灶的大小變化分級衡量應用于治療后，因既往研究[2,3]顯示部分病灶在多療程治療后明顯縮小幾近消失，長徑變化率無法計算，為全面衡量所有病灶治療過程中的變化特點，故引入此分級衡量方法。對于可測病灶以長徑變化10%為標準，大小變化在此范圍內分類為相仿，增大＞10%分類為增大，縮?。?0%分類為縮小，病灶明顯縮小消失的不可測病灶分類為縮小病灶。比較治療后1、4周期不同類型變化病灶的比例。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 13.0軟件，治療后強化模式比例變化比較采用非參數檢驗，采用配對t檢驗比較治療后早期（第1周期）長徑變化率與CT值變化率的差異，采用Pearson相關分析比較二者的相關性，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入患者及病灶情況 20例患者中，1例因嚴重不良反應，未完成第1周期治療；1例患者因對比劑過敏，未行增強CT掃描而剔除本研究。其余18例患者均接受規(guī)范治療及隨訪。18例患者的轉移灶發(fā)生部位：單純肺轉移7例，肺并縱隔淋巴結轉移2例，單純對側腎轉移2例，肺、肝、對側腎轉移1例，肝并對側腎轉移1例，肺并胸膜轉移1例，胸膜并對側腎轉移1例，肺并腎上腺轉移1例，腹膜后淋巴結并髂骨轉移1例，單純縱隔淋巴結轉移1例。根據入選標準，共測量51個病灶。

2.2 治療后病灶大小變化 治療前，病灶均呈圓形或類圓形結節(jié)、腫塊。治療1、4周期后，病灶呈現(xiàn)增大、大小相仿、縮小三類變化（圖1、2），各類病灶變化比較見表1。

表1 轉移性腎細胞癌舒尼替尼治療后各類病灶大小變化比較

圖1 患者男性，55歲，右腎透明細胞癌術后，肺轉移。舒尼替尼治療前（A）、治療1周期（B）及治療4周期（C）胸部增強掃描示右肺下葉轉移灶（箭），治療后縮小，強化減弱。圖2 患者男性，69歲，右腎透明細胞癌術后。舒尼替尼治療前（A）、治療1周期（B）及治療4周期（C）胸部增強掃描示左肺門淋巴結，治療后1周期病灶大小相仿，強化增強，治療4周期，病灶增大，強化增強

2.3 治療后病灶強化變化 51個病灶中治療前39個病灶明顯強化，12個病灶呈等強化或低強化。治療第1、4周期后，病灶強化呈現(xiàn)增強、相仿、減弱三類變化（圖1、2）。各類病灶強化變化比較見表2。

表2 轉移性腎細胞癌舒尼替尼治療后各類病灶強化變化比較

治療前后病灶內部強化范圍有所變化，治療前以均勻強化病灶比例最大，而治療1周期及4周期后，均勻強化病灶比例逐漸減小，無強化病例隨治療進行明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義（x2＝52.003，P＜0.001）。治療前后各種強化范圍病灶比例分布見表3。

表3 轉移性腎細胞癌舒尼替尼治療后病灶強化范圍變化比較

2.4 治療后病灶大小變化與強化變化比較 治療后1周期，病灶長徑變化率明顯低于CT值變化率（27.2%對50.3%，t＝－4.112，P＜0.001）。病灶長徑變化率與CT值變化率呈正相關（r＝0.508，P＝0.001）。

進一步以患者為一整體比較所有靶病灶治療后1周期CT均值變化率與長徑和變化率。結果顯示，長徑和變化率明顯低于CT均值變化率（25.1%對44.0%，t＝－3.481，P＝0.005）?；颊逤T均值變化率與長徑和變化率呈明顯正相關（r＝0.821，P＝0.001）。

3 討論

舒尼替尼是一種新型小分子多靶點的分子靶向制劑，能夠抑制多種酪氨酸激酶和生長因子受體[1]，具有很強的抑制腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用。應用舒尼替尼使轉移性腎細胞癌患者平均無進展生存期（progression-free survival，PFS）明顯延長，但徑線評價標準不能完全反映患者受益情況[3]。臨床迫切需要全面準確的評效指標來指導治療。CT是臨床最常用的評效手段，在胃腸道間質瘤的靶向治療中，CT值作為評效指標之一應用于臨床[4,5]。由于缺乏相關研究證據，尚無徑線之外的其他指標應用于轉移性腎細胞癌的靶向治療評效。

本研究顯示，轉移性腎細胞癌治療后，除腫瘤病灶大小變化外，腫瘤強化的明顯變化是一個有代表性的征象，并以腫瘤強化程度減低為主要表現(xiàn)。CT掃描中的強化程度反映了腫瘤內部的血供信息。病灶強化程度高，提示其血供豐富[8]。治療前大部分轉移性腎細胞癌病灶明顯強化，反映了轉移性腎細胞癌血供豐富的特點。治療后病灶強化程度減低，反映腫瘤內部血供減少。分析其機制是由于舒尼替尼選擇性地抑制酪氨酸激酶，達到抑制腫瘤血管生成的效果，使腫瘤內部血供減少[9]，CT掃描中進入腫瘤內部的對比劑減少，使其治療后CT值減低。隨著治療時間延長，轉移性腎細胞癌中無強化病灶比例明顯升高。病灶無強化，提示內部為乏血供或無血供，反映了病灶內部壞死的出現(xiàn)。研究[9-11]證實舒尼替尼治療后，病變內部可出現(xiàn)早期和廣泛壞死。壞死出現(xiàn)的范圍與程度是既往徑線評價標準不能反映的。轉移性腎細胞癌治療后的強化的特異性征象變化，提示其有可能成為評效的指標之一。

CT值變化率可以定量反映治療后強化減低的程度。比較治療后早期轉移性腎細胞癌的CT值變化率與徑線變化率發(fā)現(xiàn)，無論是以病灶為單位，還是以患者為單位，兩個指標之間均有明顯的相關性，提示CT值變化率在反映病灶療效方面與徑線變化率一致性好。既往胃腸道間質瘤等其他腫瘤的靶向治療評效中，也觀察到類似的CT值變化特點，并且其與中長期預后相關[5]，目前已作為評效標準之一用于臨床[12,13]。因此，CT值變化率可作為定量評價轉移性腎細胞癌靶向治療效果的潛在新指標。

本研究發(fā)現(xiàn)，CT值變化率與徑線變化率雖然明顯相關，但變化程度卻有明顯差異。治療后1周期病灶CT值變化程度明顯高于徑線變化：CT值變化幅度接近徑線變化幅度1倍（50.3%對27.2%），提示病灶治療后早期血供的變化明顯高于徑線的變化。明顯的變化幅度有利于發(fā)現(xiàn)不同反應性病灶之間的差異，指導臨床治療。治療后早期CT值變化率明顯，有利于早期觀察和判斷療效。由此提示，CT值變化率在早期評價療效方面可能較徑線評價標準更為敏感，需進一步探討驗證。

由于本研究納入病例較少，觀察時間短，未能獲得所有患者疾病進展時間、生存期等。在今后研究中將繼續(xù)隨訪患者，擴大樣本量，并與其中長期預后結合分析，以期進一步明確CT值變化率的評效價值。

總之，轉移性腎細胞癌舒尼替尼治療后強化程度變化是伴隨徑線變化的另一個特異性征象，治療后CT值變化率可成為新的潛在指標納入療效評效標準。

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