曲妥珠單抗治療胃癌的研究進(jìn)展

趙 紅，李小龍，崔 潔，馮謝敏，宋 煒

（1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院介入科，陜西延安716000）

曲妥珠單抗治療胃癌的研究進(jìn)展

趙 紅1，李小龍2，崔 潔1，馮謝敏1，宋 煒1

（1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院介入科，陜西延安716000）

胃癌在我國的發(fā)病率和死亡率均較高，手術(shù)、放療和化療為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，盡管取得了明顯的臨床獲益，但胃癌的總體預(yù)后仍很差。曲妥珠單抗是針對人表皮生長因子受體-2（HER-2）設(shè)計(jì)的人源化單克隆抗體，近年由于HER-2的表達(dá)和功能在胃癌研究中取得了長足進(jìn)展，因此廣泛開展了基礎(chǔ)和臨床研究。本文就曲妥珠單抗在胃癌治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胃癌；HER-2；曲妥珠單抗；綜述文獻(xiàn)

胃癌是世界第四位常見癌癥，居癌癥死亡第二位，超過70%的病例出現(xiàn)在發(fā)展中國家。東亞、中東歐、東南美為胃癌高發(fā)區(qū)域，其中東亞占全球病例總數(shù)的50%，中國為47%。目前胃癌在我國的發(fā)病率和死亡率均為癌癥第二位。2008年，我國胃癌新發(fā)病例約46.4萬，死亡35.2萬，分別占所有癌癥的16.5%和18.0%。目前手術(shù)、放療和化療的綜合治療盡管取得了明顯的臨床獲益，但胃癌的總體預(yù)后仍很差。曲妥珠單抗是針對人表皮生長因子受體-2（HER-2）設(shè)計(jì)的人源化單克隆抗體，目前廣泛應(yīng)用于乳腺癌。近年由于發(fā)現(xiàn)HER-2在胃癌組織中過表達(dá)，因此廣泛開展了基礎(chǔ)和臨床研究。本文綜述了曲妥珠單抗治療胃癌的研究進(jìn)展。

1 胃癌的治療現(xiàn)狀

手術(shù)是治療可切除胃癌的主要方法，但根治術(shù)后的復(fù)發(fā)率仍然很高，日本Ⅰ期胃癌的5年生存率在90%以上，在西方國家，Ⅱ～Ⅲ期胃癌的5年生存率為20%～50%，Ⅳ期為5～10%。相比較單純手術(shù)，三種成功的綜合治療策略已被證明能夠帶來生存獲益，首先，應(yīng)用氟尿嘧啶、順鉑、多柔比星方案（ECF）進(jìn)行的輔助化療在許多國家已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案；其次，在美國，術(shù)后應(yīng)用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合放療已成為標(biāo)準(zhǔn)方案。第三種被認(rèn)可的治療方法來自于日本，S1、吉美嘧啶和奧替拉西在胃癌的治療上已取得明顯效果［1］。

對于進(jìn)展期不可切除或復(fù)發(fā)的胃癌，與最佳支持治療相比，聯(lián)合化療對于延長生存期，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量有重要意義。最近的一篇文獻(xiàn)報(bào)道，與最佳支持治療相比，聯(lián)合化療將生存期延長6個(gè)月［2］。盡管化療給胃癌患者帶來了臨床獲益，但總體預(yù)后仍很差。近年隨著腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)展，許多的分子靶向治療藥物應(yīng)運(yùn)而生，西妥昔單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗和瓦他拉尼（VEGFR1-3抑制劑）已進(jìn)入了Ⅲ期臨床研究。

2 HER-2在胃癌組織的表達(dá)

HER-2基因又稱C-erbB-2，定位于人染色體17q21，編碼一種相對分子質(zhì)量為185 000的跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)與表皮生長因子受體（EGFR）相似，其胞質(zhì)區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶（TKI）的活性。HER-2／neu在正常情況下處于非激活狀態(tài)，當(dāng)受到體內(nèi)外某些因素作用后，其結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控失常，從而被激活，基因擴(kuò)增誘導(dǎo)胞膜蛋白的過表達(dá)，調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括增生、分化和細(xì)胞凋亡［3-4］。HER-2的功能和表達(dá)已被證明在乳腺癌和胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，在其他類型的腫瘤中也得到證實(shí)，包括卵巢癌、前列腺癌和肺癌。由于方法學(xué)和樣本體積的差異，各項(xiàng)研究報(bào)道的HER-2在胃癌中的高表達(dá)率不同（6～45%）［5-7］。有學(xué)者檢測了3883例進(jìn)展期胃癌組織，發(fā)現(xiàn)HER-2的陽性率是22.9%，研究者采用了乳腺癌的HER-2評(píng)分系統(tǒng)，即免疫組化（3＋）和FISH染色陽性，兩者的一致率為87.3%，不同的組織學(xué)類型表達(dá)率不同，胃食管連接部腫瘤的表達(dá)率為33.2%，高于胃癌的20.9%（P＜0.001），HER-2的陽性率在歐洲和亞洲人群相似［8］。

3 曲妥珠單抗治療胃癌的研究進(jìn)展

曲妥珠單抗是針對人表皮生長因子受體-2（HER-2）設(shè)計(jì)的人源化單克隆抗體，主要通過拮抗HER-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的傳遞，影響細(xì)胞周期，抑制腫瘤血管生長、提高抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（A dCC）效應(yīng)等而發(fā)揮抑制腫瘤的作用［9］，其在乳腺癌上的臨床應(yīng)用已長達(dá)10年，近年由于HER-2的表達(dá)和功能在胃癌研究中取得了長足進(jìn)展，因此廣泛開展了基礎(chǔ)和臨床研究。大部分關(guān)于曲妥珠單抗藥物毒性和藥代動(dòng)力學(xué)的研究來自于乳腺癌患者，評(píng)價(jià)了曲妥珠單抗單周和多周給藥。其有較低的系統(tǒng)清除率（5.15±2.45 ml／kg／day）和表觀分布容積（44 ml／kg），短時(shí)間靜脈輸入10，50，100，250和500 mg曲妥珠單抗每周1次的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量依賴性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。在臨床試驗(yàn)中，使用了曲妥珠單抗4 mg／kg的首次負(fù)荷量和2 mg／kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8 d（1～32 d），在16～32周之間，曲妥珠單抗的血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度約75 ug／ml。曲妥珠單抗的不良反應(yīng)觀察均來自臨床實(shí)驗(yàn)，包括疼痛、發(fā)熱、感冒樣癥狀、心血管事件、消化道反應(yīng)等，但發(fā)生率均不超過5%。

早期的臨床前研究證實(shí)曲妥珠單抗對過表達(dá)HER-2的胃癌細(xì)胞株有生長抑制作用，當(dāng)它與多柔比星、順鉑和紫杉醇聯(lián)合時(shí)，表現(xiàn)出增加的細(xì)胞毒作用，研究結(jié)果顯示聯(lián)合化療和曲妥珠單抗是治療進(jìn)展期胃癌的良好策略［10］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)包括21例進(jìn)展期胃癌患者，第一周期給予8 mg／kg負(fù)荷劑量，之后給予6 mg／kg，聯(lián)合順鉑75 mg／m2每21 d重復(fù)。所有患者均證實(shí)HER-2基因的擴(kuò)增和過表達(dá)。結(jié)果顯示有效率為35%，疾病控制率為17%，患者對治療的耐受性良好，無IV度毒副反應(yīng)發(fā)生［11］。第一個(gè)隨機(jī)、對照的III期臨床研究（To gA）評(píng)價(jià)了曲妥珠單抗在HER-2陽性的胃癌患者中的有效性和安全性。409例患者隨機(jī)接受曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶或卡培他濱和順鉑的治療，以單獨(dú)化療作為對照組。主要研究終點(diǎn)為總生存期。第一周期給予8 mg／kg負(fù)荷劑量，之后給予6 mg／kg，每三周重復(fù)直至疾病進(jìn)展，中位隨訪期為17個(gè)月，結(jié)果顯示聯(lián)合組的生存期明顯提高（13.5／11.1月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%，PFS聯(lián)合組為6.7月，單純化療組為5.5月，CR聯(lián)合組為47.3%，單純化療組為34.5%。兩組的毒副反應(yīng)相似。超過40%的患者為接受二線治療的患者。生存獲益包括腫瘤大小，體力狀況評(píng)分，年齡，腫瘤分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，免疫組化HER-2（3＋）聯(lián)合組生存期明顯延長（16月）［12］。

4 展望

近年，盡管臨床診斷、手術(shù)方法、放療、化療取得了較大進(jìn)展，胃癌的預(yù)后仍很差，新的治療方法和分子標(biāo)志物預(yù)測患者對治療的反應(yīng)將是今后研究的重點(diǎn)。曲妥珠單抗是胃癌治療中唯一已通過Ⅲ期臨床研究的分子靶向藥物，研究證實(shí)可取得明顯的生存獲益并且毒副反應(yīng)輕微，因此有望成為HER-2陽性的進(jìn)展期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍需開展更多的臨床研究。

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Advances ofHER-2 in Gastric Cancer treatment

ZHAO Hong，LIXiao-long，CUI Jie，F(xiàn)ENG Xie-min，SONGWei

（Department of oncology，Yan an university affiliated hospital，Shannxi，China）

Objective：The signal transduction ofHER-2 is closely associated with gastric cancer development.Some studies showed thatHER-2 on gastric cancerwas over expressed，and ithas become a satisfactorymolecular target for gastric cancer treatment.In the article，chemical and pharmacological characteristics of trastuzumab and evidence for its clinical use in gastric cancer and some new studies are reviewed.

gastric cancer；HER-2；trastuzumab；review literature

R：735.2

A

1672－2639（2012）01－0025－03

2010-11-19；責(zé)任編輯 王景鴻］