文本挖掘探索抑郁癥“證-癥-方-藥”相應(yīng)規(guī)律＊

展俊平，張 彤，鄭 光，呂 誠，蔡 峰，楊 靜，何曉鵑，梁 非，5，呂愛平，姜 淼△

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203;2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;3.南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南 南陽 473061;4.蘭州大學(xué)數(shù)學(xué)院，蘭州 730000;5.北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，北京 100029)

抑郁癥(Depression)是一種常見的心境障礙，可由各種原因引起，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。迄今為止，抑郁癥病因與發(fā)病機制還不明確，也無明顯的體征和實驗室指標(biāo)異常，概括地說是生物、心理、社會(文化)因素相互作用的結(jié)果，屬中醫(yī)學(xué)“郁證”、“百合病”范疇。中醫(yī)藥配合西藥治療抑郁癥為臨床常用方案。中西醫(yī)治療抑郁癥的文獻在醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫中已大量存在。本文利用課題組逐漸成熟的文本挖掘技術(shù)［1］，探索抑郁癥證藥相應(yīng)規(guī)律。

1 材料與方法

1.1 文本數(shù)據(jù)收集

在中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，http://sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp)中，以“缺省”狀態(tài)下檢索“抑郁癥”共得到文獻27509篇(檢索日期:2011年12月19日)，依次下載所有文獻并保存。

1.2 文本數(shù)據(jù)處理

將收集來的數(shù)據(jù)按照下載的先后順序整合到一個平面文件(后綴txt)里面，以ANSI編碼格式保存。然后利用專有的文本提取工具(軟件著作權(quán)，軟著登字第0261882號，登記號2010SR073409)，對下載的非結(jié)構(gòu)化的txt文本數(shù)據(jù)進行信息提取，保存成格式化的、便于大型關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(Microsoft SQL Server，以下簡稱 SQL)處理的格式，導(dǎo)入 SQL中進行下一步的挖掘分析，據(jù)此構(gòu)建算法進行數(shù)據(jù)清洗工作［1］。清洗完畢后的數(shù)據(jù)即可以提取。

假設(shè)每一篇文獻的貢獻度是相同的，一篇文獻中重復(fù)出現(xiàn)的關(guān)鍵詞，只需要計挖掘?qū)ο蟮囊痪S頻次，也可以得到挖掘?qū)ο蟮亩S關(guān)系，進行可視化呈現(xiàn)。抽出不同頻次的關(guān)鍵詞對，用Cytoscape 2.8軟件進行可視化處理，形成可視化的網(wǎng)絡(luò)圖，然后結(jié)合專業(yè)知識進行解析。一旦發(fā)現(xiàn)不合理的結(jié)果，即回溯原文獻數(shù)據(jù)集，如果是噪音，仍按算法進行噪音清洗，直至噪音降到滿意為止。最后的結(jié)果可視化成圖，結(jié)合專業(yè)知識進行解析。

2 抑郁癥文本挖掘結(jié)果的評析

2.1 證候文本挖掘結(jié)果

文本挖掘共提取到110個證型，選擇前15個列出(括號內(nèi)為文獻篇數(shù)，以下同):肝氣郁結(jié)(195)、肝郁脾虛(76)、心脾兩虛(74)、肝郁氣滯(52)、腎陰虛(34)、肝腎陰虛(29)、痰濕阻肺(26)、腎陽虛(19)、氣滯血瘀(16)、心腎不交(15)、心神不寧(12)、氣郁化火(11)、氣滯證(11)、脾腎陽虛(11)、膽氣虛(11)。由于構(gòu)建詞表及挖掘詞的包含關(guān)系，出現(xiàn)以上結(jié)果重復(fù)的現(xiàn)象，挖掘詞越短，挖掘到的頻次越高。結(jié)果基本反映了抑郁癥證候的特征，肝氣郁結(jié)、肝郁脾虛最多，其次為心脾兩虛和肝郁氣滯。

進而構(gòu)建抑郁癥證候兩兩之間網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖(圖1):圖中圓圈內(nèi)為證型名稱，連線代表證候兩兩之間的聯(lián)系。證候的連線越多，代表該證型與疾病的關(guān)聯(lián)程度越高，越處于核心的位置;圓圈越大，代表該證型在文獻中出現(xiàn)的頻次越高，其權(quán)重越大。

圖1 抑郁癥證候網(wǎng)絡(luò)圖

文本挖掘共提取到540項證候組合，圖1為頻次大于6的證候組合參與構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)圖。圖1顯示，心脾兩虛、肝郁氣滯、肝氣郁結(jié)、肝郁脾虛的圓圈最大，其相應(yīng)的文獻頻次最高，其中肝氣郁結(jié)-肝郁脾虛的頻次為44。左上側(cè)橢圓內(nèi)為陰虛證候，包括肝腎陰虛、腎陰虛、陰虛證、陰虛火旺及重復(fù)的證候;左下側(cè)橢圓為陽虛證候，包括腎陽虛、脾腎陽虛及重復(fù)的證候;右側(cè)橢圓為肝郁證候，包括肝郁氣滯、肝郁脾虛、肝氣郁結(jié)及重復(fù)的證候，兩個橢圓交匯于陰陽兩虛證等，其他證候頻次較低。歸納這些證候，抑郁癥虛實夾雜，主要以肝郁和陰虛為主;相關(guān)臟腑以肝為主，涉及心、脾、腎。

2.2 癥狀文本挖掘結(jié)果

文本挖掘的癥狀，既包含西醫(yī)臨床也包含中醫(yī)臨床報告的癥狀。文本挖掘共提取到癥狀185項，選擇前15項列出:失眠(575)、功能障礙(489)、情緒低落(436)、消極(293)、頭痛(272)、惡心(238)、悲觀(236)、口干(212)、自責(zé)(189)、絞痛(173)、便秘(170)、頭暈(157)、抽搐(147)、煩躁(141)、精神抑郁(124)?；厮菰墨I發(fā)現(xiàn)，其中“功能障礙”為認知或者執(zhí)行功能障礙/內(nèi)分泌功能障礙、某種激素受體的功能障礙，是對抑郁癥癥狀或者病因的總體解釋;“絞痛”為冠心病或者不穩(wěn)定型心絞痛合并抑郁癥出現(xiàn)的癥狀，屬合并疾病的癥狀;“抽搐”大多為無抽搐電休克/痙攣(MECT/ECT)治療，為抑郁癥治療方式中的一個關(guān)鍵詞。由上可知，抑郁癥是一種以精神障礙為主，伴發(fā)其他系統(tǒng)癥狀的疾病。

進一步文本挖掘共提取到1891項癥狀組合，選取頻次大于等于30的組合構(gòu)建癥狀網(wǎng)絡(luò)圖如下(圖2)。

圖2 抑郁癥癥狀網(wǎng)絡(luò)圖

圖2顯示，失眠、情緒低落、悲觀、惡心、頭暈(頭昏、頭痛)等為頻次較高的癥狀，其他主要涉及嘔吐、口干、食欲不振、便秘等消化系統(tǒng)癥狀(左橢圓內(nèi))。消化系統(tǒng)癥狀多為抑郁癥最常見的伴隨癥狀，而頭暈、頭痛、乏力、煩躁等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)亦較為顯著，為抑郁癥常見軀體周邊癥狀。由此可見，抑郁癥是以精神障礙為主，同時伴隨神經(jīng)和消化系統(tǒng)兩大軀體癥狀表現(xiàn)的疾病，這些癥狀和前面挖掘的主要證候肝郁和陰虛相一致。

2.3 湯藥文本挖掘結(jié)果

文本挖掘共提取到相關(guān)湯藥名稱84個，選擇前15個排序為:逍遙散(154)、柴胡疏肝散(59)、溫膽湯(40)、甘麥大棗湯(35)、銀杏葉(27)、歸脾湯(26)、越鞠丸(24)、小柴胡湯(24)、血府逐瘀湯(19)、半夏厚樸湯(18)、加味逍遙散(15)、疏肝解郁湯(14)、百合地黃湯(13)、滋水清肝飲(10)、黃連溫膽湯(9)，其中銀杏葉多為銀杏葉片、銀杏葉提取物等，聯(lián)合西藥治療抑郁癥。

文本挖掘共提取到中藥組合1001項，選取頻次大于等于8的中藥組合構(gòu)湯藥網(wǎng)絡(luò)圖(圖3)。

圖3 抑郁癥湯藥治療網(wǎng)絡(luò)圖

圖3顯示，湯藥聯(lián)合運用中，高頻數(shù)的以逍遙散為核心，此方劑疏肝解郁、養(yǎng)血健脾，主治肝郁血虛脾弱證，與前面挖掘出來的證候結(jié)果相一致(其中肝氣郁結(jié)-肝郁脾虛的頻次為44);歸脾湯、甘麥大棗湯聯(lián)合主治心脾兩虛，用以養(yǎng)心安神(肝氣郁結(jié)-心脾兩虛頻數(shù)為42);百合地黃湯、六味地黃湯、天王補心丹主治陰虛證候。

2.4 中藥文本挖掘結(jié)果

文本挖掘共提取到相關(guān)中藥名稱157個，選擇前 15個排序為:海馬(319)、柴胡(174)、艾葉(133)、百合(49)、郁金(42)、天冬(41)、大棗(41)、半夏(40)、龍骨(38)、連翹(36)、生牡蠣(36)、生地黃(33)、杏仁(32)、白芍(30)，其中海馬、杏仁、天冬為異常中藥?；厮菰墨I發(fā)現(xiàn)，“海馬”大多為海馬神經(jīng)元或者海馬組織;“杏仁”多為腦組織的杏仁核體，用以對抑郁癥病變機理的研究;“天冬”多為 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR1)含量，用以檢測藥物作用及其作用機制。通過降噪，抑郁癥中藥飲片以柴胡、百合、郁金、大棗等為核心藥物，這些藥物以疏肝解郁安神為主。

文本挖掘共提取到中藥組合1001項，選取頻次大于等于8的中藥組合構(gòu)建中藥網(wǎng)絡(luò)圖(圖4)。

圖4 抑郁癥中藥網(wǎng)絡(luò)圖

圖4顯示，柴胡、茯苓、半夏、郁金頻次最高，為治療抑郁癥的核心藥物，其他如菖蒲、當(dāng)歸、白芍等次之。挖掘到的藥物按配伍組方來區(qū)分，中間運用最廣的是柴胡、茯苓、白芍、當(dāng)歸、甘草為方劑逍遙散的主藥，而柴胡、白芍、香附、川芎、甘草為柴胡疏肝散的主藥，左邊橢圓內(nèi)石菖蒲、半夏、竹茹、陳皮、枳實、厚樸均為溫膽湯的主要組方，這3個方劑和上述湯藥文本挖掘中的一維頻數(shù)結(jié)果相一致，說明是抑郁癥的常用藥。從藥性上來解讀，以疏肝解郁理氣藥柴胡、香附、川芎、陳皮、厚樸、郁金為主，養(yǎng)陰藥以當(dāng)歸、白芍、為核心，安神藥以龍骨、生牡蠣、百合為主。

3 討論

文本挖掘(Text Mining)技術(shù)是以統(tǒng)計數(shù)理分析、計算語言學(xué)為理論基礎(chǔ)，服務(wù)于醫(yī)藥、生物、文獻研究等學(xué)科的新興交叉學(xué)科［2］。在中醫(yī)藥領(lǐng)域，此方法從某種層次上促進了中醫(yī)臨床研究和中藥復(fù)方研發(fā)等多個方面［3］，為中西醫(yī)結(jié)合研究提供了新的思路和途徑，且結(jié)果更加客觀，可重復(fù)性強［4］。

抑郁癥屬中醫(yī)學(xué)郁證范疇，中醫(yī)認為郁證的發(fā)生多因郁怒、思慮、悲哀、憂愁等七情之所傷，導(dǎo)致肝失疏泄、脾失運化、心神失常，臟腑陰陽氣血失調(diào)而成，主要表現(xiàn)為心情抑郁、情緒不寧、脅肋脹痛或易怒善哭以及咽中如有異物梗阻、失眠等各種復(fù)雜癥狀［5］。中醫(yī)根據(jù)辨證施治的原則，或?qū)⒁钟舭Y分為虛證、實證或者虛實夾雜，或?qū)⑵浞譃楦螝庥艚Y(jié)、郁久化火、氣滯血瘀、心脾兩虛、陰虛火旺等若干證型，治療則以疏肝理氣解郁為主［6］。

本研究針對從CBM收集到相關(guān)抑郁癥的27509篇文獻，采用課題組逐漸成熟的文本挖掘技術(shù)［1］，結(jié)合回溯原文獻、人工閱讀降噪，對抑郁癥從證候、癥狀、湯藥、中藥規(guī)律等方面進行挖掘，挖掘的結(jié)果既看到它們在文獻中的頻次，又可以發(fā)現(xiàn)它們各自在關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的分布規(guī)律。從挖掘的結(jié)果來看，抑郁癥虛實夾雜，日久以虛證多見，涉及氣、血、濕、痰等，相關(guān)臟腑以肝為主，涉及心、脾、腎;證候方面以心脾兩虛、肝氣郁結(jié)、肝郁脾虛為主，從二維圖形來看，主要分為肝郁和陰虛兩大類;核心癥狀為失眠、情緒低落、悲觀厭世等精神障礙，伴隨惡心、乏力、頭暈、頭痛等軀體周邊癥狀，其中精神抑郁、煩躁易怒為肝氣郁結(jié)的體現(xiàn)，而頭暈、頭痛、乏力、口干、便秘等主要為陰虛和脾虛癥狀;湯藥和中藥的使用均以疏肝解郁、健脾養(yǎng)心安神為主，臨床遣方用藥以逍遙散、柴胡疏肝散為主，與挖掘出的證候結(jié)果肝氣郁結(jié)、肝郁脾虛相互對應(yīng)，證候-癥狀-湯藥-中藥3個方面互相呼應(yīng)和印證，基本反映了抑郁癥這種疾病的證藥相應(yīng)規(guī)律。

文本挖掘的結(jié)果，選取高頻數(shù)的參與網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖的構(gòu)建，展示臨床上的常見證候、常用藥物的使用，直接客觀地反映臨床研究的現(xiàn)狀。回溯原文獻，人工閱讀評價，使得結(jié)果更加客觀，一維頻次和二維網(wǎng)絡(luò)構(gòu)圖，從不同角度顯示挖掘?qū)ο笤谖墨I數(shù)據(jù)集中的分布，均有不同的意義。如中藥結(jié)果中，一維頻次海馬最高，其大多為大腦海馬神經(jīng)區(qū);而在二維網(wǎng)絡(luò)中就很低，這是因為海馬很少參與二維網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。因此，通過這種優(yōu)化的文本挖掘組合，能夠比較客觀地總結(jié)中醫(yī)病、證、藥的規(guī)律，可以為中醫(yī)客觀化以及中醫(yī)臨床提供有益的參考。

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